腸道菌群已被認(rèn)為是調(diào)節(jié)宿主健康的關(guān)鍵因素之一。事實(shí)上，我們身體的所有部位都被微生物占據(jù)，這也表明腸道菌群與人類宿主之間存在著緊密的關(guān)系。由于分子生物學(xué)技術(shù)（如宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)等）的發(fā)展，宿主和微生物之間發(fā)生的復(fù)雜相互作用正在被逐步解析?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與許多疾病有關(guān)，包括肥胖、二型糖尿病、肝脂肪變性、腸道疾病(IBDs)和幾種類型的癌癥，這也表明涉及免疫、能量、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的各種途徑都會(huì)受到腸道菌群的影響。

近期，在Gut雜志上刊登了一篇探討腸道菌群與人類健康關(guān)系的綜述論文。在這篇綜述中，作者討論了腸道菌群是如何與機(jī)體保護(hù)或發(fā)病之間可能存在的因果關(guān)系及其分子機(jī)制。分析了相關(guān)的代謝產(chǎn)物（即短鏈脂肪酸、膽汁酸、三甲胺N-氧化物），并將其擴(kuò)展到最近鑒定的活性分子（即內(nèi)源性大麻素、生物活性脂質(zhì)、酚類衍生化合物、晚期糖基化終末產(chǎn)物和腸道生物活性分子enterosynes）及其特異性受體，如過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(PPARα)和γ(PPARγ)、芳香烴受體(AhR)和G蛋白偶聯(lián)受體（即GPR41、GPR43、GPR119、Takeda G蛋白偶聯(lián)受體5）。正確理解腸道微生物與健康聯(lián)系的復(fù)雜性和分子機(jī)制將有助于為正在開發(fā)的新療法奠定基礎(chǔ)。今天我們就來(lái)詳細(xì)看下這篇文章。

英文題目：Gut microbiome and health: mechanistic insights

中文題目：腸道菌群與健康：機(jī)制見解

期刊名：Gut

影響因子：23.059

發(fā)表時(shí)間：2022年2月

人類腸道菌群

人類微生物組在這里指的是微生物及其基因和產(chǎn)物的集合，它們自出生起就定殖在我們的身體上，并可以垂直轉(zhuǎn)移。雖然它們?cè)谒猩眢w部位都有定殖，但在腸道中發(fā)現(xiàn)的微生物數(shù)量最多(圖1)。在這里，我們回顧了涉及腸道微生物的活動(dòng)，以及分子介質(zhì)對(duì)我們健康影響的主要的和最新發(fā)現(xiàn)。

 

圖1、不同身體部位的細(xì)菌總數(shù)。

在健康受試者中，口腔和唾液微生物群包含數(shù)百萬(wàn)級(jí)的微生物，這些微生物每天與我們的食物一起被吞咽，但它們?cè)谀c道中的持久性受到許多因素的阻礙，包括胃的酸度、膽汁酸(BAs)、消化酶和十二指腸及其他部位的抗菌蛋白的產(chǎn)生。大量其他主要變量會(huì)進(jìn)一步影響下游微生物的定殖，如pH值、氧濃度和氧化還原電位等化學(xué)參數(shù)、粘液、膽汁和抗體的生物產(chǎn)量，以及物理方面，包括腸道結(jié)構(gòu)、蠕動(dòng)和轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間(圖1)。因此，沿著小腸發(fā)現(xiàn)了微生物的濃度梯度。研究發(fā)現(xiàn)十二指腸吸出物中的微生物豐度比口腔樣本中的微生物豐度低1000倍，盡管包含的微生物類群有些相似。因此，小腸每克內(nèi)容物中包含數(shù)千到數(shù)億個(gè)細(xì)菌，其中部分耐氧的厚壁菌門和變形菌門是主要的門。每克高達(dá)1000億個(gè)細(xì)菌的群落在此停留長(zhǎng)達(dá)幾天，因?yàn)樵诮Y(jié)腸中的運(yùn)輸時(shí)間比在小腸中長(zhǎng)十幾倍。因此，結(jié)腸微生物群主要由厭氧菌控制，包括數(shù)千個(gè)物種和數(shù)百萬(wàn)個(gè)基因，分布在厚壁菌門(主要是乳球菌科和乳酸桿菌科)、擬桿菌門、放線菌、變形菌和疣微菌(Akkermansia)的主要門中(圖1)。作為糞便排出，正是這種生物量構(gòu)成了通常所說(shuō)的腸道菌群，該微生物群與多種疾病有關(guān)，并且可通過(guò)飲食和藥物高度改變(表1)。它為糞便微生物群移植(FMT)提供了起始材料，該移植已被證明可治愈復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染和其他疾病的患者。

