摘要：6月23日晚八點，火石百家邀請了北大藥學(xué)院教授曾慧慧女士與大家探討「腫瘤治療發(fā)展方向」。曾教授談到了腫瘤治療發(fā)展的三個階段所帶來的啟示，并與大家分享對該領(lǐng)域未來的看法。

供稿：曾慧慧；審稿：潘志華；

編輯：余小央；排版：謝鳴洲

火石創(chuàng)造：firestone-link 洞悉全球醫(yī)健創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)實踐

分享環(huán)節(jié)本次分享主要從以下兩個方面進(jìn)行展開：

第一部分了解歷史，抗癌研究過程告訴了我們什么？抗癌藥物發(fā)展最代表性階段：

第一階段

第一歷史階段提示我們： 腫瘤生長是控制腫瘤的關(guān)鍵；認(rèn)識已經(jīng)成熟清晰， 經(jīng)過臨床驗證。（表1）

第二階段

第二歷史階段告訴我們：針對細(xì)胞癌變過程中的基因、受體和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵酶, 設(shè)計合成出抗原抗體、酪氨酸激酶抑制劑和表觀遺傳調(diào)節(jié)劑， 包括大分子單克隆抗體類和小分子化合物類。（表2）

由于細(xì)胞的調(diào)控是一個復(fù)雜的機(jī)制，現(xiàn)在靶向治療中所針對的靶向位點只是在癌細(xì)胞中具有較多的表達(dá)，而在正常細(xì)胞中也會有所涉及。

所以，現(xiàn)在的靶向藥物只是相對于傳統(tǒng)的化學(xué)治療有了較大的進(jìn)步，其對正常細(xì)胞還是具有一定毒副作用。更加高效、準(zhǔn)確和低毒的靶向藥物還有待研究。

隨著有關(guān)癌癥發(fā)病的分子機(jī)制的闡明，更多靶向位點會應(yīng)用于臨床。不同的靶點藥物還會隨著人們對腫瘤機(jī)制的認(rèn)識而誕生。

靶向治療給人類帶來了想象和希望。 人類希望腫瘤能夠獲得有效的靶向治療， 但是，腫瘤患者中存在個體差異（腫瘤的異質(zhì)性）：

分子靶向一致性---所有患者均有一致的靶向表現(xiàn)？

不是，因此需要靶向選擇患者（靶向入組）， 從而需要針對靶點進(jìn)行分子靶向診斷。

分子靶向診斷， 靶向入組，是有效的靶向治療的重要前題，也是腫瘤精準(zhǔn)治療的重要環(huán)節(jié)條件。

第三階段

比起第二階段的靶向藥物很難做到治愈， 人體自身的免疫系統(tǒng)確是非常好的抗腫瘤手段，因此如何解除腫瘤對免疫系統(tǒng)的抑制成為研究熱點， CTLA-4， PD1類抗體藥物給人類治愈腫瘤的自信和希望。

免疫檢查點抗體藥物： 通過激活T細(xì)胞，形成自身抗腫瘤態(tài)勢， 理論上可以實現(xiàn)治愈腫瘤的效果。

第二部分展望未來，抗癌藥物未來如何掌控？抗癌治療未來如何掌控---需要更好的靶向、 實時的監(jiān)測、根據(jù)動態(tài)變化采取合理的措施手段疾病治療的需要指明了研發(fā)方向：人類和腫瘤的戰(zhàn)斗就是一場體內(nèi)的戰(zhàn)爭

敵人 —— 腫瘤細(xì)胞戰(zhàn)場 —— 身體內(nèi)重武器 —— 各種細(xì)胞毒藥物/手術(shù)/放療等直接殺死腫瘤細(xì)胞的藥物，包括精準(zhǔn)打擊的靶向藥物（化學(xué)類/生物類）戰(zhàn)場信息/偵查 —— 各種分子診斷技術(shù)（具有動態(tài)，實時性）關(guān)鍵取勝核心 —— 信息獲取和準(zhǔn)確；精準(zhǔn)打擊并且損傷最小。

