為了適應(yīng)自身能量需求，腫瘤表現(xiàn)出獨(dú)特的代謝特征，可通過有氧糖酵解的形式產(chǎn)生ATP，為細(xì)胞活動(dòng)供能。相比線粒體呼吸，有氧糖酵解的效率大大降低。因此，腫瘤細(xì)胞會(huì)從機(jī)體中攝取大量的葡萄糖，為其生長(zhǎng)、侵襲和轉(zhuǎn)移提供能量。

棕色脂肪組織 是哺乳動(dòng)物中對(duì)維持體溫起重要作用的特異性產(chǎn)熱組織，其高表達(dá)解偶聯(lián)蛋白1 （UCP1） 。當(dāng)受到寒冷刺激或藥物干預(yù)時(shí)，成年人體內(nèi)的棕色脂肪組織可被激活。受交感神經(jīng)信號(hào)控制，棕色脂肪細(xì)胞可通過UCP1，將氧化傳遞呼吸鏈中的電子傳遞過程與ATP的生成解偶聯(lián)，從而將線粒體跨膜質(zhì)子梯度轉(zhuǎn)化為熱能釋放，這一過程被稱為非顫抖性生熱 （Non-shivering thermogenesis，NST） 。與腫瘤細(xì)胞類似，棕色脂肪細(xì)胞會(huì)迅速高效地利用葡萄糖等營養(yǎng)物質(zhì)，作為產(chǎn)熱的關(guān)鍵代謝底物。基于這一機(jī)制，棕色脂肪激活及產(chǎn)熱已成為調(diào)節(jié)血糖，治療肥胖、2型糖尿病等代謝性疾病的潛在療法，并在臨床研究中取得一定進(jìn)展。但在其他重大疾病領(lǐng)域，棕色脂肪的治療潛力仍尚待探索。值得一提的是，棕色脂肪和腫瘤均具有大量攝取葡萄糖的共同點(diǎn)，但學(xué)界對(duì)于棕色脂肪組織及其和腫瘤的關(guān)系仍知之甚少。

2022年8月3日，瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院 曹義海 （Yihai Cao） 教授課題組與復(fù)旦大學(xué)、山東大學(xué)、溫州醫(yī)科大學(xué)等高校的科研人員合作，在 Nature 期刊發(fā)表了題為： Brown-fat-mediated tumour suppression by cold-altered global metabolism 的研究論文。

該研究提出了寒冷通過激活棕色脂肪抑制腫瘤生長(zhǎng)的全新理念，并給出了相應(yīng)的治療思路。

為探索寒冷對(duì)腫瘤發(fā)生發(fā)展的影響，研究團(tuán)隊(duì)首先通過構(gòu)建小鼠結(jié)直腸癌、胰腺癌、黑色素瘤等多種移植瘤模型、以及結(jié)直腸癌自發(fā)成瘤模型、乳腺癌自發(fā)成瘤模型等不同實(shí)體瘤模型，應(yīng)用不同溫度干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與熱中性的30℃處理組相比，4℃冷暴露顯著抑制小鼠腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)荷瘤小鼠生存期。通過使用核心體溫仍為37℃的非體表腫瘤模型，研究團(tuán)隊(duì)排除了寒冷對(duì)體表腫瘤的直接影響，并發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)部的微血管密度下降，細(xì)胞凋亡增加。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步觀察到，在寒冷暴露下，小鼠的棕色脂肪顯著激活。PET-CT結(jié)果顯示，冷暴露顯著促進(jìn)荷瘤小鼠棕色脂肪的葡萄糖攝取，相反明顯抑制腫瘤的葡萄糖攝取。更進(jìn)一步，棕色脂肪移除術(shù)可有效逆轉(zhuǎn)寒冷抑制腫瘤生長(zhǎng)的現(xiàn)象?；蚋患治黾按x組分析均顯示：冷暴露導(dǎo)致棕色脂肪組織葡萄糖代謝顯著上調(diào)。而腫瘤組織葡萄糖代謝則被顯著抑制，且其中的PI3K及mTOR信號(hào)均下調(diào)。

該研究結(jié)果說明寒冷激活棕色脂肪組織，通過血糖競(jìng)爭(zhēng)機(jī)制，從降低葡萄糖的來源及削弱腫瘤攝取葡萄糖能力兩方面有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。研究團(tuán)隊(duì)隨后使用了高糖飼養(yǎng)荷瘤小鼠模型，及Ucp1基因敲除荷瘤小鼠模型驗(yàn)證了這一機(jī)制。

最后，研究團(tuán)隊(duì)小規(guī)模招募了健康志愿者及腫瘤患者，進(jìn)行了前瞻性的臨床觀察。結(jié)果證明，健康志愿者和腫瘤患者具有足量的棕色脂肪并可被寒冷激活。與此同時(shí)，腫瘤患者接受一周的溫和的冷暴露治療后，體內(nèi)棕色脂肪組織顯著激活并增加葡萄糖攝取，相反，患者的腫瘤組織中葡萄糖攝取降低，提示了應(yīng)用寒冷干預(yù)治療腫瘤的臨床可行性。

綜上所述，該工作首次發(fā)現(xiàn)，冷暴露促進(jìn)棕色脂肪組織葡萄糖攝取，并抑制腫瘤細(xì)胞的葡萄糖攝取，進(jìn)而抑制其生長(zhǎng)。這一發(fā)現(xiàn)鞏固了糖代謝在腫瘤發(fā)展中的重要作用，揭示了冷暴露對(duì)于腫瘤組織的影響及其潛在機(jī)制，并提出了抗腫瘤的“寒冷療法”。

中國工程院外籍院士、瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海教授為該論文的通訊作者。瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院Takahiro Seki博士和復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院楊云龍研究員為共同第一作者。

論文鏈接 ：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-05030-3

來源：Bioon細(xì)胞 2022-08-05

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網(wǎng)址: 寒冷可激活棕色脂肪抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng) http://www.u1s5d6.cn/newsview177662.html