原創(chuàng) 胡鑫蕊、博文 醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道 收錄于合集 #醫(yī)學(xué)前線 14個
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減肥又添“新招”！
受邀采訪專家：
趙方慶教授 中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院
研究點評專家：
姜長濤教授 北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院
周宏偉教授 南方醫(yī)科大學(xué)
劉星吟教授 南京醫(yī)科大學(xué)
每天喊著要減肥但是既管不住嘴又邁不開腿，用來形容小編自己真是一個字都不差……每次路過樓下藥店都想買減肥藥，但又怕副作用無法控制（懂的都懂）的時候，就期待能有個沒有副作用的減肥藥。
最近終于聽到了一個令人激動的好消息！
上個月，中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團隊于國際頂級學(xué)術(shù)期刊Gut在線發(fā)表了的最新研究成果“A novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiota”。在這項研究中，研究人員設(shè)計了一種名為D3的9氨基酸肽，發(fā)現(xiàn)該肽可以逆轉(zhuǎn)血脂異常并提高飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）小鼠的血糖調(diào)節(jié)能力，并證實了其在抑制肥胖發(fā)展中的作用和機制。
圖1 研究文獻截圖
口服D3可降低體重
研究人員將人類十二指腸液中的一種被蛋白酶降解的HD-5片段，即人α-防御素5（HD-5）N端的前九個氨基酸進行修飾，增強其疏水性，得到四種小肽，分別命名為D1-D4。將小鼠分為正常食物組（NC）、高脂飲食組（HFD）和D3組三組，分別喂食標(biāo)準(zhǔn)正常食物或60%脂肪食物共10周，D3組與飼料混合飼喂D3，HFD組喂食生理鹽水作為平行對照。
對比每日飼喂D1-D4對高脂飲食喂養(yǎng)小鼠的影響發(fā)現(xiàn)，與HFD喂養(yǎng)的對照組小鼠相比，D3+HFD喂養(yǎng)的小鼠在8周的HFD暴露后體重增加量減少了12.06%±2.35%。
為了求證腸道微生物群是否可能有助于這種反應(yīng)，研究人員也在ABX小鼠和GF小鼠中重復(fù)了相同的實驗，同樣也觀察到了9.65%±4.26%和9.14%±2.93%的體重減輕。這個結(jié)果表示，飼喂D3降低體重可能部分獨立于腸道微生物群。
在研究中，D3組小鼠表現(xiàn)出與NC組小鼠相似的葡萄糖清除動力學(xué)，表明D3可以降低由肥胖引起的胰島素抵抗。此外，還發(fā)現(xiàn)D3治療可以減少脂肪細胞體積，防止肝臟脂肪變性，并可以預(yù)防飲食誘導(dǎo)肥胖（DIO）的發(fā)生和發(fā)展，特別在HFD組。
D3通過抑制食欲維持能量平衡
考慮到當(dāng)能量攝入超過能量消耗時就會發(fā)生肥胖，因此研究人員評估了口服D3是否會影響食物的攝入和能量代謝。
在SPF小鼠和GF小鼠中，隨著時間推移，D3組小鼠的食物攝入量有明顯的降低（p＜0.05，Wilcoxon檢驗），且兩組之間的能量消耗幾乎沒有差異（p＜0.05，Wilcoxon檢驗），結(jié)果表示，口服D3可通過影響能量攝入來調(diào)節(jié)能量的平衡。
研究人員還進行了配對喂養(yǎng)來探索降低熱量盈余的影響，發(fā)現(xiàn)與用于對照的HFD組小鼠相比，D3組小鼠體重增加量減少了10.04%±2.19%（p＜0.01，Wilcoxon檢驗），配對喂養(yǎng)組小鼠體重增加量減少了6.02%±2.03%，結(jié)果證明，D3的生理作用主要是基于對小鼠食欲的抑制。
為了進一步探索D3在體內(nèi)作用的機制，研究人員使用FITC標(biāo)記的D3（FITC-D3）來觀察在小鼠全身的分布，發(fā)現(xiàn)D3的主要靶點是遠端小腸，且半衰期很短，體外實驗證明D3易穿透細胞膜，有作為細胞內(nèi)調(diào)節(jié)劑的潛力。
