提到益生菌，相信大家對此并不陌生。生活中最常見的莫過于酸奶、乳酸菌飲品等，甚至有些人會主動去購買一些益生菌補(bǔ)劑。

但一直以來，對益生菌的看法兩極分化嚴(yán)重——有些觀點極端地吹捧益生菌能“包治百病”，防腹瀉便秘、防治高血壓、降低膽固醇、增強(qiáng)抵抗力等等，聽上去神乎其神；但此前，首醫(yī)校長饒毅曾聲稱“全中國現(xiàn)在推廣的益生菌無一不是假藥”，在他看來現(xiàn)在市面上推出的益生菌多少有些“一無是處”了。

客觀來講，益生菌無用論和萬能論都有些“偏激”。

益生菌，從其名字便可以看出，是一類有益于宿主健康的菌群。更詳細(xì)來看，依據(jù)《益生菌于健康專家共識》中給出的定義，益生菌是指當(dāng)給予一定數(shù)量時，能夠給宿主帶來健康益處的活的微生物。它們具有預(yù)防和改善腹瀉、促進(jìn)腸蠕動和營養(yǎng)物質(zhì)吸收、調(diào)節(jié)免疫力等多種功能。

所以，饒毅校長怒踩的并非是益生菌“本身”，而是市售益生菌產(chǎn)品。

此前，來自多倫多大學(xué)的研究團(tuán)隊卻顛覆性地發(fā)現(xiàn)，常見益生菌之一的乳桿菌能將膳食中的色氨酸代謝為吲哚，增加腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的活性，從而抑制腫瘤免疫，促進(jìn)胰腺導(dǎo)管腺腫瘤的生長。該研究發(fā)表在Cell子刊Immunity上。

萬萬沒想到，鼎鼎大名的益生菌乳桿菌，竟成了腫瘤的幫兇？這其中有何緣由呢？

微生物能夠促進(jìn)或抑制癌癥，并非新聞。先前的人群試驗顯示，長期胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）的幸存者中，微生物群多樣性的增加，與存活率以及腫瘤微環(huán)境（TME）的免疫學(xué)特征有關(guān)。當(dāng)將長期存活者的糞便微生物移植到小鼠模型中，能夠減少其腫瘤的大小。

基于這些發(fā)現(xiàn)，研究者開始思考：在PDAC的發(fā)生過程中，是否有微生物發(fā)揮了作用？

為了回答上述問題，第一步需要探明的是：PDAC究竟是如何發(fā)生的。

通常來看，巨噬細(xì)胞屬于免疫細(xì)胞的一種，參與先天性免疫和細(xì)胞免疫。但腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞（TAM）則是另一回事，先前的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞是PDAC免疫浸潤的主要組成部分，為腫瘤生長提供了基質(zhì)支持，甚至能發(fā)揮抵抗化療的作用。

具體來說，研究者使用RNAseq比較了腫瘤內(nèi)巨噬細(xì)胞和普通巨噬細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組差異后，發(fā)現(xiàn)：與正常巨噬細(xì)胞相比，PDAC TAM有880個基因的表達(dá)出現(xiàn)了增加，包括原腫瘤基因Arg1、Nos2和Cd274等。

除此之外，多組學(xué)基因富集分析（iGSEA）顯示，TAM中芳香烴受體（AhR）活性明顯增加，其中AhR響應(yīng)基因Cyp1b1的表達(dá)也有所增加。AhR是色氨酸代謝產(chǎn)物的傳感器，也是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑。

巨噬細(xì)胞中敲除AhR導(dǎo)致PDAC TME中TAM和CD8+ T細(xì)胞的炎癥極化

研究者定位到了在PDAC的發(fā)生過程中發(fā)揮著極為重要作用的一員大將——AhR。

AhR是TAM前腫瘤表型的關(guān)鍵驅(qū)動因素，具有免疫調(diào)控作用，是抑制腫瘤免疫、促進(jìn)腺癌生長的關(guān)鍵因素。

相反，在AhR缺陷小鼠中，有416個基因的表達(dá)出現(xiàn)了變化，包括Arg1和Ido1的表達(dá)減少，即免疫調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄特征下降；Il1b、Gzb和MHCII基因表達(dá)的增加，意味著更高的促炎性。此外，當(dāng)TAM缺乏AhR的情況下，T細(xì)胞激活增加，小鼠的腫瘤重量和侵襲性腺癌程度均出現(xiàn)了下降。

由此可見，TMA缺乏AhR能夠有效減少多個PDAC腫瘤模型的負(fù)擔(dān)，生存曲線也顯示AhR缺陷小鼠具有更好的存活情況。

AhR的藥物抑制促進(jìn)了TME的炎癥，改善了對免疫治療的反應(yīng)

