北京大學(xué)糖尿病中心北京大學(xué)糖尿病中心北京大學(xué)糖尿病中心北京大學(xué)糖尿病中心 紀(jì)立農(nóng)紀(jì)立農(nóng)紀(jì)立農(nóng)紀(jì)立農(nóng) 糖尿病患者血栓栓塞的防治糖尿病患者血栓栓塞的防治循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和指南2 2目目目目 錄錄錄錄?糖尿病是心血管疾病的等危糖尿病是心血管疾病的等危?循證證據(jù)及指南?安全性?規(guī)范使用的相關(guān)問(wèn)題3 3糖尿病患者心血管疾病死亡率顯著增高糖尿病患者心血管疾病死亡率顯著增高Balkau B, et al. Lancet 1997; 350:1680.05101520253035對(duì)照對(duì)照糖尿病糖尿病 比率比率 2.5 比率比率 2.2 比率比率 2.1WhitehallStudy死亡率死亡率(每每1000病人年的死亡數(shù)病人年的死亡數(shù))Paris ProspectiveStudyHelsinki Policemen Study10,025 616,629 27963124患者數(shù)患者數(shù)4 4Treat every diabetic as if they have already had a heart attack!!! Haffner“糖尿病是糖尿病是CHD的等危癥的等危癥” NCEP-ATPⅢ Haffner SM et al. N Engl J Med 1998;339:229–345 5The Burden Of Cardiovascular Disease In DiabetesUp to 75% of adults with Type 2 diabetes will die of cardiovascular disease75%6 6糖尿病并發(fā)癥的病因和控制策略糖尿病并發(fā)癥的病因和控制策略糖尿病并發(fā)癥的病因和控制策略糖尿病并發(fā)癥的病因和控制策略微血管病變眼睛腎臟神經(jīng)大血管病變?nèi)毖孕呐K病中風(fēng)周?chē)懿∽冏愀哐獕焊哐獕焊哐茄惓Ｄδ苷系K吸煙7 7血栓形成血栓形成————心腦血管事件共同發(fā)病土壤心腦血管事件共同發(fā)病土壤血栓形成血栓形成8 8目目目目 錄錄錄錄?糖尿病是心血管疾病的等危?循證證據(jù)及指南循證證據(jù)及指南?安全性?規(guī)范使用阿司匹林的相關(guān)問(wèn)9 9抗血小板藥物抗血小板藥物抗血小板藥物抗血小板藥物§阿斯匹林§氯吡格雷101022,07122,071名名名名男性醫(yī)師男性醫(yī)師男性醫(yī)師男性醫(yī)師既往無(wú)心既往無(wú)心既往無(wú)心既往無(wú)心肌梗死、肌梗死、肌梗死、肌梗死、卒中、卒中、卒中、卒中、TIATIA病史病史病史病史隨隨隨隨機(jī)機(jī)機(jī)機(jī)化化化化分分分分組組組組0               隨訪期            60.2月研究設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)N Engl J Med 1989,321:129-35阿司匹林組：阿司匹林組：n=11,037; 325mg/次次, 1次次/隔日隔日安慰劑組：安慰劑組：n=11,034; 1次次/隔日隔日一級(jí)預(yù)防研究－內(nèi)科醫(yī)生健康研究一級(jí)預(yù)防研究－內(nèi)科醫(yī)生健康研究一級(jí)預(yù)防研究－內(nèi)科醫(yī)生健康研究一級(jí)預(yù)防研究－內(nèi)科醫(yī)生健康研究Physicians’ Health Study(PHS)Physicians’ Health Study(PHS)試驗(yàn)藥物包裝試驗(yàn)藥物包裝1111Physicians’ Health Study Physicians’ Health Study 高質(zhì)量的臨床研究高質(zhì)量的臨床研究高質(zhì)量的臨床研究高質(zhì)量的臨床研究一項(xiàng)高質(zhì)量、令人信服的大規(guī)模臨床研究一項(xiàng)高質(zhì)量、令人信服的大規(guī)模臨床研究§研究對(duì)象全部為臨床醫(yī)生、用藥依從性極高研究對(duì)象全部為臨床醫(yī)生、用藥依從性極高§隨訪率極高：事件隨訪率隨訪率極高：事件隨訪率99.7%，死亡隨訪率，死亡隨訪率100%威尼斯N Engl J Med 1989,321:129-35希臘在世界每個(gè)角落，都隨身攜帶、服用研究藥物1212Physician’s Health Study, N Engl J Med 1989,321:129-35 首次致死性首次致死性 MI MI 66666666％％％％P=0.007102030致死性心肌梗死病例數(shù)26261010安慰劑組安慰劑組 阿司匹林組阿司匹林組 首次首次MI 44MI 44％％P<0.00001100200250心肌梗死病例數(shù)239239139139安慰劑組安慰劑組 阿司匹林組阿司匹林組10.14心肌梗死發(fā)病率%51015安慰劑組安慰劑組 阿司匹林組阿司匹林組糖尿病組首次糖尿病組首次MI 61%糖尿病亞組糖尿病亞組內(nèi)科醫(yī)師健康研究?jī)?nèi)科醫(yī)師健康研究, N=22071,ASA325mg/隔日隔日vs. Placebo，，5yrs一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防: 糖尿病患者首次心肌梗死危險(xiǎn)降低糖尿病患者首次心肌梗死危險(xiǎn)降低61%1313HOTHOT Hypertension Optimal Treatment Hypertension Optimal Treatment ?