多發(fā)性骨髓瘤生活方式干預(yù)     

隨著新藥的引入，多發(fā)性骨髓瘤患者的生存期得到了顯著提高，包括口服來那度胺/伊沙佐米的維持治療策略也增加了治療的持續(xù)時(shí)間且耐受性良好，但這同時(shí)也帶來了一個(gè)新的課題，那就是如何給予患者最優(yōu)的支持治療，從而在治療過程中提高患者的生活質(zhì)量和機(jī)體功能。

今天分享一篇Blood Cancer Journal雜志發(fā)表的文章， 作者描述了多發(fā)性骨髓瘤體育運(yùn)動(dòng)、體重控制、飲食、睡眠和物質(zhì)使用方面的報(bào)道，分享了如何將生活方式干預(yù)融入臨床實(shí)踐中，并探索了生活方式對(duì)未來研究的指導(dǎo)作用?？偟膩碚f，作者強(qiáng)調(diào)了健康的生活方式不但可以提高機(jī)體功能，還有利于改善多發(fā)性骨髓瘤患者的心理健康。

研究顯示多發(fā)性骨髓瘤患者同時(shí)存在高癥狀負(fù)荷和低生活質(zhì)量，且多發(fā)性骨髓瘤患者較其他血液腫瘤的癥狀更多，而健康相關(guān)生活質(zhì)量和機(jī)體功能評(píng)分較低。

隨著多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的延長(zhǎng)和持續(xù)的維持治療，也為生活質(zhì)量帶來了一定的影響，需要生理和心理的長(zhǎng)期副作用，因此給予支持治療干預(yù)以改善患者生活質(zhì)量和機(jī)體功能極為重要。

對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者，需要評(píng)估體育運(yùn)動(dòng)、體重控制、飲食、睡眠和減少物質(zhì)使用等健康生活方式對(duì)提高生活質(zhì)量的作用，從而減少疾病和治療相關(guān)的副作用，提高患者長(zhǎng)期預(yù)后。

體育運(yùn)動(dòng)

體育運(yùn)動(dòng)對(duì)于治療中/治療后的腫瘤患者是安全的，也是可靠的輔助治療措施。

2010年美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)（American College of Sports Medicine，ACSM）發(fā)布的腫瘤患者體育運(yùn)動(dòng)指南指出，運(yùn)動(dòng)可以作為治療的一種形式，并對(duì)預(yù)后有積極意義；腫瘤患者既要避免不活動(dòng)，也應(yīng)避免過度活動(dòng)，同時(shí)根據(jù)疾病和治療的復(fù)雜性和限制性來調(diào)整運(yùn)動(dòng)計(jì)劃也非常重要。

2010版ACSM指南建議，腫瘤患者應(yīng)參與每周至少150分鐘的中度-高強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)，每周≥2天的抗阻訓(xùn)練，以及每天進(jìn)行伸展運(yùn)動(dòng)。隨后更新的2019版指南更新的運(yùn)動(dòng)建議為，每周至少3次超過30分鐘的有氧運(yùn)動(dòng)，每周至少2次抗阻訓(xùn)練。

運(yùn)動(dòng)可以改善患者的疲勞感、肌肉力量、有氧適能、生活質(zhì)量、焦慮和自尊心，尤其對(duì)于乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌患。運(yùn)動(dòng)干預(yù)對(duì)于血液腫瘤患者是可行的。

多發(fā)性骨髓瘤患者較其他腫瘤更為衰弱，因此體育運(yùn)動(dòng)參與率更低，從而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)干預(yù)的前景更為復(fù)雜。研究表明多發(fā)性骨髓瘤患者即使在初始治療后遠(yuǎn)期仍存在明顯的身體功能下降。

多發(fā)性骨髓瘤患者中運(yùn)動(dòng)活躍人群的比例較低，治療期和治療后分別僅有6.8%和20.4%的患者可達(dá)到2010 ACSM 體育運(yùn)動(dòng)指南標(biāo)準(zhǔn)。

一項(xiàng)橫斷面研究也發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性骨髓瘤診斷前有38.9%的患者可達(dá)到指南建議的150分鐘中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，而診斷后僅有20.1%；診斷前身體活躍的患者診斷后也更容易達(dá)到體育運(yùn)動(dòng)指南標(biāo)準(zhǔn)；此外，影響患者運(yùn)動(dòng)活躍度最常見的障礙有疲勞、外傷、疼痛、并發(fā)癥和年齡導(dǎo)致的身體機(jī)能下降等；而阻礙運(yùn)動(dòng)的因素中較容易糾正的因素包括缺乏安全運(yùn)動(dòng)知識(shí)、體能缺乏自信和擔(dān)心受傷等。但人際關(guān)系因素如缺乏同伴、缺乏時(shí)間、運(yùn)動(dòng)花費(fèi)高和惡心等，都不是影響患者運(yùn)動(dòng)的障礙因素。