定位到AhR之后，下一件更重要的是，便是找到TME中激活A(yù)hR的源頭。

由于AhR是哺乳動物和細(xì)菌代謝氨基酸Trp所產(chǎn)生配體的受體，于是研究者重點探究了這些途徑，試圖從其中找到一絲端倪。

考慮到乳酸桿菌是腸道共生菌，具有通過Trp代謝產(chǎn)生吲哚的能力，那么乳桿菌是否會在AhR發(fā)揮作用的過程中發(fā)揮特定的作用呢？

有意思的是，研究者發(fā)現(xiàn)，在使用抗生素氨芐西林（Amp）的情況下，乳桿菌受到明顯抑制；與此同時，小鼠體內(nèi)的腫瘤重量也有所減輕。具體來說，Amp處理下，TAM中AhR反應(yīng)基因（Cyp1a1、Cyp1b1和Cyp1a2）表達(dá)明顯減少，即AhR轉(zhuǎn)錄活性受到抑制。

簡而言之，使用Amp抑制乳桿菌后，有效提高了細(xì)胞中的免疫應(yīng)答效果，從而抑制了腫瘤的生長。

產(chǎn)生吲哚的微生物群驅(qū)動TME中的免疫抑制（1）

緊接著，研究者測試了4種常見乳桿菌促腫瘤生長的作用力。結(jié)果顯示，L. reuteri和L. murinus能夠產(chǎn)生吲哚乙酸（IAA）和吲哚乳酸（ILA），這兩種產(chǎn)物均能激活A(yù)hR，發(fā)揮促腫瘤的作用。其中，L. murinus的效果更為明顯。

于是，研究者在植入PDAC腫瘤前采用L. murinus灌胃了無菌小鼠。結(jié)果不出所料，與對照組相比，灌胃L. murinus的小鼠有著更大的腫瘤，可見L. murinus促進(jìn)了PDAC腫瘤的生長。深層原因在于，L. murinus的存在增加了AhR活性，甚至促進(jìn)了促癌基因Arg1、Ido1和Il10的表達(dá)。

產(chǎn)生吲哚的微生物群驅(qū)動TME中的免疫抑制（2）

總結(jié)來說，腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的AhR活性主要依賴于吲哚，而乳桿菌能將膳食中的色氨酸代謝為吲哚。比如，常見的乳桿菌L. murinus不僅會促進(jìn)腫瘤生長和抑制腫瘤免疫，甚至還會增加部分促癌基因的表達(dá)。

當(dāng)然，也不必把益生菌一棒子打死。本研究是給大家提了個醒，非必要情況下不用補(bǔ)充益生菌。益生菌不一定等價于健康，可別聰明反被聰明誤啦！

參考資料：

[1] Hezaveh K, Shinde RS, Kl?tgen A, Halaby MJ, Lamorte S, Ciudad MT, Quevedo R, Neufeld L, Liu ZQ, Jin R, Grünwald BT, Foerster EG, Chaharlangi D, Guo M, Makhijani P, Zhang X, Pugh TJ, Pinto DM, Co IL, McGuigan AP, Jang GH, Khokha R, Ohashi PS, O'Kane GM, Gallinger S, Navarre WW, Maughan H, Philpott DJ, Brooks DG, McGaha TL. Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity. Immunity. 2022 Feb 8;55(2):324-340.e8. doi: 10.1016/j.immuni.2022.01.006. PMID: 35139353; PMCID: PMC8888129.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

來源 | 梅斯醫(yī)學(xué)

相關(guān)知識

老化細(xì)胞＝癌癥幫兇｜有免疫細(xì)胞你怕啥！
緝拿癌癥暴瘦的“真兇”
養(yǎng)生保健十件事能有效預(yù)防癌癥
免疫力才是對抗癌癥的利器！五大調(diào)節(jié)方式快收藏
癌癥暴瘦“擒兇”記—新聞—科學(xué)網(wǎng)
癌癥暴瘦“擒兇”記—論文—科學(xué)網(wǎng)
緝拿癌癥暴瘦的“真兇”——乳酸—新聞—科學(xué)網(wǎng)
益生菌＝抗生素，錯！
特瑞普利單抗獲批腎癌適應(yīng)癥，填補(bǔ)我國腎癌免疫治療空白
飲食重塑腸道微生物功能，降低結(jié)腸癌發(fā)生風(fēng)險

網(wǎng)址: 益生菌竟成癌癥幫兇？Cell子刊：常見益生菌之一的它，或能抑制腫瘤免疫，促進(jìn)癌癥生長 http://www.u1s5d6.cn/newsview194829.html