表1、PubMed列出的關(guān)于“微生物組和疾病”主題的文章

腸道菌群與各種腸內(nèi)外疾病

腸道菌群與多種腸內(nèi)和腸外疾病有關(guān)。許多腸道菌群及其相關(guān)性的大型研究已在特定的胃腸(GI)疾病中進(jìn)行，如腸道疾病(IBDs)、乳糜瀉、腸易激綜合征(IBS)、結(jié)腸直腸癌(CRC)、慢性肝病或胰腺疾病。腸道的原型炎癥性疾病IBDs與腸道菌群組成失調(diào)有關(guān)，而且據(jù)報(bào)道，確實(shí)存在兼性厭氧菌生長(zhǎng)。特別是在活動(dòng)性炎癥和代謝紊亂(包括BAs、短鏈脂肪酸(SCFAs)和?；鈮A途徑)的情況下。對(duì)乳糜瀉(另一種常見的炎癥性腸道疾病)風(fēng)險(xiǎn)分析表明，在疾病發(fā)作前，幾種微生物物種(如隱形雙歧桿菌、類桿菌或乳酸桿菌)和某些代謝物(如色氨酸代謝物)的存在增加，而各種抗炎菌株(如糞大腸桿菌或梭菌)的存在減少。IBS作為一種常見的胃腸道功能障礙，與腸道菌群和相關(guān)代謝物中的IBS亞型特異性變化有關(guān)，嘌呤代謝尤其受到影響。結(jié)直腸癌是下消化道中最常見的惡性腫瘤，已被證明與紊亂的腸道菌群有關(guān)，并涉及某些細(xì)菌，如具核梭桿菌、大腸桿菌或脆弱擬桿菌，其中一些細(xì)菌來(lái)自口腔微生物群。慢性肝病，尤其是晚期肝病，如肝硬化。以嚴(yán)重的微生物異常為特征，益生元、益生菌和抗生素的干預(yù)研究數(shù)據(jù)充分證明，腸道菌群在這些疾病中起著關(guān)鍵作用。胰腺癌是西方世界越來(lái)越公認(rèn)的惡性腫瘤，也與腸道菌群受損有關(guān)，因?yàn)槟[瘤內(nèi)微生物群的組成會(huì)影響宿主的免疫反應(yīng)和疾病的自然病程。

在過(guò)去的幾年中，腸道微生物組在肥胖和肥胖相關(guān)疾病中得到了廣泛的研究，例如二型糖尿病(T2D)和非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)。許多研究試圖將腸道菌群的改變與肥胖聯(lián)系起來(lái)，事實(shí)上，對(duì)某些細(xì)菌菌株(如Akkermansia muciniphila)的干預(yù)研究顯示了對(duì)肥胖相關(guān)參數(shù)的影響。亞洲和歐洲人群的腸道菌群受損也是T2D的特征。在T2D中，微生物變化與胰島素抵抗的存在密切相關(guān)，一些研究表明腸道菌群影響葡萄糖調(diào)節(jié)。NAFLD是目前西方世界最常見的慢性肝病，被認(rèn)為是肥胖、代謝綜合征和T2D之間的典型代謝紊亂。越來(lái)越多的證據(jù)表明，腸道菌群-肝臟軸在NAFLD中發(fā)揮了作用，尤其是在纖維化和向更晚期疾病發(fā)展的情況下，如非酒精性肝脂肪變性。幾項(xiàng)研究現(xiàn)已證明，NAFLD的特征是某些腸桿菌科細(xì)菌、大腸桿菌大量繁殖，以及鐮孢菌減少。最近的數(shù)據(jù)還表明，NAFLD微生物組的失調(diào)和不穩(wěn)定性可能存在多年，甚至可能早于NAFLD和T2D的發(fā)展。越來(lái)越多的胃腸道和代謝疾病已對(duì)腸道微生物組進(jìn)行了研究(表1)。

