中科院北京生命科學(xué)研究院趙方慶教授和陸軍軍醫(yī)大學(xué)魏泓教授與團(tuán)隊(duì)，在 GUT 發(fā)表最新研究，報(bào)道了一種能有效抗肥胖的小分子口服肽藥物 D3，并揭示了其抑制食欲、調(diào)節(jié)腸道菌群以改善肥胖的作用機(jī)制。我們特別帶來對該研究共同通訊作者趙方慶教授的專訪，以饗讀者。

今天的日報(bào)中，我們特別報(bào)道中科院北京生命科學(xué)研究院趙方慶教授和陸軍軍醫(yī)大學(xué)魏泓教授與團(tuán)隊(duì)，在國際著名期刊 GUT 發(fā)表的題為 A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota 的最新研究，研發(fā)了一種能有效抗肥胖的小分子口服肽藥物 D3，并揭示了其抑制食欲、調(diào)節(jié)腸道菌群以改善肥胖的作用機(jī)制。我們特別帶來對該研究共同通訊作者趙方慶教授的專訪，以饗讀者。

趙方慶+魏泓GUT：抑食欲，調(diào)菌群！口服肽D3有效助減肥

Gut[IF:31.793]

① 設(shè)計(jì)并優(yōu)化一種口服的九肽D3，能有效改善高脂飲食（HFD）引起的小鼠肥胖，且其作用在有菌小鼠中比無菌小鼠中更好（12%vs9%）；② D3能改善胰島素抵抗和瘦素抵抗，并上調(diào)回腸中的厭食激素尿鳥苷素（UGN）表達(dá)，UGN作用于下丘腦受體GUCY2C，從而抑制食欲改善能量平衡；③ D3改變HFD小鼠的腸道菌群，經(jīng)IFNγ-Irgm1軸使AKK菌豐度升高100倍，補(bǔ)充AKK菌可下調(diào)脂質(zhì)合成和吸收相關(guān)基因并增厚黏液層，部分介導(dǎo)了D3的抗肥胖作用；④ 在大鼠和獼猴模型中驗(yàn)證了D3的功效。

A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota
07-08, doi: 10.1136/gutjnl-2022-328035

【主編評語】超重和肥胖是人類健康的一大威脅，目前仍然缺乏有效的治療手段。Gut最新發(fā)表了來自中科院北京生命科學(xué)研究院趙方慶和陸軍軍醫(yī)大學(xué)魏泓與團(tuán)隊(duì)的研究，研發(fā)出一種用于減肥的小分子口服肽藥物D3，在多種動物模型中均顯示出很好的抗肥胖效果。他們進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，D3通過抑制食欲以及增加腸道菌群中的嗜黏蛋白阿克曼菌（AKK菌）等機(jī)制，來發(fā)揮抗肥胖作用，并提示靶向從腸至腦的UGN-GUCY2C內(nèi)分泌軸是抗肥胖治療的潛在策略?？傊?，該研究為稀缺的口服減肥藥提供了新的候選藥物和研發(fā)思路，具有很強(qiáng)的臨床轉(zhuǎn)化前景。（@mildbreeze）

問

祝賀趙老師團(tuán)隊(duì)在 Gut 發(fā)表重要成果！可否請您先講講這項(xiàng)研究的由來？為什么選擇口服多肽藥物作為切入點(diǎn)呢？與其他類型的減肥藥相比，口服多肽藥物有哪些優(yōu)勢？D3 是個怎樣的多肽，是如何發(fā)現(xiàn)的？

答

首先，我們從前期工作（Yu Y, et al. Zhao F. Nature Communications, 2022）中觀察到機(jī)體腸道內(nèi)防御素對菌群結(jié)構(gòu)有很強(qiáng)的塑造性（比如潘氏細(xì)胞防御素 cry4 在自閉癥患者腸道菌群調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用）；另外，前期文獻(xiàn)調(diào)研中也發(fā)現(xiàn)很多已知的防御素或者肽類分子對腸菌和機(jī)體代謝有積極改善，比如 HD5、瘦素、Adropin 和腦啡肽等。這說明在與自然規(guī)律的進(jìn)化適應(yīng)過程中，我們機(jī)體內(nèi)部其實(shí)是已經(jīng)存在可以實(shí)現(xiàn)維持自我穩(wěn)態(tài)的小分子，這激發(fā)了我們對多肽類分子與腸菌及代謝交互關(guān)系研究的興趣。

在代謝疾病中在世界范圍內(nèi)最為嚴(yán)重的就是糖尿病和肥胖了。就拿肥胖來說，自 1975 年以來，發(fā)病率已經(jīng)翻了 2-3 倍；目前針對糖尿病的藥物，如胰島素、二甲雙胍等，已有很多，而針對肥胖的藥物卻非常少，并且大多數(shù)是由糖尿病藥物轉(zhuǎn)化而來。中國目前批準(zhǔn)上市的只有 Orlistat，因此減肥藥物開發(fā)一直是研究熱點(diǎn)之一。目前 FDA 批準(zhǔn)的 6 款減肥藥物均是以注射形式給藥。對于患者來說，采用注射方式會非常不便，導(dǎo)致依從性較差。 D3 是一條僅有 9 個氨基酸的小肽分子，在篩選和改造過程中，我們基于三條標(biāo)準(zhǔn)：① 人體來源，最大程度提升安全性；② 序列盡可能短，且不存在蛋白酶切位點(diǎn)，保證口服有效性；③ 腸道靶向，且細(xì)胞穿透性高。在上述條件下，我們篩選和改造了一系列防御素分子，并從其中獲取了 D3 小肽。