此外，研究人員還進行了轉(zhuǎn)錄組分析和免疫熒光評估，發(fā)現(xiàn)D3顯著上調(diào)了實驗小鼠中厭食激素——尿鳥苷素（UGN）的表達。
D3在其他動物模型中的減肥作用
進一步研究D3的減肥作用，研究人員在大鼠和獼猴這兩個DIO模型中使用D3處理。在HFD飼喂的10周內(nèi)，與HFD對照組大鼠相比，D3組大鼠體重增加量減少8.96%±3.11%，食物攝入顯著抑制，回腸Guca2b的表達顯著增加，附睪脂肪中的瘦素顯著降低A.muciniphila豐度顯著增加。對于DIO獼猴，第6周時，D3組體重增加比對照組低7.71%±2.97%，攝食量顯著減少，A.muciniphila豐度顯著增加。
圖2
▌ 小結(jié)
該研究首次研發(fā)出安全性高、可口服減肥的小分子肽，并且系統(tǒng)地闡述了D3的作用靶部位及其分別針對宿主和腸菌的雙重作用機制，提示D3具有良好安全性、可抵抗飲食性肥胖候選藥物的潛力。該研究為拓展可口服小分子藥物的體內(nèi)外篩選方法提供了新思路，同時為圍繞“菌—腸（UGN）—腦（GUCY2G）軸”開發(fā)抗肥胖藥物提供了新靶標(biāo)。
連線作者
醫(yī)學(xué)界：這樣的藥物大概還要多久才能真正的來到我們身邊？
趙方慶教授：
我們目前所做的工作是先在不同動物模型上來證明它的有效性，而按照藥物研發(fā)的流程來看，后續(xù)還需要很長的路徑才能走到患者身邊?？紤]到該藥物可以通過口服使用，且作用機制相對清晰，它的研發(fā)周期相對來說不會太長。我們希望能夠在一兩年之內(nèi)拿到一些關(guān)鍵的臨床數(shù)據(jù)。
醫(yī)學(xué)界：該篇研究中有提到，D3可以通過抑制食欲和調(diào)節(jié)腸道菌群來達到減肥的效果。那對于市面上常見的益生菌減肥、酵素減肥等之類的產(chǎn)品，您是如何看待的？
趙方慶教授：
目前肥胖人群的規(guī)模愈發(fā)龐大，減肥市場非常大，不少商家推出各種各樣的減肥產(chǎn)品，但是絕大多數(shù)減肥產(chǎn)品都缺乏科學(xué)數(shù)據(jù)支撐，更沒有藥監(jiān)局批號。建議消費者在面對這些產(chǎn)品時能“三思而后行”。
那針對研究中的相關(guān)問題，業(yè)內(nèi)的一些專家教授又是如何看待的呢？
專家點評
▌ 評論1：姜長濤教授（北京大學(xué)）
隨著生活水平的提高和生活習(xí)慣的變化，成人及兒童肥胖比例大幅提升，肥胖及其相關(guān)代謝性疾病正在嚴重危害人類健康，但目前市面上還是缺乏有效的且副作用小的藥物，是領(lǐng)域內(nèi)亟待解決的重要科學(xué)問題。近年來研究表明，腸道穩(wěn)態(tài)、腸腦軸以及腸道菌群在肥胖發(fā)生發(fā)展中起到關(guān)鍵作用，針對腸道的靶點藥物以及益生菌正在開發(fā)用于肥胖治療。之前研究提示人體體液防御素5可以降低血脂和改善血糖，近期趙方慶團隊就對此防御素被腸液酶消化后的終產(chǎn)物進行了解析并篩選到具有代謝改善功能的多肽。
基于智能設(shè)計，該多肽進一步被優(yōu)化改造為更具有細胞親和力的小肽D3。D3靶向腸上皮細胞促使其產(chǎn)生更多厭食激素（尿鳥甘素），還能改善腸道菌群平衡，增加著名益生菌AKK菌的豐度。通過這兩方面的作用，D3可以使高脂飲食的小鼠、大鼠以及獼猴成功減重，改善肥胖導(dǎo)致的胰島素抵抗。且該多肽為口服用藥，可以提高患者依從性。
總之該研究開發(fā)出了安全性高的、可口服減肥的小分子多肽，并闡明了其針對腸道和腸道細菌的作用機制，對于臨床藥物開發(fā)有重要的指導(dǎo)意義。
▌ 評論2：周宏偉教授（南方醫(yī)科大學(xué)）
小肽是人體組成的基本物質(zhì)，在調(diào)節(jié)代謝等方面具有非常重要的生理功能，因其安全性高、副作用小、吸收快等特點已被廣泛應(yīng)用于預(yù)防和治療各類疾病。盡管越來越多的證據(jù)表明小肽可以調(diào)節(jié)腸道菌群，并具有改善包括心血管疾病和糖尿病等肥胖相關(guān)代謝疾病的功能，但我們對其作用方式和機制的認知十分有限。
該研究在人體中篩選出具有改善代謝功能的小肽D3，通過自主設(shè)計提高其細胞親和力，并在小鼠、大鼠以及獼猴等多種飲食性肥胖動物模型充分證實了口服該小肽對減少體重改善代謝健康的顯著作用。在進一步的機制探究中發(fā)現(xiàn)該小肽通過促進小腸分泌厭食激素尿鳥苷素從而靶向激活下丘腦中具有飽腹效應(yīng)的神經(jīng)元POMC。此外，小肽D3還可以顯著改善腸道菌群平衡，提高嗜黏蛋白阿克曼氏菌豐度。
