近年來(lái)，我們對(duì)神經(jīng)發(fā)育和功能的看法發(fā)生了革命性的轉(zhuǎn)變。大腦不再被認(rèn)為是一個(gè)獨(dú)立存在的器官而獨(dú)立發(fā)揮作用；相反，越來(lái)越多的研究表明，許多外周途徑參與調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。腸道菌群對(duì)宿主的生理和心理健康的影響引起了人們的濃厚興趣，特別是腸道菌群對(duì)生命早期大腦發(fā)育過(guò)程中的影響。腸道菌群的存在和組成影響中樞和腸道神經(jīng)系統(tǒng)生理的各個(gè)方面，從而影響行為和神經(jīng)功能。生命早期，由于壓力因素或抗生素接觸等導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，對(duì)宿主行為產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響，增加神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育 

無(wú)菌小鼠通常表現(xiàn)出社交行為缺陷和焦慮樣行為的變化以及相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)的變化，給這些無(wú)菌小鼠在生命早期重新定植腸道細(xì)菌后，這些變化大多可以得到逆轉(zhuǎn)?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群的變化可以影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的各個(gè)方面，包括中樞5-羥色胺系統(tǒng)、杏仁核功能和海馬神經(jīng)發(fā)生等各個(gè)方面，而這些影響往往會(huì)持續(xù)到成年。此外，這些影響往往具有一定的性別差異。

宿主與微生物相互作用對(duì)中樞和外周的影響也存在許多有趣的相似之處。例如，腸道菌群參與調(diào)節(jié)血腦屏障和腸道上皮屏障功能，它們?cè)谡{(diào)節(jié)不同環(huán)境界面的分子進(jìn)出中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這是由微生物產(chǎn)生的短鏈脂肪酸所調(diào)節(jié)的，比如丁酸，它們可以改變緊密連接蛋白的表達(dá)。同樣，腸道菌群也會(huì)影響中樞和外周神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育，調(diào)節(jié)它們?cè)谡麄€(gè)生命過(guò)程中的穩(wěn)態(tài)。腸道微生物對(duì)腸神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育、遷移和定植至關(guān)重要，這些細(xì)胞參與黏膜免疫反應(yīng)并維持腸道上皮屏障功能。同樣，小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞作為大腦中的吞噬細(xì)胞，其形態(tài)、活化和功能表型也通過(guò)這些細(xì)菌的代謝信號(hào)和腸道菌群的多樣性來(lái)調(diào)控。由于這些免疫細(xì)胞在整個(gè)成熟過(guò)程中對(duì)突觸和神經(jīng)元連接的修剪和維持起著至關(guān)重要的作用，這些變化可能對(duì)行為的發(fā)育和神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)生具有重要意義。此外，在自閉癥小鼠模型中，微生物代謝物和菌群失調(diào)可以影響自閉癥樣行為和腸道屏障缺陷，通過(guò)補(bǔ)充一種叫做脆弱擬桿菌的有益細(xì)菌可以成功的糾正許多行為異常。

有研究顯示母體血液中微生物代謝產(chǎn)物可以對(duì)胎兒大腦發(fā)育和出生后的行為產(chǎn)生影響。健康情況下，母體菌群的細(xì)菌細(xì)胞壁成分可以出現(xiàn)在血液中；在抗生素治療或感染期間，腸道菌群失衡，有害細(xì)菌增多，母體菌群釋放出來(lái)的細(xì)菌細(xì)胞壁成分，特別是某些有害細(xì)菌的細(xì)胞壁成分進(jìn)入血液，可以穿過(guò)胎盤，與免疫配體的受體相互作用，誘導(dǎo)神經(jīng)元增殖，從而可能導(dǎo)致出生后學(xué)習(xí)和記憶行為的長(zhǎng)期變化。同樣，懷孕期間由于抗生素的使用干擾了母體的菌群也會(huì)影響后代菌群的組成，并可能對(duì)嬰幼兒的大腦發(fā)育和行為產(chǎn)生影響。

生命早期應(yīng)激 

下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）是負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)身體對(duì)應(yīng)激的反應(yīng)的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)，HPA軸在生命早期對(duì)刺激高度敏感。無(wú)菌小鼠被證明具有更高的皮質(zhì)酮基礎(chǔ)水平，其應(yīng)對(duì)急性應(yīng)激的反應(yīng)也更加夸張，從而導(dǎo)致應(yīng)激激素的釋放更明顯。有趣的是，這些小鼠在出生后特定發(fā)育窗口期重新定植細(xì)菌可以完全糾正和逆轉(zhuǎn)這些變化，表明腸道菌群定植對(duì)于HPA軸功能的重要性。應(yīng)激期間的這種相互作用也會(huì)影響認(rèn)知和記憶的各個(gè)方面，例如，嚙齒類動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，非侵入性的病原菌檸檬酸桿菌感染的小鼠會(huì)表現(xiàn)出非空間和工作記憶功能障礙，但只有在應(yīng)激的情況下才會(huì)出現(xiàn)這種情況。即使在清除病原菌之后仍可以觀察到記憶功能的紊亂，但是事先補(bǔ)充益生菌可以預(yù)防這一點(diǎn)。

