夫妻一方染色體異常，一方基因變異，還有希望生出健康寶寶嗎？近日，在中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，一名剛滿百日的男寶寶，在媽媽的懷中受到了眾人簇?fù)砗妥８！?br>

該院專家團(tuán)隊(duì)創(chuàng)造性改良了針對(duì)環(huán)狀染色體的檢測方法，應(yīng)用第三代試管嬰兒技術(shù)（PGT）阻斷遺傳缺陷，為這對(duì)年輕夫妻圓夢。據(jù)文獻(xiàn)檢索，這是國際上首個(gè)報(bào)道的“染色體脫環(huán)”成功案例。

中山六院生殖醫(yī)學(xué)中心專家團(tuán)隊(duì)。

環(huán)狀染色體異常不孕

小雪28歲，她的丈夫29歲，正是生育黃金年齡。結(jié)婚3年不孕，求子心切的小雪夫婦踏上了漫漫求醫(yī)路。2021年，在經(jīng)歷了三次人工授精失敗后，經(jīng)進(jìn)一步基因檢測，小雪才發(fā)現(xiàn)，她的17號(hào)染色體形成了一個(gè)環(huán)狀。這是一種很罕見的人類染色體結(jié)構(gòu)畸變，攜帶者一般生育率較低，出現(xiàn)不孕不育，或反復(fù)流產(chǎn)、生育畸形兒等風(fēng)險(xiǎn)高。夫妻倆經(jīng)過多方打聽，來到廣州求醫(yī)。

17號(hào)染色其中一條體呈現(xiàn)環(huán)形。

中山六院生殖醫(yī)學(xué)中心任姿副主任醫(yī)師接診后發(fā)現(xiàn)，小雪夫婦的情況比較棘手。小雪身體和腿部均有牛奶咖啡斑，并表現(xiàn)出輕微的語言發(fā)育障礙，與17號(hào)環(huán)狀染色體綜合征的表型吻合。她的丈夫存在特殊面容并伴有輕度的智力障礙，經(jīng)檢測確認(rèn)KMT2A基因異常。兩人想要生育一個(gè)健康的孩子非常困難，子代染色體和基因均正常的理論概率極低。

任姿副主任醫(yī)師介紹，目前借助三代試管嬰兒技術(shù)（胚胎植入前遺傳學(xué)檢測，PGT），在胚胎打孔取部分細(xì)胞做遺傳學(xué)檢測，從中選擇染色體正常、不致病的胚胎去移植，可有效避免特定的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)優(yōu)生優(yōu)育。

三代試管嬰兒技術(shù)主要適用人群。

人體有兩套遺傳物質(zhì)，一套來自父親，一套來自母親。以往通過抽取夫妻雙方及其各自父母的血液進(jìn)行信息比對(duì)，可以明確染色體或基因變異遺傳自父母哪一方。通過對(duì)異常染色體/基因進(jìn)行標(biāo)注，與夫妻的胚胎信息比對(duì)，就能知道胚胎是否遺傳了有問題的遺傳物質(zhì)。

但經(jīng)過檢測，小雪的父母染色體均正常，而她丈夫的父母也未有基因異常，夫妻兩人都是新發(fā)變異，這就意味著難以借助常規(guī)技術(shù)進(jìn)行精準(zhǔn)的胚胎診斷。

改良長片段測序“建?！?/strong>

饒是希望微弱，小雪夫婦依然十分渴望擁有一個(gè)健康的孩子。2022年2月，他們開始在中山六院正式接受輔助生殖技術(shù)助孕。

據(jù)了解，單體型構(gòu)建（注）是做胚胎診斷最基本的步驟，小雪夫婦無法通過雙方父母的信息比對(duì)“溯源”，只能另辟蹊徑。經(jīng)過不斷探索，生殖醫(yī)學(xué)中心團(tuán)隊(duì)開發(fā)了針對(duì)環(huán)狀染色體檢測的基于鏈讀測序的長片段二代測序方法。

該院PGT檢測實(shí)驗(yàn)室張志強(qiáng)主管技師解析道，環(huán)狀染色體異常有兩種類型，一種是染色體的一頭一尾缺失，剩下的中間部分連接成一個(gè)環(huán)狀，另一種是單純頭部跟尾部連成一個(gè)環(huán)。經(jīng)檢測，小雪屬于后者，即末端端粒融合的類型（注），由于沒有發(fā)生基因片頭的丟失，臨床癥狀相對(duì)輕。