腸道微生物和代謝紊亂：分子因素

腸道菌群在代謝紊亂的多個(gè)方面的調(diào)節(jié)中起著重要作用。除其他因素外，這種調(diào)節(jié)取決于微生物群產(chǎn)生的各種代謝物，以及它們與宿主細(xì)胞上受體的相互作用，這些受體可以激活或抑制信號(hào)通路，對(duì)宿主的健康有益或有害(圖2)。

 

圖2、由腸道菌群產(chǎn)生的分子和代謝物。BSCFA，分支短鏈脂肪酸；PAMPs，病原體相關(guān)分子模式；SCFA，短鏈脂肪酸。

參與這些相互作用的細(xì)菌代謝物非常多樣，從小分子到大分子都有。它們包括細(xì)菌代謝的副產(chǎn)物，如SCFAs，以及細(xì)菌完整性所必需的復(fù)雜大分子，如肽聚糖和脂多糖(LPS)(圖2)。這些代謝物的豐度和可用性取決于微生物組成，因此受飲食和環(huán)境因素的影響。主要分子因素如下所述：

短鏈脂肪酸及其對(duì)宿主健康的影響：分子機(jī)制

小腸在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分解、乳化和吸收方面高度專業(yè)化，很少有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)會(huì)逃脫消化。例如，在正常情況下，< 5g/天的脂肪將到達(dá)結(jié)腸。同樣的原理也適用于簡(jiǎn)單碳水化合物(分解為糖分子)和大多數(shù)蛋白質(zhì)(轉(zhuǎn)化為氨基酸)的消化和吸收，盡管根據(jù)攝入的水平，一些蛋白質(zhì)會(huì)到達(dá)結(jié)腸。相反，復(fù)雜的碳水化合物，如膳食纖維，是不可消化的，這意味著身體缺乏必要的酶來(lái)消化它們，使它們?cè)谛∧c中逃脫消化。然而，在結(jié)腸中，它們可以被特定的常駐細(xì)菌用作能量來(lái)源。各種腸道微生物將有助于這些不可消化的碳水化合物代謝成不同的SCFAs分子(如乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽)。SCFAs的化學(xué)特性良好，其對(duì)健康的影響已被廣泛記錄。這些化合物調(diào)節(jié)腸道內(nèi)和遠(yuǎn)處的許多代謝途徑，如肝臟、脂肪組織、肌肉和大腦(圖3)。現(xiàn)在，已知這些微生物代謝物有助于許多生理效應(yīng)，包括調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、葡萄糖/脂質(zhì)代謝、炎癥，甚至免疫和癌癥。

 

