在2020年之前，很多檢測出RET基因融合的肺癌病友還無“精準抗癌藥”可用，2020年，兩款有效率超高的抑制劑，普拉替尼和塞普替尼獲批在美國上市，這讓中國病友們也看到了春天!

一、曾經(jīng)，RET基因融合也急需“抗癌明星藥物”

正常情況下，RET信號傳導(dǎo)在許多細胞過程中起著至關(guān)重要的作用，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)、周圍神經(jīng)系統(tǒng)以及腎臟的發(fā)育。但19世紀80年代研究者發(fā)現(xiàn)，RET基因出現(xiàn)異常（融合和突變）會導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。因此，RET基因是一個擁有“不限癌種”潛力的靶點。

2012年，RET基因融合被鑒定為非小細胞肺癌的一種新的致癌基因改變。它在不吸煙或輕度吸煙、年輕肺腺癌患者中較常見。

RET基因融合作為非小細胞肺癌重要的罕見驅(qū)動基因變異類型之一，雖然發(fā)生率僅占非小細胞肺癌患者的1-2%左右[1]，但由于中國總體基數(shù)大，所以針對于RET基因融合非小細胞肺癌患者的精準治療依然具有較大的臨床需求和研究價值。

在臨床中：

①化療和多靶點激酶抑制劑曾是RET基因融合患者在臨床最常應(yīng)用的治療藥物，但一線化療中位無進展生存期（mPFS）為 5.2~9.2個月，二線化療中位無進展生存期（mPFS） 僅為2.8~4.9個月[2]；

②而多靶點激酶抑制劑（如卡博替尼、舒尼替尼、索拉非尼和凡德他尼）對RET的靶向性低，不僅療效有限還會因脫靶導(dǎo)致嚴重毒性；

③除此以外，免疫檢查點抑制劑治療RET改變患者的獲益也差強人意。

二、國內(nèi)首款，普拉替尼率先為RET融合肺癌患者點亮希望

2021年3月23日，中國首款RET抑制劑普拉替尼(pralsetinib)正式獲批上市，用于治療既往接受過含鉑化療的RET基因融合陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者。

普拉替尼在中國肺癌RET靶點領(lǐng)域是一個劃時代的藥物，它徹底打破了中國RET融合非小細胞肺癌患者無精準靶向藥物的困境，讓中國臨床醫(yī)生針對RET融合非小細胞肺癌進行治療的痛點和難點引來了轉(zhuǎn)機。

在普拉替尼I/II期全球注冊臨床ARROW研究中，亞裔人群占了很大比重，達到33%。

2022年，該研究擴大樣本和延長隨訪時間，這一舉動為普拉替尼的優(yōu)異表現(xiàn)再次提供了堅實證據(jù)。最新數(shù)據(jù)顯示[3]：

①普拉替尼治療RET變異非小細胞肺癌依舊具有非常好的療效，初治100%腫瘤縮小，經(jīng)治97%腫瘤縮小。而是否發(fā)生腦轉(zhuǎn)移、不同融合伴侶不影響普拉替尼療效。

②值得注意的是，普拉替尼的應(yīng)用極大的延長了RET變異腫瘤患者的生存時間，經(jīng)治人群客觀緩解率(ORR)為67%，初治患者客觀緩解率(ORR)達到80%。經(jīng)治患者中位OS為44.3個月，接近4年，而初治患者中位OS隨著隨訪時間的延長，會有進一步拉長。

圖1 療效人群OS數(shù)據(jù)

此外，普拉替尼還有一個特點是顱內(nèi)抗腫瘤活性高，因此對伴有腦轉(zhuǎn)移的患者療效非常好，腦轉(zhuǎn)移患者100% 顱內(nèi)靶病灶縮小。

普拉替尼作為高效便捷的口服型抗癌藥物，一天只需要吃一次，作為抗腫瘤藥物，數(shù)據(jù)表明其不良反應(yīng)發(fā)生率比較低，患者服藥后可能出現(xiàn)中性粒細胞減少、血小板減少，轉(zhuǎn)氨酶升高，高血壓等，總體安全可控。

三、國內(nèi)第二款，塞普替尼助力RET融合新藥再擴員

2022年10月，塞普替尼（Selpercatinib）作為第二個在中國獲批上市的RET靶向藥物，也在臨床試驗中證明了其針對RET變異腫瘤具有較好的抗腫瘤活性。

塞普替尼的成功獲批標著，在中國以普拉替尼領(lǐng)跑的高選擇性RET抑制劑相繼開發(fā)后，使得RET靶點從“難治”變?yōu)椤翱芍巍?，是罕見靶點的再次突破。

LIBRETTO-001研究更新非小細胞肺癌患者的研究結(jié)果，結(jié)果顯示：

① 105例既往接受過含鉑化療的RET融合非小細胞肺癌患者的ORR為61％，。39例初治患者的ORR為84％。

②目前沒有總生存期的數(shù)據(jù)可以參考。

塞普替尼和普拉替尼一樣，對于腦轉(zhuǎn)移也具有不俗作用。在ARROW研究中，普拉替尼在基線具有可測量靶向病灶人群，100%的患者出現(xiàn)靶病灶縮小 (n =10) ，LIBRETTO研究中，塞普替尼針對基線具有可測量靶向病灶人群，約95%的患者出現(xiàn)了靶病灶縮小（n=22）。