該研究首次發(fā)現(xiàn)并提出口服小肽抑制食欲來實現(xiàn)控制體重并改善肥胖相關(guān)代謝健康，為抵抗飲食性肥胖提供了極具潛力的候選藥物和干預(yù)靶點，具有很強的臨床轉(zhuǎn)化價值，并為小肽的篩選以及應(yīng)用提供了指導(dǎo)意義。同時，對小肽調(diào)節(jié)食欲改善代謝健康的機制探究為理解小肽與宿主和腸道菌群互作提供了新的思路。
▌ 評論3：劉星吟教授（南京醫(yī)科大學(xué)）
隨著人們生活水平的逐漸提高，肥胖已經(jīng)成為一個危害嚴重的公共健康問題。肥胖程度的不斷加重，會對全身的各個系統(tǒng)，如消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、代謝系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等超成嚴重危害。目前各種減肥的治療方式對頑固性肥胖療效甚微，進展緩慢，具有一定的副作用。因此研發(fā)一種療效快，副作用小的減肥藥物成為迫切解決的臨床問題。
中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院趙方慶團隊在GUT上發(fā)表文章，報道了一種從人體體液防御素被腸液酶消化后的終產(chǎn)物中篩選和優(yōu)化的具有高細胞親和力的小肽D3，其具有副作用小，不但具有顯著的減重作用，還能減低由于肥胖帶來的胰島素抵抗。研究者通過包括小鼠，大鼠和獼猴等多種飲食性肥胖動物模型證實了小肽D3一方面通過靶向腸道微生物-腸-腦軸，刺激腸道上皮細胞產(chǎn)生更多的厭食激素，從而促進下丘腦中具有抑食效應(yīng)的POMC神經(jīng)元活動增強，降低動物攝食量；另一方面，該D3還能調(diào)控腸道微生態(tài)平衡，大幅度提高共生菌阿克曼氏菌的豐度發(fā)揮減肥的功效。有趣的是研究者還發(fā)現(xiàn)相比阿克曼氏菌的減重功能，D3還能抑制肝臟脂質(zhì)積累。這提示D3可能有比阿克曼氏菌更優(yōu)越的減肥功效。
趙方慶團隊的這一新作，為研發(fā)新型抗肥胖藥物提供了新的思路，而靈長類的動物實驗數(shù)據(jù)提示D3具有良好的安全性和重要臨床轉(zhuǎn)化潛力。
專家簡介
趙方慶
中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院研究員、科研部副主任/技術(shù)平臺主任
主要致力于建立高效的算法模型和實驗技術(shù)，探索人體微生物與非編碼RNA的結(jié)構(gòu)組成與變化規(guī)律，以期解析它們與人類健康和疾病的關(guān)系
Cell、Gut、Nature Biotechnology、Nature Computational Science、Nature Communications等發(fā)表通訊作者論文60余篇,10余篇入選ESI高被引論文
中科院“百人計劃”(2011)
基金委優(yōu)秀青年基金(2017)
北京市杰出青年科學(xué)基金(2018)
國家杰出青年科學(xué)基金(2020)
中國科學(xué)院優(yōu)秀導(dǎo)師獎(2017,2018,2019,2021)
中國科學(xué)院大學(xué)領(lǐng)雁獎?wù)?2020)
中國科學(xué)院朱李月華優(yōu)秀教師獎(2020)
中國科學(xué)院大學(xué)-必和必拓導(dǎo)師獎(2021)
中國科學(xué)院特聘研究員(2022)
參考文獻：
[1]Li Z,Zhang B,Wang N,et alA novel peptide protects against diet-induced obesity by suppressing appetite and modulating the gut microbiotaGut Published Online First:08 July 2022.doi:10.1136/gutjnl-2022-328035.
本文首發(fā)丨醫(yī)學(xué)界內(nèi)分泌頻道
本文作者丨胡鑫蕊、博文
本文審核丨中國科學(xué)院北京生命科學(xué)研究院 趙方慶教授
責(zé)任編輯丨曹前
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