· 需要不斷推出的精準(zhǔn)診斷技術(shù)，分子診斷技術(shù)。

· 具備精準(zhǔn)打擊能力的藥物如抗體偶聯(lián)類藥物， 結(jié)合了抗體靶向性和化學(xué)藥物的治療效果可以實施定位精準(zhǔn)治療。

代表著腫瘤治療藥物理想的組合。單抗作為最好的靶頭和載體， 精準(zhǔn)的將藥物送到指定的治療點發(fā)揮藥物作用是靶向藥物理想結(jié)果。

凱煕醫(yī)藥凱煕醫(yī)學(xué)檢驗所分子診斷檢測技術(shù)：硫氧還蛋白還原酶（TR）活性檢測技術(shù)是一種針對異常增生水平進(jìn)行檢測/監(jiān)測的動態(tài)活性檢測技術(shù)。 可以實現(xiàn)動態(tài)監(jiān)測/檢測人體異常增生水平。 可輔助腫瘤預(yù)警、腫瘤療效監(jiān)測、腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)警監(jiān)測。

互動環(huán)節(jié)

Q：從臨床結(jié)果來看，分子靶向治療和免疫靶向治療的療效有多大的區(qū)別？免疫靶向治療的效果是否只體現(xiàn)在血液瘤方面？實體瘤是否有希望突破？

A：我個人認(rèn)為前者會更好一些，其實我剛才點到了Kadcyla這個藥物—抗體偶聯(lián)藥物，我個人還是很看好的。

從數(shù)據(jù)來說，它生存的時間還是要比其他藥物長好多，所以被批準(zhǔn)上市了，總生存時間有31個月，其他的藥物只有25個月，還是有很大差距的。

免疫檢查藥物，是通過調(diào)控T細(xì)胞來工作的。理論上來說，每個人的免疫能力是有差異，我們假設(shè)免疫能力足夠強(qiáng)，那就有實力去打掉腫瘤細(xì)胞。把這一過程比作打仗，人體的免疫系統(tǒng)就是防御部隊。

假設(shè)最強(qiáng)的防御是一個營，一個連的防御能力，而敵人的進(jìn)攻是一個師，一個軍，這個時候不借助外力就不可能贏。但是在可以打贏的情況下，就沒有必要借助外力。也就是說，我們提倡，早期就可以用免疫系統(tǒng)去殺死少數(shù)的腫瘤細(xì)胞。

免疫檢查點的抗體藥物我是非?？春玫模驗樗强梢詮氐字委?、幫助治愈的一個途徑，也是我們自身最可以依賴的一個力量。

Q：免疫檢查點抗體藥物是否同樣會遇到靶向藥物常見的耐藥性的問題？有什么新的解決方案嘛？

A：會不會有其他問題出現(xiàn)，我覺得肯定會有，它不一定會100%有效果，從數(shù)據(jù)來看就知道了。我們可以通過各種方式去完善它，使它達(dá)到PD1這樣的效果?；蛘咄ㄟ^其他的方式，將它免疫激活，去幫它找到抑制的東西，這個是可以實現(xiàn)的，但是需要一個過程的。

所以現(xiàn)在臨床上來說，生物藥還是要和化療藥一起使用的，因為它需要一個快速解決的手段，它需要把各種武器用到最好。就像打仗一樣，需要炮彈打擊的用炮彈，需要短距離打擊的用短距離，這樣才能在恰當(dāng)?shù)臅r期贏得整個的戰(zhàn)爭。

Q：抗體藥物偶聯(lián)物中的關(guān)鍵技術(shù)點有哪些？目前在國內(nèi)相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈中，哪一塊的創(chuàng)業(yè)機(jī)會比較大？

