首頁資訊歷時8年大型III期臨床研究肺癌術(shù)后吃靶向藥延長生存期

歷時8年大型III期臨床研究肺癌術(shù)后吃靶向藥延長生存期

來源：泰然健康網(wǎng) 時間：2025年09月08日 03:22

從21世紀初開始引領(lǐng)國內(nèi)肺癌精準靶向治療的廣東省人民醫(yī)院吳一龍教授團隊又有重磅成果——

歷時8年完成大型III期臨床研究，首次強而有力證實靶向治療可從肺癌晚期提前至中早期，手術(shù)切除腫瘤后馬上EGFR-TKI輔助治療2年，比術(shù)后化療顯著延長患者無瘤生存期10.7個月，復發(fā)、死亡風險降低40%!

北京時間11月22日中午，頂級腫瘤學雜志TheLANCETOncology(中文名稱《柳葉刀·腫瘤》)以快速審稿途徑，在線發(fā)表該ADJUVANT研究(CTONG1104)全文。

文/廣州日報全媒體記者何雪華通訊員靳婷、郝黎

圖/廣州日報全媒體記者何雪華

重磅!

肺癌術(shù)后靶向治療比化療

多出10.7月“無瘤生存”期

吳一龍團隊從21世紀初開始，一直是肺癌精準治療的引領(lǐng)者，隨著他們的成果不斷在臨床應用，非小細胞肺癌患者從最初平均9個月生存期，提升至今中位生存期40多個月，越來越多人相信，肺癌真的可能成為“用藥控制的慢性病”。

還有什么重磅成果需要召開“登陸《柳葉刀·腫瘤》新聞發(fā)布會”？“我要宣布的是，此研究成果發(fā)表，馬上可能改變臨床治療，吉非替尼將成為早期非小細胞肺癌患者術(shù)后靶向治療的選擇之一，夠重磅嗎？”吳一龍教授笑著說。

原來，從吳一龍2010年9月提交靶向藥輔助治療的研究設想，至今8年完成的ADJUVANT研究，聯(lián)合全國22家中心參加，III期臨床研究做完，開創(chuàng)了EGFR-TKI輔助治療非小細胞肺癌的先河，首次證明完全切除的EGFR突變陽性II-IIIA期(伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N1/N2)肺癌患者術(shù)后EGFR-TKI輔助治療2年的無瘤生存期顯著獲益。

具體來說，就是術(shù)后2年內(nèi)，用吉非替尼治療，與輔助化療相比，足足增加了10.7月“無瘤生存”，靶向用藥中位數(shù)為28.7個月，輔助化療為18個月。而且吉非替尼組不良事件發(fā)生率與既往報道一致，未出現(xiàn)間質(zhì)性肺病。

這是全球范圍內(nèi)第一次強而有力地證明術(shù)后靶向藥輔助治療是可取、可行的，為患者提供化療、放療外的第三條路，也是首次成功將靶向治療從肺癌晚期推前至早期。

焦急!

此前全球試驗全失敗

術(shù)后化療獲益很有限

在靶向治療應用前，研究證實，中晚期肺癌的生存期平均4.3年，早期肺癌9.4年。靶向藥應用后，一直作為晚期肺癌一線治療方案。成果第一作者、省肺癌研究所鐘文昭教授指出，嘗試早期肺癌手術(shù)后靶向輔助治療，屬于提早應用。英國研究人員發(fā)現(xiàn)，腫瘤增大、淋巴腫，在影像學發(fā)現(xiàn)術(shù)后復發(fā)證據(jù)前，93%可通過血檢發(fā)現(xiàn)“微轉(zhuǎn)移”了。“提早應用靶向輔助治療到肺癌術(shù)后，就是為了盡早控制‘微轉(zhuǎn)移’。”鐘文昭說。