圖3、健康和疾病狀態(tài)下腸道菌群和宿主健康互作分子機(jī)制。在健康情況下，結(jié)腸細(xì)胞通過(guò)線粒體中的β-氧化作用使用丁酸鹽作為能量底物，從而消耗氧氣并直接有助于維持管腔中的無(wú)氧條件。丁酸鹽還與過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)結(jié)合，進(jìn)而抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，減少一氧化氮生成(NO)并最終減少硝酸鹽生成。相反，在病理情況下，管腔中低丁酸鹽含量與PPARγ活性降低、糖酵解增加和氧消耗降低有關(guān)。這與iNOS的高表達(dá)有關(guān)，這反過(guò)來(lái)產(chǎn)生更多的NO，并最終增加特定病原體對(duì)硝酸鹽的利用。丁酸鹽還可以刺激免疫細(xì)胞，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)以減輕炎癥。核轉(zhuǎn)錄因子芳香烴受體(AhR)在健康的結(jié)腸細(xì)胞中高度表達(dá)和激活，而AhR的激動(dòng)劑是低的或者降低的AhR活性可以導(dǎo)致腸屏障功能的改變。腸內(nèi)分泌細(xì)胞(L細(xì)胞)表達(dá)由短鏈脂肪酸(SCFAs)、特異性內(nèi)源性大麻素(ECB)和膽汁酸(BAs)激活的幾種關(guān)鍵受體。激活這些受體會(huì)增加關(guān)鍵腸道肽的分泌，如胰高血糖素樣肽(GLP)-1、GLP-2和YY肽(PYY)。總之，腸道微生物和這些分子因子之間的相互作用有助于降低腸道通透性，改善胰島素分泌和胰島素敏感性，減少食物攝入，降低血漿脂質(zhì)，并避免肝脂肪變性和代謝性內(nèi)毒素血癥。所有這些效應(yīng)都與炎癥降低有關(guān)。相反，在病理情況下觀察到相反的效果。

由于一系列的實(shí)驗(yàn)研究，富含可發(fā)酵膳食纖維(如益生元)的飲食能夠減少體重增加、脂肪量發(fā)展、胰島素抵抗和能量攝入。其中，發(fā)現(xiàn)使用益生元調(diào)節(jié)腸道菌群導(dǎo)致由L細(xì)胞產(chǎn)生的幾種腸道肽(如GLP-1、GLP-2和YY肽(PYY))的更高的內(nèi)源性產(chǎn)量(即mRNA和肽)和門靜脈分泌(圖3)。這些影響不僅限于一種可發(fā)酵碳水化合物，因?yàn)榭剐缘矸刍虬⒗揪厶俏⑸锇l(fā)酵為SCFA會(huì)產(chǎn)生與血漿GLP-1和PYY水平增加相關(guān)的類似生理影響。然而，可發(fā)酵纖維的化學(xué)結(jié)構(gòu)與SCFA生產(chǎn)模式直接相關(guān)，因?yàn)樯傻亩∷猁}、乙酸鹽或丙酸鹽的數(shù)量取決于纖維的類型。例如，菊粉被描述為產(chǎn)丙酸，而抗性淀粉更產(chǎn)丁酸。值得注意的是，一些結(jié)腸細(xì)菌也使用替代途徑從氨基酸(如賴氨酸)產(chǎn)生丁酸，或從植物化合物(如肌醇六磷酸)產(chǎn)生丙酸。值得注意的是，SCFAs的來(lái)源來(lái)自飲食，它們可以通過(guò)覆蓋腸上皮細(xì)胞的腸粘液的發(fā)酵來(lái)自宿主本身。

SCFAs通過(guò)作用于在回腸末端和結(jié)腸中特別豐富的腸內(nèi)分泌L細(xì)胞表面表達(dá)的特定G蛋白偶聯(lián)受體來(lái)刺激腸肽的分泌。這些受體被命名為G蛋白偶聯(lián)受體(GPR)43(或游離脂肪酸受體2 (FFAR2))和GPR41(或FFAR3)(圖4)，也在多種組織和細(xì)胞類型(如脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞)中表達(dá)。通過(guò)使用缺失GPR43或GPR41的小鼠模型，已經(jīng)闡明了微生物組在腸道肽分泌中發(fā)揮的關(guān)鍵作用。缺乏這些受體的小鼠在暴露于SCFAs或特定益生元后，表現(xiàn)出GLP-1和PYY分泌減少(圖3)。

 