環(huán)狀染色體是形態(tài)學(xué)水平的測定，要用到測序技術(shù)，類似于拼積木的過程，先把染色體的每一個(gè)小片段給測出來，再參照人類基因組圖譜，把它拼成一個(gè)完整的染色體。而依靠現(xiàn)有的基因組光學(xué)圖譜、三代測序技術(shù)，效果都不太理想，主要原因是未能檢測到大量能夠跨過環(huán)狀染色體端粒連接區(qū)域的片段。

“理論上積木越大，拼接成功的概率就更高，而且錯(cuò)誤率更低?！睆堉緩?qiáng)指出，測序弧長不足，就沒法確認(rèn)染色體頭尾是如何連接的。通過改良的長片段二代測序技術(shù)，檢測到了大量跨越端粒融合區(qū)域的長片段DNA分子，從而確認(rèn)了環(huán)狀染色體的結(jié)構(gòu)?！斑@樣就知道女方的兩條染色體當(dāng)中哪一條是線性的，哪一條是環(huán)形的，將環(huán)狀染色體作為標(biāo)志物，在胚胎上比對(duì)，就能明確胚胎是否有遺傳缺陷?！?/p>

測序讀長越長，拼接錯(cuò)誤的風(fēng)險(xiǎn)越低，診斷的準(zhǔn)確性和可信度更高。 受訪者供圖

三代試管“挑”健康寶寶

借助同樣的方法，團(tuán)隊(duì)也成功構(gòu)建了小雪丈夫致病基因的單體型。隨后，對(duì)小雪夫婦送檢的11枚胚胎中，挑選出了1枚染色體和基因均正常的胚胎。盡管異常概率高達(dá)90.9%，但第一個(gè)周期就得到了健康胚胎，令人鼓舞。

去年3月，小雪順利接受胚胎植入。孕4個(gè)月進(jìn)行羊水產(chǎn)前診斷，結(jié)果顯示胎兒染色體核型為“46，XN”，不攜帶環(huán)狀染色體，基因檢測顯示不攜帶KMT2A基因突變。2023年12月7日，小雪夫婦如愿迎來了一個(gè)健康的男寶寶，喜極而泣。成功了！生殖醫(yī)學(xué)中心與產(chǎn)科醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)擊掌相賀。

據(jù)悉，這是國際首例順利誕生的“染色體脫環(huán)”寶寶。經(jīng)文獻(xiàn)檢索，全球此前尚未有該類環(huán)狀染色體單體型構(gòu)建成功的案例報(bào)道。目前，寶寶相關(guān)評(píng)估及檢查均正常。

該院生殖醫(yī)學(xué)中心主任方叢介紹，端粒融合型是染色體變異一個(gè)非常特殊的區(qū)域，此項(xiàng)技術(shù)的突破不僅解決了這對(duì)夫婦雙遺傳風(fēng)險(xiǎn)的問題，還通過方法的改變大幅提高了檢查的便利性。僅需要夫妻雙方抽血就能完成異常染色體/基因突變的單體型構(gòu)建，不需要做家系驗(yàn)證（注），且通過已建立的一體化PGT檢測技術(shù)，可同時(shí)完成胚胎植入前非整倍體檢測、單基因遺傳病檢測、染色體結(jié)構(gòu)變異檢測。除了檢測準(zhǔn)確度提高，也滿足了更廣泛人群的需求，例如家系不全（找不到雙親或不想讓雙親家屬得知自己在做試管嬰兒）、復(fù)雜染色體異常的疑難患者，應(yīng)用前景廣闊。

注：單體型構(gòu)建：采用遺傳學(xué)檢測方法，在致病基因突變位點(diǎn)的上下游范圍內(nèi)尋找與致病基因突變?cè)谕粭l染色體上的有效遺傳學(xué)標(biāo)記位點(diǎn)。利用遺傳標(biāo)記在家系中進(jìn)行分型，尋找與致病基因連鎖的特異性遺傳標(biāo)記（相當(dāng)于參照物），在胚胎檢測時(shí)幫助判斷胚胎是否遺傳到了致病基因突變。