塞普替尼可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)有，中性粒細胞減少、血小板減少，轉(zhuǎn)氨酶升高，高血壓，惡心，水腫等，大多數(shù)也是輕度不良反應(yīng)。但需要注意的是，根據(jù)FDA發(fā)布的信息來看，塞普替尼有幾項特殊的不良反應(yīng)：QT間期延長、超敏反應(yīng)及乳糜積液。

相較于普拉替尼一天吃一次，塞普替尼的用量是一天兩次。

四、RET抑制劑賽道風(fēng)起，中國患者如何選？

從科學(xué)上講，選擇抗癌藥：

第一步看療效和安全性，尤其是中國人群臨床數(shù)據(jù)和用藥經(jīng)驗。小編不建議把兩款藥物的臨床數(shù)據(jù)直接做對比，因為兩個藥物并沒有做頭對頭的研究，兩個藥物研究的患者入組條件也不一樣，沒有可比性。 但兩款都是分子結(jié)構(gòu)相似的第一代RET靶向藥，兩者療效和安全性其實差異不大。

一方面由于人種、體重等的差異，國外已上市的抗腫瘤藥物，其臨床試驗結(jié)果可能并不適用于國內(nèi)患者，所以大部分是需要在國內(nèi)再次進行臨床試驗的，能在中國獲批的新藥說明這個藥對國人是有安全有效的；

另一方面國內(nèi)獲批上市后對患者來說不僅意味著買藥方便，進醫(yī)保和惠民保的幾率增加。 臨床用藥經(jīng)驗也是重要用藥選擇考量之一， 同時隨著上市時間越久，醫(yī)生臨床用藥經(jīng)驗更豐富，不良反應(yīng)管理更成熟，有利于帶來更優(yōu)的生存獲益，提高患者的生存質(zhì)量。

第二步看藥物價格和自己經(jīng)濟能力。目前普拉替尼和塞普替尼都未進入醫(yī)保，但兩款藥物都有已生效的慈善贈藥政策，普拉替尼的慈善贈藥方案為第一階段買1贈1、第二階段買4贈6、第三階段買2贈10、后續(xù)買2贈10循環(huán)。塞普替尼的贈藥方案為買2贈2、買4贈4，后續(xù)買4贈4循環(huán)。

對比之下，普拉替尼第一年的用藥費用約30萬，在贈藥政策扶持下第二、第三年年約12萬；塞普替尼每一年的年用藥費用約39萬元。從長期用藥角度來看普拉替尼的經(jīng)濟負擔(dān)較小。

值得關(guān)注的是，普拉替尼作為國內(nèi)獲批的“先行者”，近些年來因其在中國用藥臨床實踐中展現(xiàn)出的高療效性與安全性，已有超過100個城市的“惠民保”等商業(yè)保險將其納入特藥目錄，其中多數(shù)“惠民?！敝幸?guī)定，帶病體也能投保（商業(yè)保險多數(shù)會限制帶病投保），這一規(guī)定極大減小了腫瘤患者的經(jīng)濟負擔(dān)。 以山東的 “日照暖心?！?，“濟惠?！钡募韧Y賠付比例是60%，浙江的“惠民保”既往在賠付比例也在50%左右。在惠民保覆蓋的地區(qū)，普拉替尼更“惠民”，年治療費用進一步降低。

第三步看藥物的便捷性。長期使用過程中，患者的依從性很重要，而這與藥物的安全性、可及性密切相關(guān)。藥物使用的便利性也會影響患者的依從性。目前兩種藥物都是口服的，相比之下普拉替尼一天一次的用藥更方便一些， 不容易漏服。

五、結(jié)語

近些年，隨著選擇性RET抑制劑普拉替尼和塞普替尼在中國逐步獲批上市，可見罕見靶點得以被重視，這是喜聞樂見的事情。相信不久的將來，我們將很快看到更多RET抑制劑的成功，造福更多患者！

參考文獻：

[1]Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(3):209-249.

[2] Cascetta P, Sforza V, Manzo A, et al. RET Inhibitors in Non-Small-Cell Lung Cancer. Cancers (Basel). 2021;13(17):4415

[3]Besse B, et al. Updated efficacy and safety data from the Phase 1/2 ARROW study of pralsetinib in patients(pts) with advanced RET fusion+ non-small cell lung cancer (NSCLC) . 2022 ESMO abstr 1170P.

[4] Alexander Drilon, Vivek Subbiah, Oliver Gautschi, et al. Selpercatinib in Patients With RET Fusion-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: Updated Safety and Efficacy From the Registrational LIBRETTO-001 Phase I/II Trial. J Clin Oncol. 2022 Sep 19;JCO2200393.

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網(wǎng)址: RET小靶點、大突破，兩款靶向藥刷新中國腫瘤患者生存新高度 http://www.u1s5d6.cn/newsview563428.html