A：這個問題問的挺好的?？贵w偶聯(lián)藥物，從我們做藥的角度來說，關(guān)鍵的技術(shù)點，我個人認(rèn)為，在偶聯(lián)藥物中一定有抗體，靶向性分子與之結(jié)合在一起成為一個藥物。它既要有大分子藥物的要求，也有小分子藥物的要求，也要有抗體的結(jié)構(gòu)要求。

這里有一個問題，它如果變成了抗體偶聯(lián)藥物，它就是一個藥，理論上是不能斷掉的。它應(yīng)該是一個很固定的，到達(dá)靶部位的藥物。

如果它到達(dá)靶部位之前就分解掉了，那就是潛藥，是另外一回事了，就和我們說的偶聯(lián)藥物不一樣了，它需要結(jié)合兩種功能藥效達(dá)到靶部位。

最理想的還是能去看它在靶部位是如何作用的，如果能同時發(fā)揮多種效用，那就是最理想的。所以最關(guān)鍵的技術(shù)點，是看你做藥的時候怎么做好連接點。

不論是藥效、藥學(xué)、安全性方面，都達(dá)到一個合理的，能被國家批準(zhǔn)的層面。這就是一個藥物同時作為具有大分子、小分子的結(jié)構(gòu)特點，又能結(jié)合，并且又能定點釋放，這些都是很關(guān)鍵的技術(shù)點。

Q：凱熙醫(yī)藥在生物藥方面有什么考慮和布局？目前對于外界開放哪些合作的機(jī)會？

A：第一個，腫瘤檢測特別是監(jiān)測技術(shù)。腫瘤發(fā)生預(yù)警檢測、腫瘤療效監(jiān)測、腫瘤的復(fù)發(fā)預(yù)警監(jiān)測，這些技術(shù)由于和腫瘤異常增生直接相關(guān)，我們現(xiàn)有上市技術(shù)人血中TR檢測可以從技術(shù)層面做到，因此正在向臨床規(guī)模推廣作為腫瘤治療精準(zhǔn)伴診技術(shù)。

檢測技術(shù)就像一個眼睛，可幫助我們看清楚后面藥物如何能夠成功地使用。否則，我個人的體會是，做藥的成本代價都很高，所以如果前面的偵查手段不上去，實際上是盲目的。

第二個，針對TR靶點的抑制藥物，我們正在研究中，并且有不同階段的在研藥物進(jìn)行中。作為凱熙醫(yī)藥公司將首推可能是針對正常人群的腫瘤預(yù)防靶向TR抑制（異常增生抑制/調(diào)節(jié)）藥物先行申請上市。我們也將計劃免疫功能調(diào)節(jié)制劑進(jìn)入研究序列。

從免疫檢查點研發(fā)成功上，我們看到一個很重要的一類靶點：功能調(diào)節(jié)靶點，可以通過對重要功能調(diào)節(jié)靶點通用性解決一些腫瘤控制問題，從而可以應(yīng)用的適應(yīng)癥比較寬。

你如果一個一個做靶向藥物，實際上單個的靶點，對組織腫瘤表達(dá)上的特征靶點上的抑制，是可以殺死腫瘤。但是靶點逐一實現(xiàn)，臨床很多腫瘤就還沒有機(jī)會解決。

藥物通用性代表著上臨床的機(jī)會，代表著可能使用的面有多大。所以我們還是希望找到通用性的靶點，我會更關(guān)注這些靶點。靶點靶向的抑制劑，無論是生物的藥，還是化學(xué)藥，從實現(xiàn)的一個成本代價來看，我們會去朝這方面做。

我們也是希望和大家共同努力去突破。因為這個市場實在是太大了，很難單靠一家去做好，至少速度會比較慢。所以我認(rèn)為各種技術(shù)都有機(jī)會，只要有自己特有的技術(shù)，大家合作，一定可以快速地突破。

本文僅代表嘉賓個人觀點，與火石創(chuàng)造立場無關(guān)

協(xié)辦單位：威斯騰生物

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