摘要：6月23日晚八點，火石百家邀請了北大藥學院教授曾慧慧女士與大家探討「腫瘤治療發(fā)展方向」。曾教授談到了腫瘤治療發(fā)展的三個階段所帶來的啟示，并與大家分享對該領域未來的看法。

供稿：曾慧慧；審稿：潘志華；

編輯：余小央；排版：謝鳴洲

火石創(chuàng)造：firestone-link 洞悉全球醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)實踐

分享環(huán)節(jié)本次分享主要從以下兩個方面進行展開：

第一部分了解歷史，抗癌研究過程告訴了我們什么？抗癌藥物發(fā)展最代表性階段：

第一階段

第一歷史階段提示我們： 腫瘤生長是控制腫瘤的關鍵；認識已經成熟清晰， 經過臨床驗證。（表1）

第二階段

第二歷史階段告訴我們：針對細胞癌變過程中的基因、受體和信號轉導途徑中的關鍵酶, 設計合成出抗原抗體、酪氨酸激酶抑制劑和表觀遺傳調節(jié)劑， 包括大分子單克隆抗體類和小分子化合物類。（表2）

由于細胞的調控是一個復雜的機制，現在靶向治療中所針對的靶向位點只是在癌細胞中具有較多的表達，而在正常細胞中也會有所涉及。

所以，現在的靶向藥物只是相對于傳統的化學治療有了較大的進步，其對正常細胞還是具有一定毒副作用。更加高效、準確和低毒的靶向藥物還有待研究。

隨著有關癌癥發(fā)病的分子機制的闡明，更多靶向位點會應用于臨床。不同的靶點藥物還會隨著人們對腫瘤機制的認識而誕生。

靶向治療給人類帶來了想象和希望。 人類希望腫瘤能夠獲得有效的靶向治療， 但是，腫瘤患者中存在個體差異（腫瘤的異質性）：

分子靶向一致性---所有患者均有一致的靶向表現？

不是，因此需要靶向選擇患者（靶向入組）， 從而需要針對靶點進行分子靶向診斷。

分子靶向診斷， 靶向入組，是有效的靶向治療的重要前題，也是腫瘤精準治療的重要環(huán)節(jié)條件。

第三階段

比起第二階段的靶向藥物很難做到治愈， 人體自身的免疫系統確是非常好的抗腫瘤手段，因此如何解除腫瘤對免疫系統的抑制成為研究熱點， CTLA-4， PD1類抗體藥物給人類治愈腫瘤的自信和希望。

免疫檢查點抗體藥物： 通過激活T細胞，形成自身抗腫瘤態(tài)勢， 理論上可以實現治愈腫瘤的效果。

第二部分展望未來，抗癌藥物未來如何掌控？抗癌治療未來如何掌控---需要更好的靶向、 實時的監(jiān)測、根據動態(tài)變化采取合理的措施手段疾病治療的需要指明了研發(fā)方向：人類和腫瘤的戰(zhàn)斗就是一場體內的戰(zhàn)爭

敵人 —— 腫瘤細胞戰(zhàn)場 —— 身體內重武器 —— 各種細胞毒藥物/手術/放療等直接殺死腫瘤細胞的藥物，包括精準打擊的靶向藥物（化學類/生物類）戰(zhàn)場信息/偵查 —— 各種分子診斷技術（具有動態(tài)，實時性）關鍵取勝核心 —— 信息獲取和準確；精準打擊并且損傷最小。

· 需要不斷推出的精準診斷技術，分子診斷技術。

· 具備精準打擊能力的藥物如抗體偶聯類藥物， 結合了抗體靶向性和化學藥物的治療效果可以實施定位精準治療。

代表著腫瘤治療藥物理想的組合。單抗作為最好的靶頭和載體， 精準的將藥物送到指定的治療點發(fā)揮藥物作用是靶向藥物理想結果。

凱煕醫(yī)藥凱煕醫(yī)學檢驗所分子診斷檢測技術：硫氧還蛋白還原酶（TR）活性檢測技術是一種針對異常增生水平進行檢測/監(jiān)測的動態(tài)活性檢測技術。 可以實現動態(tài)監(jiān)測/檢測人體異常增生水平。 可輔助腫瘤預警、腫瘤療效監(jiān)測、腫瘤復發(fā)預警監(jiān)測。

互動環(huán)節(jié)

Q：從臨床結果來看，分子靶向治療和免疫靶向治療的療效有多大的區(qū)別？免疫靶向治療的效果是否只體現在血液瘤方面？實體瘤是否有希望突破？

A：我個人認為前者會更好一些，其實我剛才點到了Kadcyla這個藥物—抗體偶聯藥物，我個人還是很看好的。

從數據來說，它生存的時間還是要比其他藥物長好多，所以被批準上市了，總生存時間有31個月，其他的藥物只有25個月，還是有很大差距的。

免疫檢查藥物，是通過調控T細胞來工作的。理論上來說，每個人的免疫能力是有差異，我們假設免疫能力足夠強，那就有實力去打掉腫瘤細胞。把這一過程比作打仗，人體的免疫系統就是防御部隊。

