軸突再生和神經(jīng)功能的恢復(fù)在老年人中極為有限。因此，神經(jīng)系統(tǒng)受傷后通常會出現(xiàn)嚴(yán)重和長期的殘疾?？茖W(xué)家們對因衰老出現(xiàn)再生失敗的分子機(jī)制了解不多，阻礙了在開發(fā)有效的神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)療法方面取得進(jìn)展。為了促進(jìn)神經(jīng)系統(tǒng)修復(fù)策略的設(shè)計，人們迫切需要確定導(dǎo)致因衰老出現(xiàn)再生失敗的關(guān)鍵分子機(jī)制和細(xì)胞機(jī)制。

衰老會導(dǎo)致細(xì)胞信號傳導(dǎo)的廣泛改變，包括代謝、免疫和整體組織平衡的變化，這在神經(jīng)系統(tǒng)的生理學(xué)特性和損傷反應(yīng)中起著關(guān)鍵作用。因此，在一項新的研究中，來自英國帝國理工學(xué)院的研究人員猜測衰老的神經(jīng)系統(tǒng)在受傷后會出現(xiàn)獨(dú)特的分子和細(xì)胞修飾，這將有助于促進(jìn)因衰老而出現(xiàn)的再生能力下降。為此，他們通過對年輕小鼠和年老小鼠坐骨神經(jīng)損傷的成熟模型中的背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia, DRG）進(jìn)行RNA測序，系統(tǒng)性地研究了與衰老和神經(jīng)系統(tǒng)損傷有關(guān)的分子和細(xì)胞特征。對這些機(jī)制的深入了解可能發(fā)現(xiàn)以前沒有認(rèn)識到的分子靶標(biāo)，以對抗因衰老而出現(xiàn)的再生能力下降。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2022年5月13日的Science期刊上，論文標(biāo)題為“Reversible CD8 T cell–neuron cross-talk causes aging-dependent neuronal regenerative decline”。

對RNA測序數(shù)據(jù)的初步分析發(fā)現(xiàn)，衰老主要與小鼠坐骨神經(jīng)損傷后DRG中T細(xì)胞激活和信號傳導(dǎo)的明顯增加有關(guān)。隨后的實(shí)驗表明，衰老與坐骨神經(jīng)損傷前后DRG中包括淋巴毒素在內(nèi)的炎性細(xì)胞因子的增加有關(guān)。

具體來說，這些作者發(fā)現(xiàn)淋巴毒素β是NF-κB磷酸化所必需的，NF-κB磷酸化驅(qū)動趨化因子CXCL13在DRG感覺神經(jīng)元中的表達(dá)。在坐骨神經(jīng)損傷后，CXCL13在通過過表達(dá)主要組織相容性復(fù)合物I型（MHC I）作為抗原呈遞細(xì)胞發(fā)揮作用的神經(jīng)元附近吸引了表達(dá)CXCL13受體CXCR5的CD8+ T細(xì)胞。CXCR5+CD8+T細(xì)胞與表達(dá)MHC I的感覺神經(jīng)元的結(jié)合激活了caspase 3，而激活的caspase 3破壞了pAKT和pS6信號傳導(dǎo)，從而導(dǎo)致再生失敗。利用藥物拮抗caspase 3激活可以逆轉(zhuǎn)年老小鼠的再生失敗，并恢復(fù)pAKT和pS6的表達(dá)。

導(dǎo)致在感覺神經(jīng)元受損后因衰老而出現(xiàn)再生失敗的事件序列。圖片來自Science, 2022, doi:10.1126/science.abd5926。

包括比較Cxcr5-/-細(xì)胞和野生型細(xì)胞的比較在內(nèi)的過繼轉(zhuǎn)移實(shí)驗直接表明CXCR5+CD8+T細(xì)胞限制了年老小鼠坐骨神經(jīng)損傷后的軸突再生。最后，用單克隆抗體中和CXCL13可以拮抗CXCR5+CD8+T細(xì)胞招募到DRG，并使年老小鼠坐骨神經(jīng)感覺軸突的再生能力恢復(fù)到與年輕小鼠相當(dāng)?shù)乃?。中和CXCL13也明顯促進(jìn)了皮膚神經(jīng)再支配和感覺功能的神經(jīng)恢復(fù)。

綜上所述，這些作者鑒定出一種衰老依賴性機(jī)制，該機(jī)制基于CXCL13依賴性地招募和激活感覺神經(jīng)元附近的CXCR5+CD8+T細(xì)胞，這些T細(xì)胞在與呈遞MHC I的DRG神經(jīng)元溝通后限制了神經(jīng)損傷后的軸突再生。用人源化單克隆抗體中和CXCL13可以逆轉(zhuǎn)再生能力的下降，并促進(jìn)年老小鼠的神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)，這表明一種可能在未來療法中使用的途徑。

參考資料：

Luming Zhou et al. Reversible CD8 T cell–neuron cross-talk causes aging-dependent neuronal regenerative decline. Science, 2022, doi:10.1126/science.abd5926.

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網(wǎng)址: Science：揭示衰老的神經(jīng)系統(tǒng)在遭受損傷后再生能力下降機(jī)制 http://www.u1s5d6.cn/newsview335709.html