圖4、結(jié)腸細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)多種能夠感知和傳遞來(lái)自微生物環(huán)境的信號(hào)的受體。通過(guò)模式識(shí)別受體，包括toll樣受體(TLRs)，檢測(cè)來(lái)自微生物群的微生物/病原體相關(guān)分子模式(PAMPs)和脂多糖(LPS)。Amuc_1100是一種表達(dá)在粘蛋白嗜酸細(xì)胞外膜上的蛋白質(zhì)，已經(jīng)表明其通過(guò)TLR2發(fā)出信號(hào)以改善腸道屏障功能并減少炎癥。某些微生物(如內(nèi)源性大麻素(ECB))分泌的代謝物、微生物消化食物成分(如短鏈脂肪酸(SCFAs))或宿主衍生因子(如ECB和膽汁酸)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的代謝物可通過(guò)各種受體和途徑被感知，從而改變腸道完整性和宿主健康。CB1、CB2、大麻素受體1型和2型；TRPV1，瞬時(shí)受體電位陽(yáng)離子通道亞家族V成員1；FXR，法尼基X受體；芳香烴受體；GPR119、GPR43、GPR41、G蛋白偶聯(lián)受體119、43和41；MYD88，髓系分化初級(jí)反應(yīng)88；PPARα/γ，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α和γ；TGR5，武田G蛋白偶聯(lián)受體5。

除了眾所周知的作用和機(jī)制，一些SCFAs還可能發(fā)揮不同于以前所認(rèn)為的功能。例如，丁酸鹽被多次描述為結(jié)腸細(xì)胞增殖和維持腸道屏障的必需能源。然而，最近的證據(jù)表明，丁酸鹽也通過(guò)與結(jié)腸細(xì)胞溝通而強(qiáng)烈影響微生物環(huán)境。事實(shí)上，腸道內(nèi)腔部分的氧氣含量豐富，且其濃度朝著上皮逐漸降低，這是厭氧菌保持在上皮附近的關(guān)鍵要求，而兼性厭氧菌如腸桿菌科(變形菌門)已被證明會(huì)增加腸道炎癥的風(fēng)險(xiǎn)(圖3)。丁酸鹽通過(guò)激活線粒體中的β-氧化，有助于控制結(jié)腸中的厭氧條件。通過(guò)激活結(jié)腸細(xì)胞中的核受體過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ(PPARγ)，丁酸鹽限制了氧從結(jié)腸細(xì)胞向管腔部分的擴(kuò)散，從而維持了無(wú)氧條件。PPARγ的激活也抑制了編碼誘導(dǎo)型一氧化氮合酶的基因的表達(dá)，從而減少了NO的產(chǎn)生，并最終降低了管腔硝酸鹽的水平，而管腔硝酸鹽是推定的致病兼性厭氧菌(腸桿菌科)增殖的特定能源(圖3)。在患有嚴(yán)重腸道炎癥的人類中進(jìn)行了類似的觀察，例如在IBD、癌癥、肥胖癥和糖尿病期間，其中檢測(cè)到腸桿菌科的豐度增加。

引人注目的是，許多論文指出，所有這些疾病都與產(chǎn)生SCFAs的細(xì)菌(主要是丙酸和丁酸)數(shù)量減少有關(guān)。例如F. prausnitzii、A. muciniphila和最近的Dysosmobacter welbionis就是這種情況。厭氧消化菌和厭氧丁酸菌是一個(gè)特殊的例子，它們利用乙酰輔酶a途徑在乙酸存在的情況下從乳酸生成丁酸。它們可以在小腸和結(jié)腸中形成營(yíng)養(yǎng)鏈，在結(jié)腸中各種細(xì)菌產(chǎn)生乳酸乳酸(一種不需要的酸)在腸道環(huán)境中的積累會(huì)導(dǎo)致胃腸功能紊亂，這可能解釋了代謝綜合征受試者中使用產(chǎn)丁酸梭狀芽孢桿菌進(jìn)行干預(yù)的一些益處。