腸腦軸的信號(hào)傳遞是雙向的，因此除了腸道菌群自下而上對(duì)HPA軸發(fā)育的影響外，也存在應(yīng)激和HPA軸活動(dòng)自上而下對(duì)腸道菌群的影響。細(xì)菌物種通過(guò)檢測(cè)到5-羥色胺或應(yīng)激誘導(dǎo)釋放的腎上腺素和去甲腎上腺素，可以改變其毒性和毒素的釋放，以及改變菌群的生長(zhǎng)。應(yīng)激還會(huì)改變菌群的組成，導(dǎo)致多樣性和豐富性的降低以及特定細(xì)菌物種豐度的細(xì)微變化。腸道細(xì)菌的變化對(duì)于早期生活壓力導(dǎo)致的宿主行為缺陷是必要的。此外，越來(lái)越多的人類和動(dòng)物研究也表明嬰兒菌群可以受到產(chǎn)前期刺激的影響，包括母體應(yīng)激，這可能通過(guò)大腦內(nèi)代謝物的腦區(qū)和性別特異性的變化，導(dǎo)致后代出現(xiàn)胃腸道功能紊亂和行為變化。總之，發(fā)育中的新生兒大腦對(duì)腸道微生物的定植及其破壞十分敏感，這一關(guān)鍵的發(fā)育窗口期是預(yù)防和治療許多神經(jīng)發(fā)育疾病的關(guān)鍵時(shí)期。

腸道神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育 

腸道神經(jīng)系統(tǒng)的功能獨(dú)立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且腸道神經(jīng)系統(tǒng)將腸道細(xì)菌與中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)系在一起，因此，腸道菌群對(duì)腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的影響以及在外周-中樞神經(jīng)系統(tǒng)交流中的作用十分重要。發(fā)育過(guò)程中缺乏腸道細(xì)菌可表現(xiàn)出神經(jīng)密度和數(shù)量減少，肌肉收縮的頻率和幅度降低。腸道菌群對(duì)于腸道神經(jīng)系統(tǒng)的內(nèi)在感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性和功能也至關(guān)重要，腸道神經(jīng)系統(tǒng)將來(lái)自微生物的信號(hào)傳遞給迷走神經(jīng)纖維，向上投射到大腦，這也表明腸道菌群在腸道-大腦信號(hào)傳遞中的重要性。此外，這些感覺(jué)神經(jīng)元的活動(dòng)也可以受到具有神經(jīng)活性的單一細(xì)菌菌株的調(diào)節(jié)，比如脆弱擬桿菌或鼠李糖乳桿菌，研究表明這些細(xì)菌對(duì)大腦和行為的影響可能是通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)出的信號(hào)間接調(diào)節(jié)的。

腸腦交流的信號(hào)機(jī)制

迷走神經(jīng)

迷走神經(jīng)是第十對(duì)腦神經(jīng)，位于腸道和腦干背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體之間，支配著沿途的各種臟器。迷走神經(jīng)是雙向延伸的，可以攜帶傳入大腦的信號(hào)和從大腦傳出的信號(hào)。迷走神經(jīng)在疾病行為和從胃腸道傳遞控制攝食行為和飽腹感的信號(hào)方面發(fā)揮重要作用，因此，迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)微生物-大腦信號(hào)方面的作用也越來(lái)越受到重視。早期證據(jù)表明，感染腸道病原體空腸彎曲桿菌可以誘導(dǎo)背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體和前腦的神經(jīng)細(xì)胞活化，而與免疫信號(hào)無(wú)關(guān)。同樣，在沒(méi)有明顯炎癥的情況下，細(xì)菌感染也可以引發(fā)焦慮樣的行為，進(jìn)一步暗示迷走神經(jīng)的作用。

來(lái)自小鼠模型的證據(jù)表明，長(zhǎng)期補(bǔ)充具有神經(jīng)活性的乳酸菌可以減少焦慮樣的行為并改變大腦中γ-氨基丁酸受體的表達(dá)。迷走神經(jīng)的完整性對(duì)于這一效果是必需的，因?yàn)槊宰呱窠?jīng)切斷后其作用就消失了。迷走神經(jīng)刺激是美國(guó)聯(lián)邦藥品管理局批準(zhǔn)的一種治療頑固性重度抑郁癥的方法，迷走神經(jīng)刺激的人類研究證據(jù)也表明了迷走神經(jīng)信號(hào)與行為變化之間的聯(lián)系。體外組織中進(jìn)行的電生理學(xué)研究表明，補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌在沒(méi)有細(xì)菌跨黏膜上皮易位的情況下，會(huì)導(dǎo)致迷走神經(jīng)快速放電。此外，大多數(shù)這些信號(hào)通過(guò)內(nèi)在的初級(jí)傳入神經(jīng)元間接傳遞到迷走神經(jīng)，這些神經(jīng)元在暴露于鼠李糖乳桿菌后表現(xiàn)出更高的興奮性。然而，迷走神經(jīng)切斷并不能阻止所有細(xì)菌引起的行為變化，表明迷走神經(jīng)介導(dǎo)的信號(hào)可能是菌株特異性的，而且不是腸-腦信號(hào)交流的唯一途徑。