其實此前全球臨床試驗求證這一理論的研究不少，可惜都以失敗告終。

比如加拿大一項研究，患者術(shù)后分組比對，安慰劑組甚至生存期略長;北美研究開始意識到不能將所有患者入組比對，需要精選，可惜沒選對。吳一龍教授指出，上述研究在肺癌術(shù)后非小細胞肺癌患者中探索EGFR-TKIs輔助治療，因納入了Ⅰ期患者、未排除EGFR突變陰性的患者等，研究被“對EGFR突變認識有限”耽誤了。

近年也有一項前瞻性隨機Ⅲ期BR19研究，納入全球503例ⅠB-ⅢA期患者，吉非替尼2年或安慰劑輔助治療，也是得出陰性結(jié)果;另一項隨機Ⅲ期RADIANT研究，厄洛替尼輔助治療2年也未能帶來無瘤生存期獲益。原因主要是沒有按照EGFR突變狀態(tài)選擇人群，另外納入了約50%從輔助治療獲益有限的IB期患者。

探索連連失敗，“靶向藥只應用于晚期、不可手術(shù)、不能放療的患者”認識固化，“術(shù)后用不用靶向藥”成醫(yī)學界持續(xù)爭議熱點。

事實上一個更大的焦慮“折磨著”全球醫(yī)學界——臨床上亟須找到化療/放療外的新的治療策略。幾乎有點醫(yī)學常識的人都知道，化療/放療是典型的“殺敵一千，自損八百”。

成功!

中國研究挑出了

精準輔助治療獲益人群

吳一龍團隊意識到，執(zhí)著探索術(shù)后靶向輔助治療，不能所有患者一樣治，關(guān)鍵在于找到精準的獲益人群。該如何挑？

鐘文昭介紹，一是注意近年九項相關(guān)研究證明，針對EGFR突變陽性的晚期非小細胞肺癌患者，EGFR-TKI治療能帶來顯著生存獲益;二是針對復發(fā)風險高的，比如有淋巴轉(zhuǎn)移的。此外，還要考慮上述ⅠB期肺癌患者化療效果不好，容易成為比對干擾項，排除掉。因此，團隊最后提出，研究要針對的是在有EGFR突變、伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、早期非小細胞肺癌術(shù)后，使用EGFR-TKI輔助治療來取代輔助化療的可能性。剔除輔助化療獲益不明確的IB期患者，僅限于納入EGFR突變陽性的Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)的患者。

研究自2011年9月19日至2014年4月24日，共篩選483例肺癌術(shù)后病人。結(jié)果顯示，吉非替尼組與化療組的中位無瘤生存期分別為28.7個月、18.0個月，吉非替尼可顯著延長患者無瘤生存時間達10.7個月，復發(fā)和死亡風險降低40%!而且更多微轉(zhuǎn)移的N2患者比N1患者獲益更大。副作用方面，吉非替尼組中未觀察到間質(zhì)性肺部疾病。相比“殺傷力大”的化療組患者不愿繼續(xù)治療者眾，吉非替尼組依從性良好，約70%的患者接受輔助治療超過1.5年。

吳一龍教授在解讀成果時特別指出，關(guān)鍵是研究精準找到了術(shù)后靶向輔助治療的獲益人群，即有EGFR突變、有淋巴轉(zhuǎn)移的Ⅱ~ⅢA(N1~N2)期非小細胞肺癌術(shù)后患者。

“切除肺腫瘤后吃不吃靶向藥”的爭議可停掉了，此研究成果明年肯定會改變中國肺癌臨床治療方案，標志著吉非替尼或?qū)⒊蔀樵缙诜切〖毎伟┗颊咝g(shù)后輔助治療的重要選擇之一，再也不單只“手術(shù)-化療/放療一條龍”。

展望：

明年起將多一種術(shù)后方案

吳一龍指出，一般來說，在高水平學術(shù)大會、高級別學術(shù)雜志上發(fā)表的成果，中國的臨床治療指南會因應而改，因此他預計，最快明年中國非小細胞肺癌患者的治療指南肯定會改變，醫(yī)生與患者多一種術(shù)后輔助治療方案。不過他指出，應用該方案的，一定是有EGFR突變的。