糖尿病亞組糖尿病亞組 (n=1501)?阿司匹林阿司匹林 (75mg/day) vs. 安慰劑安慰劑, 3.8 年年?阿司匹林降低糖尿病合并高血壓亞組心血管疾病危險(xiǎn)阿司匹林降低糖尿病合并高血壓亞組心血管疾病危險(xiǎn)l心肌梗死心肌梗死 ? ? 36%l主要心血管事件主要心血管事件 ? ? 15%?中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、嚴(yán)重出血無(wú)顯著增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)出血、嚴(yán)重出血無(wú)顯著增加Hansson L et al. Lancet, 1998;351:1755–62N= 18790,50-80yrs old HPT patients,ASA75mg/d vs.Placebo, 2.8yrs1414Women’s Health Study Women’s Health Study 女性健康研究女性健康研究女性健康研究女性健康研究主要終點(diǎn)：首次嚴(yán)重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血主要終點(diǎn)：首次嚴(yán)重心血管事件（包括心肌梗死、卒中和心血管原因死亡）管原因死亡） 39876名美國(guó)名美國(guó)健康女性醫(yī)健康女性醫(yī)務(wù)工作者務(wù)工作者10年心血管年心血管危險(xiǎn)危險(xiǎn)2.5%阿司匹林組：阿司匹林組：100mg/次次, 1次次/隔日隔日n=19934隨隨機(jī)機(jī)化化分分組組0               隨訪期            10年安慰劑組：安慰劑組：1次次/隔日隔日n=19942證明阿司匹林對(duì)健康女性心腦血管事件證明阿司匹林對(duì)健康女性心腦血管事件一級(jí)預(yù)防有效的里程碑研究一級(jí)預(yù)防有效的里程碑研究N Engl J Med 2005, 352:1295-13041515*糖尿病亞組糖尿病亞組 RR 95%CI P腦卒中腦卒中 0.83 0.69-0.99 0.04腦梗死腦梗死 0.76 0.63-0.93 0.009腦卒中腦卒中* 0.46 0.25-0.85 0.01腦梗死腦梗死 * 0.42 0.22-0.82 0.01利于阿司匹林利于安慰劑100.5女性健康研究女性健康研究, N=39876, ASA100mg/隔日隔日 vs. Placebo,10yrsWomen’s Health Study, N Engl J Med 2005, 352:1295一級(jí)預(yù)防一級(jí)預(yù)防: 糖尿病患者首次腦梗死危險(xiǎn)降低糖尿病患者首次腦梗死危險(xiǎn)降低58%1616阿司匹林對(duì)糖尿病患者阿司匹林對(duì)糖尿病患者阿司匹林對(duì)糖尿病患者阿司匹林對(duì)糖尿病患者CVSCVS的干預(yù)效果總結(jié)的干預(yù)效果總結(jié)的干預(yù)效果總結(jié)的干預(yù)效果總結(jié)Aspirin reduces the risk of CV events in individuals withdiabetes51% reduction in the risk of CV events in patients with diabetes and hypertension (p=0.005)261% reduction in the risk of MI in physicians with diabetes310% reduction in the risk of CV events in individuals with diabetes11. Sacco M, et al. Diabetes Care 2003;26:3264–72. 2. Hansson L, et al. Lancet 1998;351:1755–62. 3. PHS Research Group. N Engl J Med 1988;318:924–6.4. N Engl J Med 2005;352:1293-13045. JAMA 1992;268:1292–13005. 