研究顯示，僅有41.1%的多發(fā)性骨髓瘤患者傾向于參與專門為骨髓瘤設(shè)計(jì)的運(yùn)動(dòng)項(xiàng)目，這一比例遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其他腫瘤（膀胱癌81.1%，淋巴瘤81%，腎癌70%）。但需要注意的是多發(fā)性骨髓瘤常發(fā)生于老年患者，中位診斷年齡70歲，老年患者比例的增加也是骨髓瘤患者參與體育運(yùn)動(dòng)的挑戰(zhàn)。

生理作用

多項(xiàng)研究顯示運(yùn)動(dòng)可以為多發(fā)性骨髓瘤帶來生理性獲益，如改變身體成分、降低疲勞、改善血細(xì)胞計(jì)數(shù)等。見下圖

總的來說，當(dāng)前數(shù)據(jù)表明運(yùn)動(dòng)是安全可行的，可以改善改善患者生理功能、疲勞、情緒和睡眠，還可以降低患者不適和治療（如輸血）的時(shí)間負(fù)擔(dān)。

心理作用

運(yùn)動(dòng)還在多發(fā)性骨髓瘤患者的情緒和生活質(zhì)量改善也有著重要作用，見下圖。研究表明，運(yùn)動(dòng)不但可以改善生活質(zhì)量，還與社交健康、情感健康、功能健康和心理壓力改善相關(guān)。

生理學(xué)和心理學(xué)指標(biāo)有差異但也可以互補(bǔ)，研究也顯示將運(yùn)動(dòng)結(jié)合入治療方案后可以同時(shí)改善生理學(xué)和心理學(xué)指標(biāo)。心理學(xué)因素如生活質(zhì)量甚至是多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。雖然數(shù)據(jù)有限，但研究顯示身體和心理因素均在多發(fā)性骨髓瘤的病程起到一定作用。

治療考慮

80%的多發(fā)性骨髓瘤患者存在溶骨性病變，骨骼損傷、病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)、慢性骨痛和肌肉減少癥是多發(fā)性骨髓瘤患者運(yùn)動(dòng)干預(yù)的主要挑戰(zhàn)，因?yàn)閾?dān)心骨折，很多患者都會(huì)放棄體育運(yùn)動(dòng)和其他休閑活動(dòng)。

如果可以安全的將運(yùn)動(dòng)結(jié)合到腫瘤治療中，則仍可帶來很多潛在的生理和心理獲益，如改善生活質(zhì)量、血細(xì)胞計(jì)數(shù)、身體成分、力量、焦慮和疲勞。

當(dāng)前的問題是需要給予醫(yī)師教育和訓(xùn)練，讓醫(yī)師在談話中鼓勵(lì)患者參與體育運(yùn)動(dòng)。醫(yī)師還需要的指導(dǎo)包括什么才是適合的運(yùn)動(dòng)，而這需要多學(xué)科的參與。

此外，所有的多發(fā)性骨髓瘤患者都需要給予唑來膦酸或地舒單抗的骨骼治療，目標(biāo)是降低骨相關(guān)事件。

身體成分和飲食

全球肥胖率越來越高，已經(jīng)成為腫瘤的第二大誘因，可導(dǎo)致超過13種腫瘤，包括多發(fā)性骨髓瘤，此外肥胖還可影響多發(fā)性骨髓瘤患者的生存，BMI指數(shù)增加伴隨著死亡率增加，BMI每增加 5 kg/m2，都會(huì)增加罹患多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)(相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)= 1.1, p < 0.0001)；過度肥胖還可增加MGUS轉(zhuǎn)化到多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)(p = 0.002)。

肥胖對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤發(fā)生和預(yù)后的影響機(jī)制尚未可知。但幸運(yùn)的是，作為多發(fā)性骨髓瘤患者生存期的影響因素，肥胖是可糾正的。

BMI指數(shù)和多發(fā)性骨髓里發(fā)病率和預(yù)后存在關(guān)系，因此在治療中需要考慮體重降低和營(yíng)養(yǎng)的作用。

多發(fā)性骨髓瘤對(duì)體重的作用

多發(fā)性骨髓瘤廣泛存在的疾病和治療因素會(huì)導(dǎo)致體重管理困難。其中骨痛是多發(fā)性骨髓瘤最常見的癥狀，它可導(dǎo)致很多患者無法參與體育運(yùn)動(dòng)，從而引起肌肉萎縮、機(jī)體退化和體重增加，睡眠障礙也可導(dǎo)致體重增加，此外糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期大劑量暴露可導(dǎo)致肌肉流失、內(nèi)臟脂肪組織增加、食欲提高、體重增加、高血糖和高血脂，上述問題都是影響長(zhǎng)期生存和生活質(zhì)量的副作用，但也是可糾正和預(yù)防的。

糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期應(yīng)用、高齡和不活動(dòng)導(dǎo)致的機(jī)體退化這三個(gè)因素還會(huì)綜合起來，結(jié)果是多發(fā)性骨髓瘤患者廣泛的體重增加。

此外，內(nèi)分泌異常在多發(fā)性骨髓瘤中廣泛存在，包括甲狀腺功能減退（9%）、性腺功能減退（男性中65%）、催乳素高水平（19%）等，他們均與身體成分改變（如脂肪增加、肌肉流失）有關(guān)。

體重對(duì)多發(fā)性骨髓瘤預(yù)后的影響

研究認(rèn)為，身體脂肪成分不影響疾病活躍度因素（M蛋白、LDH、骨髓細(xì)胞），但不良細(xì)胞遺傳學(xué)和內(nèi)臟脂肪組織存在關(guān)聯(lián)，而治療緩解與腹部和盆腔內(nèi)臟脂肪組織相關(guān)。有趣的是，BMI指數(shù)與治療緩解或細(xì)胞遺傳學(xué)均無關(guān)，因此評(píng)估身體成分的價(jià)值高于單獨(dú)評(píng)估BMI。

對(duì)于接受自體造血干細(xì)胞移植的患者，肥胖和非肥胖患者在無進(jìn)展生存期、總生存期和非復(fù)發(fā)死亡率均無差異。

多發(fā)性骨髓瘤的營(yíng)養(yǎng)學(xué)

美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)建議，腫瘤患者的健康食譜應(yīng)以植物性食物為中心，每天包括至少2-3杯蔬菜和1.5-2杯水果，全谷物優(yōu)于精制谷物，應(yīng)限制紅肉或加工的肉類、咖啡因等，并鼓勵(lì)定時(shí)進(jìn)行體育運(yùn)動(dòng)以維持健康體重。

除了上述的常規(guī)建議，目前缺乏針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的飲食建議。

37.5%的多發(fā)性骨髓瘤患著存在維生素D缺乏(<30 nmol/L)，另有21.5%為水平不足(30–50 nmol/L)；此外，14.1%-25%的患者存在葉酸缺乏，6%為維生素B12水平降低。

有學(xué)者回顧了多發(fā)性骨髓瘤的支持治療需求，認(rèn)為對(duì)患者的健康飲食教育應(yīng)放在首位，隨后是疾病預(yù)后信息，而患者感興趣的是如何調(diào)整飲食來改善疾病進(jìn)程和長(zhǎng)期預(yù)后。

治療考慮

飲食和營(yíng)養(yǎng)也是多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)因素中可糾正的風(fēng)險(xiǎn)因素，因此必須重視，治療計(jì)劃中應(yīng)融入多發(fā)性骨髓瘤專有的體重和營(yíng)養(yǎng)指導(dǎo)。

多發(fā)性骨髓瘤患者因疾病和治療可發(fā)生發(fā)生食欲、嗅覺和味覺改變，從而造成患者進(jìn)一步的虛弱和疲勞，因此給予飲食和用餐計(jì)劃的指導(dǎo)可幫助患者接受健康飲食。

此外，藥物如地塞米松等可導(dǎo)致體重增加和身體成分改變（如肌肉流失和內(nèi)臟脂肪增加），因此建議在維持治療期間如果可能的話將地塞米松減少劑量或停藥，從而緩和上述不良反應(yīng)。

睡眠

腫瘤患者睡眠質(zhì)量差是常見問題，30-75%的腫瘤患者存在睡眠障礙，而足夠的睡眠質(zhì)量對(duì)于保持患者生理和心理健康至關(guān)重要。較差的睡眠質(zhì)量和時(shí)間可帶來一系列不良后果，如增加感染風(fēng)險(xiǎn)、心血管疾病、糖尿病、認(rèn)知障礙、代謝功能障礙和情緒相關(guān)障礙如抑郁和焦慮等。

此外，睡眠剝奪可影響食欲調(diào)節(jié)、降低瘦蛋白和提高饑餓素水平。白天小睡也會(huì)降低體育運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致身體退化和體重增加。

情緒紊亂與疲勞加重相關(guān)，且可能在抗骨髓瘤藥物如糖皮質(zhì)激素使用后進(jìn)一步加重。

除了上述影響，睡眠與生活質(zhì)量也顯著相關(guān)。

睡眠障礙的骨髓瘤特異性因素

多發(fā)性骨髓瘤患者的睡眠障礙可能來自疼痛、藥物和情感障礙（抑郁和焦慮）等因素。

骨痛是多發(fā)性骨髓瘤的主要癥狀，而糖皮質(zhì)激素長(zhǎng)期暴露也與失眠、日間嗜睡和疲勞相關(guān)。此外，周圍神經(jīng)病變是多發(fā)性骨髓瘤疾病和治療相關(guān)的癥狀，其相關(guān)感知癥狀如麻木、緊張、灼燒感和劇痛等常在晚間加重，從而進(jìn)一步導(dǎo)致睡眠障礙。