除了丙酸鹽和丁酸鹽，琥珀酸鹽的影響也在研究中。眾所周知，琥珀酸是三羧酸循環(huán)的中間產(chǎn)物，被認(rèn)為是線粒體氧化磷酸化的底物，但也是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。在這種情況下，琥珀酸酯通常被忽略，因?yàn)樗徽J(rèn)為是丙酸酯合成中的主要關(guān)鍵中間體。目前，琥珀酸的作用在很大程度上仍然是一個(gè)有爭(zhēng)議的問(wèn)題，因?yàn)橛袌?bào)道稱琥珀酸與胰島素抵抗、肥胖和炎癥之間存在有利和不利的聯(lián)系。

脂多糖/病原體相關(guān)分子模式

腸道屏障是一個(gè)復(fù)雜和動(dòng)態(tài)的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)的集合，它監(jiān)視環(huán)境并保護(hù)宿主免受微生物入侵和有害刺激。這些來(lái)自環(huán)境的有害成分中有一些是所謂的病原體相關(guān)分子模式(PAMPs )，其中細(xì)菌脂多糖是典型的一類。

在革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的內(nèi)毒素LPS是炎癥反應(yīng)的有效激活劑，即使少量LPS釋放到循環(huán)中也足以引發(fā)炎癥反應(yīng)。LPS和其他PAMPs通過(guò)激活特定的模式識(shí)別受體(PRRs)發(fā)揮其活性，所述受體感知微生物和感染因子并發(fā)出防御反應(yīng)信號(hào)。PRRs有四個(gè)主要的亞家族：toll樣受體(TLRs)、含核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域-富含亮氨酸重復(fù)序列(LRR)的受體、視黃酸誘導(dǎo)基因1(RIG-1)樣受體(又名RIG-1樣解旋酶)和C型凝集素受體。在這些受體中，TLRs是一個(gè)受體家族，在人類中有10個(gè)成員(在小鼠中有13個(gè)成員)，其特征最明顯。每種TLRs介導(dǎo)對(duì)來(lái)自病原體的不同微生物成分的反應(yīng)。兩個(gè)典型的例子是感知細(xì)菌脂蛋白的TLR2和識(shí)別細(xì)菌LPS的TLR4。TLR涵蓋了大范圍的外部刺激(PAMPs)和來(lái)自組織損傷的內(nèi)部信號(hào)(損傷相關(guān)分子模式(DAMPs)(圖3和4)。這些配體有多種形式和大?。簭暮怂岬街|(zhì)，從小分子化合物到大分子。TLR廣泛分布于免疫細(xì)胞中，包括巨噬細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、樹突細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，但也分布于其他體細(xì)胞中，如腸上皮細(xì)胞。它們的激活誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞激活，從而橋接先天和獲得性免疫反應(yīng)，并刺激信號(hào)級(jí)聯(lián)，試圖抵御微生物入侵或修復(fù)受損組織。盡管這種炎癥反應(yīng)是消除感染所必需的，但TLRs的過(guò)度激活可導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，并且持續(xù)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生可增加炎性疾病和自身免疫性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。代謝性內(nèi)毒素血癥就是這種情況，在代謝性內(nèi)毒素血癥中，高脂肪飲食和體重增加與較高的腸道滲透性和隨后循環(huán)血漿LPS的全身性(輕度)升高有關(guān)。這導(dǎo)致了低度炎癥狀態(tài)，這是一系列慢性疾病的病理特征，包括T2D、NAFLD、慢性腎病和動(dòng)脈粥樣硬化。有趣的是，不同類型細(xì)菌的LPS對(duì)腸道屏障功能、脂肪炎癥、腸道葡萄糖吸收、血糖、胰島素和腸促胰島素，表明代謝性內(nèi)毒素血癥水平對(duì)宿主代謝的凈影響可能因腸道菌群組成的功能而異。PRRs表達(dá)的破壞與有利于炎癥的微生物群組成的改變有關(guān)。例如，缺乏由細(xì)菌鞭毛蛋白激活的TLR5的小鼠會(huì)出現(xiàn)結(jié)腸炎或代謝綜合征，并伴有微生物群的改變。下游信號(hào)通路的TLR激活已被證明依賴于髓樣分化因子88蛋白(MyD88)(圖4)。MyD88是除TLR3106之外的所有TLR的必需銜接蛋白，在腸道中刪除MyD88可部分防止飲食誘導(dǎo)的肥胖、糖尿病和炎癥，并增加抗炎性內(nèi)源性大麻素(ECB)，恢復(fù)抗菌肽的產(chǎn)生，并在飲食誘導(dǎo)的肥胖期間增加腸道調(diào)節(jié)性T細(xì)胞。