目前肺癌靶向治療已經(jīng)有四種靶向藥，項目采用并不是新藥，而是易瑞沙的老產(chǎn)品。對此，吳一龍說，并不是其他藥不適用，按理論推測療效應當是一樣，但不可類推。易瑞沙之前1.5萬/人/月，目前已降至5000多元且納入醫(yī)保，像在廣州人均月自付不到1000元了。

到底有多少患者將來適用于術(shù)后EGFR-TKI輔助治療？吳一龍算了算：目前約30%肺癌可手術(shù)，其中有淋巴轉(zhuǎn)移的約三成，這其中有約60%是EGFR突變的，關(guān)鍵是數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)大——中國每年有高達70萬名新發(fā)肺癌患者!“我們一項700多名患者的調(diào)查里，多達200多例可適用?！彼f。靶向治療也從晚期提前至Ⅱ~ⅢA期(N1-N2)，這些適用方案的患者，預計一半是可治愈的。

吳一龍?zhí)钩?，在臨床上，他與不少專家建議有EGFR突變的術(shù)后中期病人，尤其是淋巴轉(zhuǎn)移厲害或血液里有微轉(zhuǎn)移的，在知情同意情況下選擇靶向輔助治療，因為獲益已經(jīng)相當明確。

不過，他特別提醒，發(fā)現(xiàn)肺癌，能做手術(shù)一定要做，沒有醫(yī)生會同意放棄手術(shù)而直接上靶向藥。

患者：

43%選擇靶向藥物輔助治療

自2017年9月開始，吳一龍團隊于2周內(nèi)，在“與癌共舞”“癌度”“Haalthy”和“覓健”4個患者社區(qū)開展調(diào)研，共回收有效問卷719份。

結(jié)果顯示，42.72%的患者在回答“基于您現(xiàn)在對自己疾病和現(xiàn)有治療方案的了解，在手術(shù)后，您會怎么選擇輔助治療方案？”這道問題時選擇了靶向治療藥物。原因有以下幾點：

17.05%的患者選擇“最新研究顯示，延緩復發(fā)28.7個月，相比化療多出10.7個月”;

31.82%的患者選擇“副作用更少”;

39.77%的患者選擇“以上2種原因都有”;

另外還有11.36%“不愿意化療”。

數(shù)據(jù)顯示出患者對TKI輔助治療的強烈渴望和未被滿足的臨床需求。

答問

無瘤生存期比總生存期更關(guān)鍵

問：術(shù)后吃靶向藥比化療的生存期延長嗎？

答：吳一龍表示，“目前還沒有總生存期最后數(shù)據(jù)。EGFR-TKI輔助治療，僅用一個藥物，比化療延長了整整10個月的無復發(fā)時間，副作用低，生活質(zhì)量提高，我與美國著名肺癌專家Ramaswamy等ASCO國際專家?guī)缀跻恢碌墓沧R是與總生存期比，無瘤生存期更關(guān)鍵。當然，總生存期能夠提高更好，但我們的研究認為只要總生存期一樣，輔助靶向治療的策略就能成立，因為這已經(jīng)給了醫(yī)生與患者多一種非常好的治療選擇。”

問：為何設定吃藥期是2年？吃久點不行嗎？

答：鐘文昭表示，將用藥時間定在2年，是因為Ⅱ期~Ⅲ期非小細胞肺癌患者中位復發(fā)時間9到21個月，N1期21個月左右復發(fā)，N2期9~10個月復發(fā)。為減少復發(fā)，用藥時間設計為超過中位無復發(fā)期的2年，用藥到2年要主動停止。研究發(fā)現(xiàn)停藥后獲益可隨時間而減弱。

如果疾病復發(fā)，相關(guān)前期探索性研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過TKI停藥后，再次服藥可獲得一線用藥相近的療效。

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