55% reduction in the risk of stroke in women with diabetes428% reduction in the risk of MI in patients with type 1 and type 2 diabetes517172007年年ADA指南一級(jí)預(yù)防推薦指南一級(jí)預(yù)防推薦2型糖尿病伴以下任一高危因素者，型糖尿病伴以下任一高危因素者， 應(yīng)用阿司匹應(yīng)用阿司匹林林75– 162mg/d一級(jí)預(yù)防心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防心腦血管疾病 (A) △ 年齡＞ 40歲 △ 吸煙 △ 肥胖 △ 高血壓（130/80mmHg） △ 血脂異常 △ 微量或明顯蛋白尿 △ 冠心病家族史18182007年年ADA指南一級(jí)預(yù)防推薦指南一級(jí)預(yù)防推薦1型糖尿病伴以下任一高危因素者，型糖尿病伴以下任一高危因素者， 應(yīng)用阿司匹應(yīng)用阿司匹林林75– 162mg/d一級(jí)預(yù)防心腦血管疾病一級(jí)預(yù)防心腦血管疾病 (C) △ 年齡＞ 40歲 △ 吸煙 △ 肥胖 △ 高血壓(130/80mmHg) △ 血脂異常 △ 微量或明顯蛋白尿 △ 冠心病家族史191920072007年年年年ADAADA指南一級(jí)預(yù)防推薦指南一級(jí)預(yù)防推薦指南一級(jí)預(yù)防推薦指南一級(jí)預(yù)防推薦對(duì)于對(duì)于30-40歲的糖尿病患者，尤其是伴有其歲的糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危險(xiǎn)因素者，考慮應(yīng)用阿司匹林他心血管危險(xiǎn)因素者，考慮應(yīng)用阿司匹林（（E））E： Expert consensus or clinical experience2020年輕糖尿病患者阿司匹林的使用年輕糖尿病患者阿司匹林的使用E： Expert consensus or clinical experience?21歲以下人群使用阿司匹林歲以下人群使用阿司匹林Reye氏綜合癥發(fā)生氏綜合癥發(fā)生率增加，該人群不推薦使用率增加，該人群不推薦使用（（E））?30歲以下糖尿病人群尚未進(jìn)行阿司匹林臨床試歲以下糖尿病人群尚未進(jìn)行阿司匹林臨床試驗(yàn)驗(yàn)（（E））2121ADAADA指南一級(jí)預(yù)防含義指南一級(jí)預(yù)防含義指南一級(jí)預(yù)防含義指南一級(jí)預(yù)防含義?40歲以上糖尿病患者應(yīng)該使用阿司匹林歲以上糖尿病患者應(yīng)該使用阿司匹林?30－－40歲糖尿病患者，如合并任一危險(xiǎn)因素也應(yīng)該使用阿歲糖尿病患者，如合并任一危險(xiǎn)因素也應(yīng)該使用阿司匹林司匹林?考慮到絕大部分糖尿病患者均存在心血管危險(xiǎn)因素，只要考慮到絕大部分糖尿病患者均存在心血管危險(xiǎn)因素，只要無(wú)禁忌癥，無(wú)禁忌癥，30歲以上糖尿病患者均應(yīng)該使用阿司匹林歲以上糖尿病患者均應(yīng)該使用阿司匹林2222氯吡格雷等氯吡格雷等氯吡格雷等氯吡格雷等§Other antiplatelet agents may be a reasonable alternative for high-risk patients with aspirin allergy, with bleeding tendency, who are receiving anticoagulant therapy, with recent Gastrointestinal bleeding, and with clinically active hepatic disease who are not candidates for aspirin therapy. (E)2323目目目目 錄錄錄錄?糖尿病是心血管疾病的等危癥?阿司匹林防治心血管疾病的機(jī)理?循證證據(jù)及指南?安全性安全性?規(guī)范使用阿司匹林的相關(guān)問(wèn)題2424He J, et al. JAMA 1998;280:1930–5 ––1414阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)阿司匹林的獲益遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于風(fēng)險(xiǎn)心血管事件心血管事件/ /每每10001000名患者名患者––1212––1010––8 8––6 6––4 4––2 20 02 2總死亡率總死亡率心血管性死亡心血管性死亡心梗心?？傋渲锌傋渲腥毖宰渲腥毖宰渲谐鲅鲅@益出血性卒中16個(gè)試驗(yàn)55,462名患者以及108次出血性卒中發(fā)作進(jìn)行了分析。

