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01哈佛醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表文章，揭示了背根神經(jīng)節(jié)Trpv1陽性感覺神經(jīng)元調(diào)控腸道調(diào)節(jié)性淋巴T細(xì)胞。

02研究發(fā)現(xiàn)，慢性激活Trpv1陽性感覺神經(jīng)元可引起腸道免疫反應(yīng)，如回腸部位RORγ陽性輔助性T細(xì)胞17樣細(xì)胞數(shù)量下降。

03進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腸道RORγ+ Treg細(xì)胞數(shù)量減少是由RORγ+ Treg增殖減少引起的。

04此外，CGRP-RAMP1信號(hào)參與Trpv1陽性神經(jīng)元調(diào)控的腸道免疫反應(yīng)。

05該研究為食物過敏、慢性內(nèi)臟疼痛和炎癥性腸病等疾病的研究提供了新的方向。

以上內(nèi)容由騰訊混元大模型生成，僅供參考

胃腸道是一個(gè)復(fù)雜的器官，與免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)和微生物系統(tǒng)存在密切的聯(lián)系，維持正常的腸道生理和組織完整性。腸神經(jīng)系統(tǒng) (ENS) 是周圍神經(jīng)系統(tǒng)的一個(gè)重要部分,可自主控制胃腸道行為。此外，背根神經(jīng)節(jié)(DRG)和結(jié)節(jié)神經(jīng)節(jié)(NG)的感覺神經(jīng)元，腦干和交感神經(jīng)節(jié)的自主神經(jīng)元，也投射到腸道，調(diào)節(jié)腸道功能。胃腸道的神經(jīng)免疫功能紊亂后引起食物過敏、慢性內(nèi)臟疼痛和炎癥性腸病等疾病。2024年8月2日哈弗醫(yī)學(xué)院Isaac M. Chiu研究團(tuán)隊(duì)在Science雜志上發(fā)表文章揭示了背根神經(jīng)節(jié)Trpv1陽性感覺神經(jīng)元調(diào)控腸道調(diào)節(jié)性淋巴T細(xì)胞。

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慢性激活Trpv1陽性感覺神經(jīng)元引起腸道免疫反應(yīng)

研究人員利用化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)結(jié)合可感染外周神經(jīng)系統(tǒng)的病毒工具實(shí)現(xiàn)對(duì)不同支配腸道的神經(jīng)元群進(jìn)行慢性激活，結(jié)果發(fā)現(xiàn)激活外周神經(jīng)系統(tǒng)Nos1陽性神經(jīng)元（表達(dá)一氧化氮合酶，分布在ENS、DRG、NG）回腸部位RORγ陽性輔助性T細(xì)胞17樣細(xì)胞數(shù)量下降，激活Chat陽性膽堿能神經(jīng)元后減少回腸部位中性粒細(xì)胞數(shù)量，激活Mrgprd陽性神經(jīng)元增加回腸部位MHCII陽性單核吞噬細(xì)胞數(shù)量，激活Trpv1陽性感覺神經(jīng)元結(jié)腸部位內(nèi)源性2型淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，盲腸和結(jié)腸RORγ陽性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞樣細(xì)胞數(shù)量減少。而激活Piezo2、Th或 VIP陽性神經(jīng)元幾乎不影響腸道免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)。
上述結(jié)果表明在激活外周Trpv1陽性感覺神經(jīng)元引起多個(gè)腸道部位的免疫細(xì)胞變化，因此研究人員聚焦于Trpv1陽性感覺神經(jīng)元。激活Trpv1陽性感覺神經(jīng)元可顯著減少肝、腸道等部位RORγ陽性調(diào)節(jié)性性T細(xì)胞樣細(xì)胞（后續(xù)簡稱RORγ+ Treg細(xì)胞）數(shù)量，但不影響腸系膜淋巴結(jié)、肺等部位。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腸道RORγ+ Treg細(xì)胞數(shù)量減少是由RORγ+ Treg增殖減少引起的。

圖1、慢性激活不同類型神經(jīng)元引起的腸道免疫反應(yīng)