生物活性脂質(zhì)

內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)在過(guò)去的二十年里，eCB系統(tǒng)由于其廣泛的生理效應(yīng)而被廣泛研究。在其多效性效應(yīng)中，eCB信號(hào)系統(tǒng)似乎在調(diào)節(jié)能量、葡萄糖和脂質(zhì)代謝以及免疫、炎癥和最近的微生物群-宿主相互作用中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。在2010年，人們發(fā)現(xiàn)，在參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能的代謝系統(tǒng)中，eCB系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。首先，人們發(fā)現(xiàn)，在肥胖和糖尿病期間，腸道eCB系統(tǒng)發(fā)生了改變，AEA的豐度增加，通過(guò)CB1依賴機(jī)制觸發(fā)腸道滲透性。有趣的是，eCB系統(tǒng)的這種調(diào)節(jié)與腸道菌群的變化有關(guān)。此外，使用強(qiáng)效eCB激動(dòng)劑對(duì)eCB系統(tǒng)進(jìn)行藥理學(xué)激活，可增加脂肪生成并破壞腸道屏障。在一系列獨(dú)立研究中，腸道菌群、脂肪組織代謝和eCB系統(tǒng)之間的聯(lián)系已得到證實(shí)，綜合而言，這些數(shù)據(jù)有力地支持了屬于eCB系統(tǒng)的特定生物活性脂質(zhì)與腸道菌群、脂肪組織的發(fā)育和腸道功能之間的聯(lián)系。膽汁酸

主要的BAs，如人體內(nèi)的膽酸(CA)和鵝去氧膽酸(CDCA)(以及嚙齒動(dòng)物體內(nèi)的鼠膽酸(MCA))，是在肝臟內(nèi)由膽固醇合成的兩親性分子。在分泌到膽汁和儲(chǔ)存在膽囊內(nèi)之前，它們可以與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合。當(dāng)食物被攝入時(shí)，BAs被釋放到小腸中，在那里它們幫助消化和吸收膳食脂肪。大約95%的腸道BAs在回腸被重吸收，返回肝臟重新分泌。BAs的這種腸肝循環(huán)每天發(fā)生幾次，是維持全身葡萄糖、脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)的重要生理機(jī)制，以防止高血糖、血脂異常和肥胖，并防止消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的炎癥性代謝疾病。

雖然BAs的主要功能是調(diào)節(jié)膽固醇、甘油三酯和脂溶性維生素的消化和吸收，但最近人們認(rèn)識(shí)到，BAs還具有內(nèi)分泌功能，因?yàn)樗鼈兂洚?dāng)信號(hào)分子。初級(jí)細(xì)菌易受腸道微生物的影響。這些修飾包括通過(guò)膽汁鹽水解酶(BSH)活性進(jìn)行解偶聯(lián)(去除氨基酸殘基)，以及通過(guò)去除羥基(脫羥基)、氧化(脫氫)或差向異構(gòu)化進(jìn)行進(jìn)一步代謝。這導(dǎo)致了次級(jí)BA的形成，如脫氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸(人類的次級(jí)BA，盡管嚙齒動(dòng)物的初級(jí)BA)。這種細(xì)菌代謝改變了BAs的生物利用度和生物活性，從而改變了其對(duì)所涉及的代謝反應(yīng)的影響。由于BAs具有信號(hào)傳導(dǎo)能力，并且通過(guò)腸道菌群進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，因此BAs可被視為微生物群衍生的信號(hào)代謝物。