阿司匹林平均劑量273mg/day，平均治療時(shí)間37個(gè)月2525阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率阿司匹林導(dǎo)致的胃腸道出血發(fā)生率累積發(fā)生率%1000例患者每年增加的致命性胃腸道出血試驗(yàn)ASA對(duì)照 P 出血例數(shù)ASA (n)對(duì)照BDT2.61.6<.05 1.7 3 3PHS1.51.30.08 0.4 1 0TPT1.70.8NR 1.3 0 1HOT0.80.4NR 1.1 5 3PPP0.80.4NR 1.5 0 0WHS4.63.8<.05 NR 2 3BMD：英國(guó)男性醫(yī)生試驗(yàn)；HOT：高血壓最佳治療國(guó)際研究；PHS：美國(guó)男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)；WHS:女性健康研究迄今6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究結(jié)果2626阿司匹林消化道大出血薈萃分析阿司匹林消化道大出血薈萃分析阿司匹林消化道大出血薈萃分析阿司匹林消化道大出血薈萃分析與安慰劑相比，每千人每年增加與安慰劑相比，每千人每年增加1.2例例消化道大出血消化道大出血1.71(1.09-2.73)2.28(0.70-7.36)1.97(0.17-20.55)3.01(0.61-14.99)0.98(0.06-15.53)3.47(1.28-9.38)5.04(1.11-22.92)4.34(0.21-99.36)2.09(1.41-3.07)1.86(0.69-5.02)1.37(0.31-6.09)3.00(0.12-73.20)2.07(1.61-2.66)0.1 0.2 0.5 1 2 5 10PHSSwedish Aspirin Low-Dose Trial(SALT)EAFT (European Atrial Fibrillation Trial) StudyThe Medical Research Council’s General Practice Research FrameworkThe Asymptomatic Cervical Bruit Study GroupPPPUK-TIAImmediate postoperative aspirin improves vein graft patency early and late after CABGHOTThe Swedish Angina Pectoris AspirinTrial (SAPAT)Results of a Veterans Administration Cooperative StudyAdverse effects of low-dose aspirin in a healthy elderly population匯總匯總The American Journal of Medicine (2006) 119, 624-638利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰劑利于安慰劑2727小劑量阿司匹林增加顱內(nèi)出血嗎？小劑量阿司匹林增加顱內(nèi)出血嗎？小劑量阿司匹林增加顱內(nèi)出血嗎？小劑量阿司匹林增加顱內(nèi)出血嗎？試驗(yàn) OR (95%CI) 10000名患者治療1年 P 增加/減少的事件數(shù)PHS 1.92(0.95-3.86) +2 NSBDT 1.08(0.41-2.85) + 0.5 NSTPT 1.51(0.25-9.03) +1.2 NSHOT 0.93(0.45-1.93) -0.3 NSPPP 0.67 -1.2 NSWHS 1.24(0.82-1.87) +0.2 NS阿司匹林未增加顱內(nèi)出血發(fā)生率阿司匹林未增加顱內(nèi)出血發(fā)生率迄今為止的迄今為止的6項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究BMD：英國(guó)男性醫(yī)生試驗(yàn)；HOT：高血壓最佳治療國(guó)際研究；PHS：美國(guó)男性醫(yī)師健康研究；PPP：一級(jí)預(yù)防方案; TPT：血栓預(yù)防試驗(yàn)；WHS:女性健康研究小劑量阿司匹林不增加顱內(nèi)出血小劑量阿司匹林不增加顱內(nèi)出血小劑量阿司匹林不增加顱內(nèi)出血小劑量阿司匹林不增加顱內(nèi)出血崔麗英等，中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志2007 年≤100mg/d阿司匹林不增加顱內(nèi)出血阿司匹林不增加顱內(nèi)出血300－－900mg/d阿司匹林增加顱內(nèi)出血阿司匹林增加顱內(nèi)出血510對(duì)照對(duì)照阿司匹林阿司匹林≤100mg/d7％7.8％510對(duì)照對(duì)照阿司匹林阿司匹林3 300-900mg/d7％7.8％P=0.316P=0.000回顧分析1986年1月~2003年12月協(xié)和醫(yī)院神內(nèi)住院TIA患者及腔隙性腦梗死患者顱內(nèi)出血發(fā)生率顱內(nèi)出血發(fā)生率2929阿司匹林與糖尿病患者眼部出血阿司匹林與糖尿病患者眼部出血阿司匹林與糖尿病患者眼部出血阿司匹林與糖尿病患者眼部出血 Chew EY;   Archives of Ophthalmology, 1995.113 玻璃體/視網(wǎng)膜前出血發(fā)生率%0201030403032P=0.48安慰劑阿司匹林3711 DM patients, ASA650mg/d vs. Placebo3030薈萃分析顯示：薈萃分析顯示：薈萃分析顯示：薈萃分析顯示：小劑量阿司匹林安全性最好小劑量阿司匹林安全性最好小劑量阿司匹林安全性最好小劑量阿司匹林安全性最好60％％50％％40％％30％％20％％10％％ 0％％ASA<100mg13337ASA100-325mg43489ASA>325mg1409雙嘧達(dá)莫3304氯吡格雷氯吡格雷18574IV GPIIb/IIIa22501口服 GPIIb/IIIa20529Victor L et al. Am J Hematol. 