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DRG Trpv1陽性神經(jīng)元調(diào)控腸道免疫細(xì)胞變化

腸道Treg細(xì)胞有助于維持腸道屏障完整性與調(diào)節(jié)免疫病理變化。慢性激活Trpv1陽性感覺神經(jīng)元可加重葡聚糖硫酸鈉(DSS)誘導(dǎo)結(jié)腸炎癥狀。為進(jìn)一步探討Trpv1陽性感覺神經(jīng)元和腸道RORγ+ Treg細(xì)胞之間的作用機(jī)制，研究人員通過單細(xì)胞測序技術(shù)將腸道RORγ+ Treg細(xì)胞分為A組和B組，其中激活Trpv1陽性感覺神經(jīng)元后主要是A組RORγ+ Treg細(xì)胞數(shù)量減少，并不影響B(tài)組RORγ+ Treg細(xì)胞，差異性富集表達(dá)基因主要是與熱休克蛋白信號(hào)相關(guān)（Hsp90ab1、Hspa1b和Hspa8)。Trpv1主要存在兩個(gè)區(qū)域，一個(gè)是投射到脊髓的DRG神經(jīng)元，另外一個(gè)是投射到腦干的NG神經(jīng)元。利用病毒工具特異性激活NG Trpv1陽性神經(jīng)元，結(jié)果并不影響腸道RORγ+ Treg細(xì)胞數(shù)量變化，但激活DRG Trpv1陽性神經(jīng)元可顯著減少腸道RORγ+ Treg細(xì)胞數(shù)量。此外，特異性誘導(dǎo)DRG Trpv1陽性神經(jīng)元凋亡后可阻斷慢性激活外周系統(tǒng)Trpv1陽性神經(jīng)元引起的腸道免疫細(xì)胞變化。

圖2、DRG Trpv1陽性神經(jīng)元調(diào)控腸道免疫細(xì)胞變化

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CGRP-RAMP1信號(hào)參與Trpv1陽性神經(jīng)元

調(diào)控的腸道免疫反應(yīng)

DRG Trpv1陽性神經(jīng)元表達(dá)降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和P物質(zhì)（SP）等神經(jīng)肽。敲除基因Tac1（編碼P物質(zhì)）后慢性激活外周系統(tǒng)Trpv1陽性神經(jīng)元仍能顯著引起的腸道免疫細(xì)胞變化，但敲除Calca基因后可阻斷激活Trpv1陽性神經(jīng)元引起的腸道免疫反應(yīng)。CGRP受體是由多個(gè)蛋白組成的復(fù)合物，其配體結(jié)合域位于受體活性修飾蛋白1（RAMP1）與降鈣素受體樣受體（CALCRL）之間。單細(xì)胞測序技術(shù)發(fā)現(xiàn)RAMP1主要表達(dá)在RORγ+ Treg細(xì)胞。RAMP1拮抗劑BIBN4096或者特異性敲除RORγ+ Treg細(xì)胞RAMP1后均可阻斷激活Trpv1陽性神經(jīng)元引起的腸道免疫反應(yīng)，表明慢性激活Trpv1陽性神經(jīng)元后促進(jìn)CGRP釋放，隨后作用于RORγ+ Treg細(xì)胞RAMP1，引起RORγ+ Treg細(xì)胞數(shù)量減少。

圖3、CGRP-RAMP1信號(hào)參與Trpv1陽性神經(jīng)元調(diào)控的腸道免疫反應(yīng)

總結(jié)

本文通過對(duì)八種不同品系的小鼠進(jìn)行化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)慢性激活，發(fā)現(xiàn)激活Trpv1陽性神經(jīng)元引起腸道廣泛性免疫反應(yīng)，進(jìn)一步揭示了這種免疫調(diào)控作用依賴于CGRP-RAMP1信號(hào)通路。

【參考文獻(xiàn)】

Zhu et al., Science 385, eadk1679 (2024)，A chemogenetic screen reveals that Trpv1-expressing neurons control regulatory T cells in the gut

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