據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球超過(guò)22億人超重或肥胖，肥胖是全球面臨的嚴(yán)重公共健康問(wèn)題。然而，由于藥效低和安全性差等問(wèn)題，目前僅有極少數(shù)減肥藥物能達(dá)到手術(shù)治療的減肥效果。因此，開(kāi)發(fā)藥效高、安全性好的新型減肥藥物成為肥胖治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。

神經(jīng)肽Y（Neuropeptide Y，NPY）受體屬于 G 蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor，GPCR）家族，人體中包含四種NPY受體（Y1R、Y2R、Y4R和Y5R）。這些NPY受體通過(guò)與三種NPY類多肽配體（NPY、 PYY 和 PP）結(jié)合，在食物攝取和能量消耗等生命活動(dòng)中發(fā)揮重要調(diào)控作用，是備受關(guān)注的抗肥胖藥物靶點(diǎn)。然而，NPY 受體-NPY系統(tǒng)的調(diào)控機(jī)制十分復(fù)雜，使靶向該類受體的藥物研發(fā)極具挑戰(zhàn)性,迄今尚無(wú)藥物成功上市。

近日，藥物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院（以下簡(jiǎn)稱藥學(xué)院）吳蓓麗工作室、中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所趙強(qiáng)研究組與德國(guó)萊比錫大學(xué)Annette G. Beck-Sickinger研究組、Anette Kaiser研究組合作，在NPY受體結(jié)構(gòu)和功能研究中取得突破性進(jìn)展。團(tuán)隊(duì)成功解析Y1R、Y2R和Y4R分別與NPY類多肽及Gi蛋白結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，闡明該類受體的配體識(shí)別模式和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制，對(duì)于全面理解NPY 受體發(fā)揮生理、病理功能的分子機(jī)制及推動(dòng)抗肥胖藥物研發(fā)具有重要意義。相關(guān)研究于北京時(shí)間2022年5月5日以“Receptor-specific recognition of NPY peptides revealed by structures of NPY receptors”為題在國(guó)際知名學(xué)術(shù)期刊Science Advances發(fā)表。

該研究首次系統(tǒng)地闡釋了不同NPY受體與天然多肽激動(dòng)劑的精細(xì)結(jié)合模式及配體選擇性機(jī)制，并揭示受體的激活機(jī)制，為全面認(rèn)識(shí)該類受體的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理提供重要依據(jù)，將助力抗肥胖藥物研發(fā)。不同NPY受體的氨基酸序列相似性較低，但這些受體都能夠識(shí)別并結(jié)合NPY類多肽配體，說(shuō)明這類受體對(duì)細(xì)胞信號(hào)的識(shí)別機(jī)制具有特異性和多樣性。研究人員基于結(jié)構(gòu)信息，并利用氨基酸突變、受體-配體結(jié)合、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種研究手段，闡明不同NPY受體與NPY類多肽配體的精細(xì)結(jié)合模式，發(fā)現(xiàn)NPY多肽通過(guò)調(diào)節(jié)自身的構(gòu)象實(shí)現(xiàn)與不同受體的特異性結(jié)合.

以往研究表明，NPY類多肽的N端區(qū)域?qū)τ谧R(shí)別不同NPY受體發(fā)揮不同作用，但相關(guān)分子機(jī)制不清楚。Y1R、Y2R和Y4R與NPY類多肽的復(fù)合物結(jié)構(gòu)顯示，NPY的N端與Y1R形成緊密的相互作用，但與Y2R和Y4R的作用力則不強(qiáng)，這些差異是由結(jié)合位點(diǎn)氨基酸的不保守性造成的。

此外，受體的胞外側(cè)環(huán)區(qū)對(duì)于特異性識(shí)別NPY類多肽也發(fā)揮重要作用，不同NPY受體通過(guò)不同胞外環(huán)與NPY類多肽的中部區(qū)段作用。同時(shí)，該區(qū)域還在受體與多肽配體識(shí)別的初始階段發(fā)揮作用，確保受體與配體的高效識(shí)別和結(jié)合。NPY類多肽C末端的五個(gè)氨基酸是與NPY受體結(jié)合的關(guān)鍵區(qū)域，該區(qū)段伸入到受體跨膜結(jié)構(gòu)域中的配體結(jié)合口袋內(nèi)，引發(fā)跨膜螺旋發(fā)生構(gòu)象變化，最終導(dǎo)致受體激活。雖然，該區(qū)段在Y1R、Y2R和Y4R中的結(jié)合位點(diǎn)一致，但與不同受體間的作用模式差異較大，通過(guò)與不同氨基酸形成作用力激活受體。

這些精細(xì)作用模式為設(shè)計(jì)高特異性配體分子提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，將有助于開(kāi)發(fā)藥效好、副作用小的新型抗肥胖藥物。

 神經(jīng)肽Y受體結(jié)構(gòu)示意圖。神經(jīng)肽Y受體參與調(diào)控食物攝取和能量消耗，是肥胖治療藥物的重要靶點(diǎn)。

圖中從左至右依次為Y1R、Y2R和Y4R分別與NPY類多肽及G蛋白結(jié)合的復(fù)合物結(jié)構(gòu)。Y1R、Y2R和

 Y4R受體分別用深藍(lán)色、橙色和淺藍(lán)色表示，與Y1R和Y2R結(jié)合的天然配體NPY分別用紫色和綠色表

                           示，與Y4R結(jié)合的天然配體PP用黃色表示。

該論文的共同第一作者是藥學(xué)院博士后唐婷婷（國(guó)科大杭高院為第一署名單位），上海藥物研究所副研究員譚秋香和韓碩，以及萊比錫大學(xué)博士生Anne Diemar。本研究的通訊作者為藥學(xué)院首席吳蓓麗教授、上海藥物研究所趙強(qiáng)研究員和德國(guó)萊比錫大學(xué)Annette G. Beck-Sickinger教授、Anette Kaiser教授。該研究獲得了來(lái)自國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)、國(guó)家科技部、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)、中國(guó)科學(xué)院、德意志研究聯(lián)合會(huì)等部門(mén)的資助。

原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abm1232

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