2004, 75: 40–47,.患者數(shù)共納入51個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)， 338191例患者出血事件發(fā)生率3131目目目目 錄錄錄錄?糖尿病是心血管疾病的等危癥?阿司匹林防治心血管疾病的機(jī)理?循證證據(jù)及指南?安全性?規(guī)范使用阿司匹林的相關(guān)問(wèn)題3232阿司匹林劑量阿司匹林劑量( mg/d)血管事件血管事件(%) 阿司匹林阿司匹林 對(duì)照對(duì)照危險(xiǎn)降低危險(xiǎn)降低(%)500 – 1500 14.517.219 ± 3160 – 32511.514.826 ± 375 – 15010.915.232 ± 6<7517.319.413 ± 8所有劑量12.916.023 ± 20 0.5 1.0 1.5 2.0有利于阿司匹林 不利于阿司匹林治療獲益 P<.0001Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86.ATC薈萃分析顯示薈萃分析顯示75-150mg/d是長(zhǎng)期服用最佳劑量是長(zhǎng)期服用最佳劑量3333溶解點(diǎn)溶解點(diǎn)與普通阿司匹林比較胃腸道不良反應(yīng)減少與普通阿司匹林比較胃腸道不良反應(yīng)減少60%腸溶劑型最大限度降低胃腸道不良反應(yīng)腸溶劑型最大限度降低胃腸道不良反應(yīng)3434長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益利于阿司匹林利于阿司匹林 利于安慰劑利于安慰劑 RR（（95％％CI）） 危險(xiǎn)降低危險(xiǎn)降低全因死亡全因死亡 0.75 (0.71-0.81) 25％％心血管死亡心血管死亡 0.62 (0.55-0.71) 38％％冠心病死亡冠心病死亡 0.62 (0.51-0.75) 38％％卒中死亡卒中死亡 0.62 (0.48-0.80) 38％％前瞻性觀察前瞻性觀察24年年顯示阿司匹林長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益顯示阿司匹林長(zhǎng)期使用，持續(xù)獲益0 0.5 1Long-term Aspirin Use and Mortality in Women，ARCH INTERN MED/VOL 167, MAR 26, 2007，56279439例例30－－55歲美國(guó)注冊(cè)健康女護(hù)士，問(wèn)卷調(diào)查，隨訪歲美國(guó)注冊(cè)健康女護(hù)士，問(wèn)卷調(diào)查，隨訪24年年3535阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳阿司匹林經(jīng)濟(jì)效益比最佳BMJ ，327;1264。

每預(yù)防每預(yù)防1例事件所需費(fèi)用阿司匹林最低例事件所需費(fèi)用阿司匹林最低604020阿司匹林  基本降壓治療  強(qiáng)化降壓治療  他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每預(yù)防1例事件的費(fèi)用（千英鎊）*5年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)大于年心血管事件風(fēng)險(xiǎn)大于10％的人群％的人群604020阿司匹林  基本降壓治療  強(qiáng)化降壓治療  他汀氯吡格雷3.512.618.360.161.4每預(yù)防1例事件的費(fèi)用（千英鎊）3636以阿司匹林為基礎(chǔ)的藥物治療以阿司匹林為基礎(chǔ)的藥物治療180900Number Need To Treat (NNT)Lancet. 2006;.Angiotensin-converting-enzyme inhibitors in stable vascular disease without left ventricular systolic dysfunction or heart failure: a combined analysis of three trials.Lancet. 2005 ; Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90,056 participants in 14 randomised trials of statins.他汀阿司匹林ACEI死亡死亡心血管事件心血管事件心肌梗死心肌梗死卒中卒中Antithrombotic Trialists’ Collaboration. BMJ 2002;324:71-86713083403737預(yù)預(yù)防防心心血血管管事事件件總總總總 結(jié)結(jié)結(jié)結(jié)。

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