缺鐵性貧血、腎衰和周圍神經(jīng)病變是繼發(fā)睡眠障礙的主要風(fēng)險(xiǎn)因素。多發(fā)性骨髓瘤的副作用可結(jié)合抗骨髓瘤治療，從而使睡眠時(shí)間和質(zhì)量變差。而識(shí)別上述因素對(duì)于減少睡眠障礙至關(guān)重要。

多發(fā)性骨髓瘤診斷帶來的重度心理負(fù)擔(dān)也會(huì)對(duì)患者睡眠和生活質(zhì)量帶來不良影響，不管在治療前、治療中還是治療后，抑郁和焦慮都與睡眠障礙相關(guān)。

多發(fā)性骨髓瘤患者的睡眠

關(guān)于多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)程對(duì)睡眠質(zhì)量和時(shí)間影響的研究發(fā)現(xiàn)，睡眠改善可以幫助患者維持日常生活，改善疲勞、情緒、機(jī)體功能和生活質(zhì)量。

睡眠呼吸障礙也與多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)，因此監(jiān)測(cè)睡眠和改善睡眠問題非常重要。

治療考慮

雖然很多研究證實(shí)睡眠對(duì)于多發(fā)性骨髓瘤患者的生理和心理健康非常重要，還會(huì)影響生活質(zhì)量、機(jī)體功能、情緒、疲勞和長(zhǎng)期預(yù)后，也有研究描述了多發(fā)性骨髓瘤的治療影響睡眠的機(jī)制，但尚無研究探索睡眠或改善睡眠對(duì)于骨髓瘤疾病進(jìn)程及進(jìn)展的影響。

不管是客觀還是主管的睡眠評(píng)估手段都應(yīng)進(jìn)行研究，以了解睡眠的重要性、抗骨髓瘤治療對(duì)睡眠的影響、睡眠喪失對(duì)患者日常功能和生活質(zhì)量的影響。

醫(yī)師應(yīng)鼓勵(lì)建立患者良好的睡眠衛(wèi)生習(xí)慣，如限制日間小睡、保持固定的睡眠安排、晚上避免咖啡因/酒精/高糖食物/高糖飲料、臥室避免噪音和燈光、睡覺前參與放松活動(dòng)等。此外，糖皮質(zhì)激素可影響睡眠，因此早晨給藥也有意義。

此外，非藥物措施也可降低疲勞和緩解睡眠障礙，例如運(yùn)動(dòng)、按摩療法、失眠的認(rèn)知行為療法（重建認(rèn)知、控制刺激、限制睡眠、訓(xùn)練松弛、睡眠教育和衛(wèi)生）、放松療法和冥想等，但尚未整合入治療實(shí)踐。

如果睡眠問題頑固，可以考慮藥物干預(yù)措施如降低糖皮質(zhì)激素劑量等，也可以睡眠誘導(dǎo)藥物使用，但多為短期或定期使用，且存在包括依賴性等副作用

物質(zhì)使用

煙草與多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)無關(guān)，但有關(guān)煙草成癮者骨髓微環(huán)境如何改變的研究較少。而酒精是多發(fā)性骨髓瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，也是很多腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素，如喉癌、肝癌和乳腺癌等，然而也有研究認(rèn)為飲酒可以降低多發(fā)性骨髓瘤風(fēng)險(xiǎn)。少量飲酒可以提高免疫反應(yīng)和DNA修復(fù)系統(tǒng)，但過量飲酒會(huì)降低免疫反應(yīng)并導(dǎo)致容易感染，因此美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)還是建議戒酒，或男性每天低于兩杯/女性低于一杯。

活躍性多發(fā)性骨髓瘤與煙草或酒精的關(guān)系尚無研究，但患者診斷后需要與病魔抗?fàn)?，存在享受人生的需要，而煙草和酒精可作為患者發(fā)泄壓力的出口。當(dāng)然，還應(yīng)繼續(xù)探索煙草和酒精與多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)程的關(guān)系。

討論

生活方式干預(yù)，包括調(diào)整體育運(yùn)動(dòng)和營(yíng)養(yǎng)干預(yù)等，都可以幫助腫瘤患者提高健康，甚至改善機(jī)體功能、疲勞、生活質(zhì)量、心理困擾和長(zhǎng)期預(yù)后。下圖為常見腫瘤的生活方式干預(yù)措施，但具體到多發(fā)性骨髓瘤尚無明確措施，需要進(jìn)一步探索，并納入治療持續(xù)時(shí)間和骨髓瘤特異性因素（溶骨性病變和貧血）。

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