端粒：是真核染色體兩臂末端由特定DNA重復(fù)序列構(gòu)成的結(jié)構(gòu)，使正常染色體端部間不發(fā)生融合，保證每條染色體的完整性。

家系驗(yàn)證：患者或攜帶者通過基因檢測，明確致病基因、致病變異位點(diǎn)和致病性。針對(duì)家族中其他成員進(jìn)行相應(yīng)變異位點(diǎn)的檢測，驗(yàn)證遺傳變異在家系中的共分離符合度，確認(rèn)致病基因及變異位點(diǎn)與疾病的關(guān)系，確保后續(xù)胚胎檢測的可靠性。

延伸

三代試管嬰兒技術(shù)是最優(yōu)選擇嗎？

有人會(huì)問，第三代試管嬰兒技術(shù)能夠有效阻斷遺傳缺陷，是不是就比二代強(qiáng)呢？對(duì)此，中山六院生殖醫(yī)學(xué)中心專家團(tuán)隊(duì)作了解答。

方叢主任介紹，三代試管嬰兒技術(shù)主要針對(duì)有家族遺傳病風(fēng)險(xiǎn)的人群，一是有家族單基因病遺傳風(fēng)險(xiǎn)，常見的如地中海貧血、脊肌萎縮癥、白化病、苯丙酮尿癥、血友病、遺傳性耳聾、多囊腎等，一是有染色體異常遺傳風(fēng)險(xiǎn)。

該技術(shù)還適用于高齡女性，以及一些反復(fù)自然流產(chǎn)、反復(fù)胚胎種植失敗的患者。隨著生育年齡增加，卵子染色體異常率增高，一般38歲以上助孕的女性，也可以選擇三代試管嬰兒，幫助生育健康的寶寶。

但是，試管嬰兒技術(shù)并不是說三代就比一代、二代好。第一代試管嬰兒即傳統(tǒng)的體外射精-胚胎移植（IVF-ET），在實(shí)驗(yàn)室條件下讓精卵自然結(jié)合，主要適用于女性因素導(dǎo)致的不孕。二代試管嬰兒是在顯微鏡下，由胚胎師挑選活力好、形態(tài)正常的精子一對(duì)一注射到卵母細(xì)胞，主要適用于男性因素導(dǎo)致的不育。

“一般人群做普通試管就可以了，正常胚胎是不建議做三代的。”方叢主任指出，三代試管嬰兒主要針對(duì)特定人群，因?yàn)閷?duì)胚胎有活檢的要求，在養(yǎng)到第5天需要取細(xì)胞檢測，在孕期還需要再次羊水診斷，通過雙重把關(guān)，把遺傳風(fēng)險(xiǎn)降到最低。由于技術(shù)、步驟不同，三代的費(fèi)用也會(huì)比一代、二代高。

任姿副主任醫(yī)師表示，日常門診的時(shí)候，經(jīng)常會(huì)碰到夫妻帶著有問題的孩子來，準(zhǔn)備生二胎了才來做遺傳咨詢。從優(yōu)生優(yōu)育的角度，有遺傳病家族史的人群盡管沒有癥狀，也要重視攜帶者篩查，包括婚檢、孕檢，必要時(shí)可以考慮借助三代試管嬰兒技術(shù)助孕。例如兩廣高發(fā)的地貧，廣東的婚檢就有地貧篩查，如果發(fā)現(xiàn)夫妻雙方是同型地貧攜帶者，子代有3/4的遺傳風(fēng)險(xiǎn)，有機(jī)會(huì)通過三代試管干預(yù)生出健康寶寶。

中山六院生殖醫(yī)學(xué)中心學(xué)科帶頭人梁曉燕教授特別提到，女性隨著年齡增長，生育力在不斷下降。隨著三胎放開，整體生育年齡后延，生殖醫(yī)學(xué)中心接診平均年齡幾乎每年增長一歲，去年是35.7歲。高齡女性即使選擇三代試管嬰兒技術(shù)，胚胎移植成功后依然有一定的自然流產(chǎn)率，需要承受的壓力更大。提倡適齡婚育，女性最佳生育年齡為25-30歲。

【記者】江玲

【通訊員】戴希安

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