芳香烴受體：與能量代謝、炎癥和腸道菌群的聯(lián)系

芳香烴受體(AhR)在脊椎動(dòng)物細(xì)胞中普遍表達(dá)，這種轉(zhuǎn)錄因子在配體結(jié)合后被激活。細(xì)菌產(chǎn)物和代謝物作為激活劑發(fā)揮著關(guān)鍵作用，過(guò)去幾年的研究試圖弄清楚AhR與腸道菌群的相互作用(圖3和4)。研究表明，通過(guò)施用乳桿菌菌株實(shí)現(xiàn)的AhR配體增加改善了代謝功能，同時(shí)改善了腸道屏障并減少了肝脂肪變性。在實(shí)驗(yàn)性酒精性肝病中，腸道菌群嚴(yán)重受損的疾病，誘導(dǎo)AhR配體和施用6-甲?；胚?3，2-b)咔唑(Ficz)改善了酒精性肝病。AhR途徑還可能對(duì)其他炎癥性胃腸疾病(如乳糜瀉)有重大影響。

關(guān)鍵細(xì)菌及其特定分子大多數(shù)信號(hào)代謝物可以由大量不同的腸道細(xì)菌產(chǎn)生，因此具有有限的特異性。然而，各種細(xì)菌可以制造與宿主有獨(dú)特相互作用的特定分子(圖2-4)。一類特殊的獨(dú)特分子是由同一物種的一個(gè)或幾個(gè)菌株遺傳編碼的蛋白質(zhì)。一些已被詳細(xì)研究，通常涉及穩(wěn)定的或翻譯后修飾的蛋白質(zhì)，當(dāng)它們被分泌或位于細(xì)胞膜時(shí)，具有與宿主受體相互作用的潛力。新發(fā)現(xiàn)的分子、對(duì)健康的影響

除了經(jīng)典分子如SCFAs、BAs或PAMPs和腸肽(即GLP-1、PYY)之外，所有這些分子都被描述為宿主代謝、腸屏障和炎癥的調(diào)節(jié)劑，一類稱為“enterosynes”的新型分子的作用正在顯現(xiàn)。最近引入了enterosynes的概念，并將其定義為“源自腸道的分子，其具有通過(guò)靶向腸神經(jīng)系統(tǒng)(ENS)來(lái)調(diào)節(jié)十二指腸收縮的能力”。腸球菌在化學(xué)成分上具有多樣性，并與激素、生物活性肽/脂質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、微生物群和免疫因子相關(guān)。

在尋找參與葡萄糖代謝的新腸道分子和受體的過(guò)程中，研究也探索了已知改變腸道菌群和改善糖尿病的特定纖維的作用。通過(guò)使用脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)低聚果糖喂養(yǎng)選擇性地增加了結(jié)腸細(xì)胞中腸生物活性脂質(zhì)(12-羥基二十碳四烯酸(12-HETE))的豐度。引人注目的是，給予糖尿病小鼠12-HETE改善了葡萄糖代謝。12-HETE的作用也在體外得到了證實(shí)。

結(jié)論和展望

在過(guò)去二十年里，在腸道菌群與健康領(lǐng)域研究者已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。腸道菌群和健康領(lǐng)域正在發(fā)展到無(wú)可辯駁的因果聯(lián)系。然而，仍然有大量的研究聲稱因果關(guān)系，而事實(shí)上只有相關(guān)性被證明。從相關(guān)性轉(zhuǎn)向因果關(guān)系仍然是一個(gè)重要且必需的步驟，以更好地設(shè)計(jì)基于腸道菌群調(diào)節(jié)或通過(guò)使用特定活性化合物的假定干預(yù)措施。由于組學(xué)分析的大量努力和進(jìn)步，科學(xué)界正逐步轉(zhuǎn)向個(gè)性化藥物，微生物群時(shí)代顯然是未來(lái)醫(yī)學(xué)和營(yíng)養(yǎng)方法轉(zhuǎn)變的重要組成部分。

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