問

在整個研究過程中，有什么令您印象深刻的問題和/或發(fā)現(xiàn)嗎？對您來說，這項(xiàng)研究最重要的亮點(diǎn)和啟示有哪些？

答

首先，在我們探究機(jī)制的時候頗費(fèi)周折，經(jīng)過多輪重復(fù)實(shí)驗(yàn)和宏微觀表型的測定，才最終鎖定小鼠攝食量下降的特征性宏觀代謝表型，并且借助于多組學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵基因。為了讓實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)更完整和可靠，我們前前后后重復(fù)六次對肥胖小鼠模型的干預(yù)實(shí)驗(yàn)，而每次都?xì)v時 2 個月。

亮點(diǎn)：該研究首次研發(fā)出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統(tǒng)地闡述了 D3 的作用靶部位及其分別針對宿主和腸菌的雙重作用機(jī)制，提示 D3 具有良好安全性、可抵抗飲食性肥胖候選藥物的潛力。該研究為拓展可口服小分子藥物的體內(nèi)外篩選方法提供了新思路，同時為圍繞“菌—腸（UGN）—腦（GUCY2G）軸”開發(fā)抗肥胖藥物提供了新靶標(biāo)。

啟示：通過該研究，我們發(fā)現(xiàn)人與自然之間是相互協(xié)調(diào)制衡的，在對自然規(guī)律的進(jìn)化適應(yīng)過程中，我們機(jī)體內(nèi)部存在大量幫助維持自我穩(wěn)態(tài)的小分子，而它們對我們?nèi)祟悂碚f是一個巨大資源和藥物寶庫，值得深入開發(fā)和利用。

問

D3 對肥胖和代謝的改善作用具體體現(xiàn)在哪些方面？主要的作用機(jī)理是什么？

答

主要體現(xiàn)在三個方面：首先，D3 可以抑制能量攝入，通過刺激腸道產(chǎn)生更多的厭食激素 UGN 進(jìn)而降低小鼠采食量；其次，D3 可以提高飲食性肥胖小鼠的胰島素和瘦素敏感性，這兩種激素在抑制動物體吸收更多能量的過程中發(fā)揮著重要作用；最后，D3 可以讓肥胖導(dǎo)致的腸菌紊亂恢復(fù)正常，抑制脫硫弧菌等肥胖正相關(guān)菌，增加 AKK 等健康有益菌。

D3在治療肥胖中的作用 引自DOI: 10.1136/gutjnl-2022-328035

問

腸道菌群在 D3 抗肥胖作用中有多大貢獻(xiàn)？AKK 菌參與了 D3 改善肥胖的作用，這種作用是怎樣的？AKK 菌作為黏蛋白降解菌，其定植卻增加了黏液層厚度，這個應(yīng)該怎么理解呢？

答

根據(jù)我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，SPF 小鼠要比限菌或者無菌小鼠的體重下降比例更大，大概多出在 3%-5%的比例。當(dāng)然，僅憑不同動物模型推算出的比例差，不能準(zhǔn)確衡量 AKK 的單獨(dú)作用，確切比例仍有待進(jìn)一步研究。

AKK 菌的作用主要體現(xiàn)在兩個方面：一是抑制其他有害細(xì)菌的生長或影響它們的定植，比如增厚的粘液層可以有效抵御有害菌的侵襲，且可抵御肥胖引起的粘液層變?。c道通透性增加），我們稱之為代謝性內(nèi)毒素血癥；其二，我們發(fā)現(xiàn) AKK 的增多可以抑制脂質(zhì)的合成和吸收相關(guān)的基因 Fasn 和 CD36。

AKK 雖然是粘蛋白降解菌，但是跟我們實(shí)驗(yàn)結(jié)果類似的是，既往研究也發(fā)現(xiàn) AKK 處理以后腸道粘液層有增厚的現(xiàn)象。這可能是由于 AKK 的定植對腸道粘液分泌有刺激作用，另外也有研究發(fā)現(xiàn) AKK 定植可提高防御素 Reg3 的含量，從而抑制其他細(xì)菌的定植，這在一定程度上也降低了對粘蛋白的消耗。

問

D3 目前在多種動物模型中，包括獼猴，都有很好的抗肥胖效果。請問后續(xù)的臨床轉(zhuǎn)化研究有哪些規(guī)劃？D3 有沒有什么副作用？

答

我們后續(xù)會圍繞成藥性、藥理毒理學(xué)和藥代動力學(xué)開展研究，也會考慮與醫(yī)院合作進(jìn)行一些前瞻性的小范圍臨床研究以觀察一下效果。目前三種動物模型的實(shí)驗(yàn)過程中并沒有觀察到明顯副作用，但是副作用一般會跟使用周期有關(guān)，那么在大周期下的副作用研究也是我們下一步的計(jì)劃。

問

最后，可否請您介紹一下參與這項(xiàng)研究的團(tuán)隊(duì)成員和分工？

答

我們團(tuán)隊(duì)的博士生李占占負(fù)責(zé)了絕大分實(shí)驗(yàn)工作；博士生張冰負(fù)責(zé)該研究中的組學(xué)數(shù)據(jù)分析；博士生王寧和助理研究員左振強(qiáng)協(xié)助開展相關(guān)動物或微生物實(shí)驗(yàn)；魏泓教授為我們提供了無菌鼠平臺和無菌小鼠干預(yù)實(shí)驗(yàn)。

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