假設最強的防御是一個營，一個連的防御能力，而敵人的進攻是一個師，一個軍，這個時候不借助外力就不可能贏。但是在可以打贏的情況下，就沒有必要借助外力。也就是說，我們提倡，早期就可以用免疫系統去殺死少數的腫瘤細胞。

免疫檢查點的抗體藥物我是非常看好的，因為它是可以徹底治療、幫助治愈的一個途徑，也是我們自身最可以依賴的一個力量。

Q：免疫檢查點抗體藥物是否同樣會遇到靶向藥物常見的耐藥性的問題？有什么新的解決方案嘛？

A：會不會有其他問題出現，我覺得肯定會有，它不一定會100%有效果，從數據來看就知道了。我們可以通過各種方式去完善它，使它達到PD1這樣的效果?；蛘咄ㄟ^其他的方式，將它免疫激活，去幫它找到抑制的東西，這個是可以實現的，但是需要一個過程的。

所以現在臨床上來說，生物藥還是要和化療藥一起使用的，因為它需要一個快速解決的手段，它需要把各種武器用到最好。就像打仗一樣，需要炮彈打擊的用炮彈，需要短距離打擊的用短距離，這樣才能在恰當的時期贏得整個的戰(zhàn)爭。

Q：抗體藥物偶聯物中的關鍵技術點有哪些？目前在國內相關產業(yè)鏈中，哪一塊的創(chuàng)業(yè)機會比較大？

A：這個問題問的挺好的。抗體偶聯藥物，從我們做藥的角度來說，關鍵的技術點，我個人認為，在偶聯藥物中一定有抗體，靶向性分子與之結合在一起成為一個藥物。它既要有大分子藥物的要求，也有小分子藥物的要求，也要有抗體的結構要求。

這里有一個問題，它如果變成了抗體偶聯藥物，它就是一個藥，理論上是不能斷掉的。它應該是一個很固定的，到達靶部位的藥物。

如果它到達靶部位之前就分解掉了，那就是潛藥，是另外一回事了，就和我們說的偶聯藥物不一樣了，它需要結合兩種功能藥效達到靶部位。

最理想的還是能去看它在靶部位是如何作用的，如果能同時發(fā)揮多種效用，那就是最理想的。所以最關鍵的技術點，是看你做藥的時候怎么做好連接點。

不論是藥效、藥學、安全性方面，都達到一個合理的，能被國家批準的層面。這就是一個藥物同時作為具有大分子、小分子的結構特點，又能結合，并且又能定點釋放，這些都是很關鍵的技術點。

Q：凱熙醫(yī)藥在生物藥方面有什么考慮和布局？目前對于外界開放哪些合作的機會？

A：第一個，腫瘤檢測特別是監(jiān)測技術。腫瘤發(fā)生預警檢測、腫瘤療效監(jiān)測、腫瘤的復發(fā)預警監(jiān)測，這些技術由于和腫瘤異常增生直接相關，我們現有上市技術人血中TR檢測可以從技術層面做到，因此正在向臨床規(guī)模推廣作為腫瘤治療精準伴診技術。

檢測技術就像一個眼睛，可幫助我們看清楚后面藥物如何能夠成功地使用。否則，我個人的體會是，做藥的成本代價都很高，所以如果前面的偵查手段不上去，實際上是盲目的。

第二個，針對TR靶點的抑制藥物，我們正在研究中，并且有不同階段的在研藥物進行中。作為凱熙醫(yī)藥公司將首推可能是針對正常人群的腫瘤預防靶向TR抑制（異常增生抑制/調節(jié)）藥物先行申請上市。我們也將計劃免疫功能調節(jié)制劑進入研究序列。

從免疫檢查點研發(fā)成功上，我們看到一個很重要的一類靶點：功能調節(jié)靶點，可以通過對重要功能調節(jié)靶點通用性解決一些腫瘤控制問題，從而可以應用的適應癥比較寬。

你如果一個一個做靶向藥物，實際上單個的靶點，對組織腫瘤表達上的特征靶點上的抑制，是可以殺死腫瘤。但是靶點逐一實現，臨床很多腫瘤就還沒有機會解決。

藥物通用性代表著上臨床的機會，代表著可能使用的面有多大。所以我們還是希望找到通用性的靶點，我會更關注這些靶點。靶點靶向的抑制劑，無論是生物的藥，還是化學藥，從實現的一個成本代價來看，我們會去朝這方面做。

我們也是希望和大家共同努力去突破。因為這個市場實在是太大了，很難單靠一家去做好，至少速度會比較慢。所以我認為各種技術都有機會，只要有自己特有的技術，大家合作，一定可以快速地突破。

本文僅代表嘉賓個人觀點，與火石創(chuàng)造立場無關

協辦單位：威斯騰生物

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