免疫系統(tǒng)

免疫系統(tǒng)在整個(gè)生命周期中對(duì)腸道菌群的影響具有可塑性，它在維持和響應(yīng)菌群變化方面也具有重要作用，因此，免疫系統(tǒng)是宿主和腸道細(xì)菌之間的一個(gè)重要的調(diào)節(jié)因素。宿主細(xì)胞，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上無(wú)所不在的免疫受體，能夠識(shí)別保守的微生物相關(guān)分子模式并作出反應(yīng)。免疫系統(tǒng)的發(fā)育過(guò)程中，必須有一個(gè)始終存在且多種多樣的腸道菌群。通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)菌通過(guò)宿主上皮細(xì)胞，黏膜免疫系統(tǒng)對(duì)菌群進(jìn)行采樣并誘導(dǎo)其下游通路，包括IgA的產(chǎn)生、細(xì)胞因子的釋放、T細(xì)胞的增殖，最終調(diào)節(jié)腸道菌群以及細(xì)菌與宿主的溝通交流。這與神經(jīng)功能有著特殊的關(guān)聯(lián)，因?yàn)檫m應(yīng)性免疫系統(tǒng)在學(xué)習(xí)和認(rèn)知中發(fā)揮作用，外周細(xì)胞因子也可以影響行為變化。在健康和疾病狀態(tài)下，特定細(xì)菌物種對(duì)免疫系統(tǒng)功能的影響以及微生物群落變化對(duì)認(rèn)知和記憶方面的免疫調(diào)節(jié)作用，包括神經(jīng)發(fā)生，都證實(shí)了這一點(diǎn)。因此，腸道上皮局部的微生物與免疫相互作用可以調(diào)節(jié)宿主的全身變化，從而在穩(wěn)態(tài)或紊亂狀態(tài)下促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能。

細(xì)菌代謝物

腸道細(xì)菌可以通過(guò)合成和釋放一些重要的神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)因子來(lái)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能，包括γ-氨基丁酸、5-羥色胺、乙酰膽堿和去甲腎上腺素等。此外，腸道細(xì)菌的存在對(duì)于宿主5-羥色胺系統(tǒng)的發(fā)育是必需的，其中90%以上的5-羥色胺是在腸道中合成的。這種影響對(duì)于大腦的發(fā)育至關(guān)重要，因?yàn)槟c道細(xì)菌會(huì)影響海馬5-羥色胺的水平，而胎盤5-羥色胺是從中縫背神經(jīng)元吸收內(nèi)源性5-羥色胺之前有助于胎兒前腦發(fā)育的外源性5-羥色胺。

另一類在腸腦信號(hào)傳遞中發(fā)揮重要作用的分子是短鏈脂肪酸，是由腸道細(xì)菌發(fā)酵食物中的碳水化合物而產(chǎn)生的。其中一些短鏈脂肪酸分子，包括丁酸和丙酸，具有神經(jīng)活性特征。丁酸具有組蛋白去乙?；敢种谱饔?，通過(guò)改變大腦內(nèi)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的水平誘導(dǎo)抗抑郁的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中固有的吞噬性免疫細(xì)胞，外周短鏈脂肪酸信號(hào)傳導(dǎo)也參與了小膠質(zhì)細(xì)胞的發(fā)育和功能調(diào)控。

結(jié)論 

隨著中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道菌群在發(fā)育過(guò)程中雙向相互作用的證據(jù)越來(lái)越多，決定生命早期大腦發(fā)育軌跡的可能影響來(lái)源進(jìn)一步擴(kuò)大了。腸道細(xì)菌在調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育方面發(fā)揮重要作用，進(jìn)而對(duì)行為、認(rèn)知和神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生影響，這為僅限于大腦的傳統(tǒng)腦科學(xué)研究帶來(lái)了新的契機(jī)。生命早期，由于壓力因素或抗生素接觸等導(dǎo)致腸道菌群的紊亂，可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，對(duì)宿主行為產(chǎn)生長(zhǎng)遠(yuǎn)的影響，增加神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。進(jìn)一步了解這方面的知識(shí)，將有助于減輕菌群失調(diào)對(duì)神經(jīng)發(fā)育的影響，降低神經(jīng)精神疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，保證嬰幼兒身心健康發(fā)展。

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