近日，南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科畢艷教授團隊和上海市免疫學研究所沈蕾教授團隊合作，在國際權(quán)威期刊Nature Communications（IF 16.6）在線發(fā)表最新研究成果：首次發(fā)現(xiàn)一類損傷糖代謝的脂肪前體細胞新亞群-CD9+CD55low脂肪前體細胞，靶向清除該致病細胞群顯著改善糖代謝受損。

研究表明，既往認為處于靜默狀態(tài)的脂肪前體細胞功能具有明顯異質(zhì)性，其中一類具有活躍的代謝調(diào)控功能，是導(dǎo)致肥胖糖尿病發(fā)生的重要機制。課題組成員王洪東副研究員、黃珊珊博士和上海市免疫學研究所杜艷華副研究員為共同第一作者，孫喜太教授、褚薛慧主任、孫海翔博士、單曉東博士、袁月博士和上海市免疫學研究所葉幼瓊教授為共同作者，畢艷教授和沈蕾教授為通訊作者。該成果得到了國家自然科學基金等項目的資助，本研究還得到南京醫(yī)科大學韓曉教授和上海市免疫學研究所劉兆遠教授的支持。

肥胖誘發(fā)2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病等多種代謝性疾病的發(fā)生，但也有13%的肥胖人群代謝健康，被認為是代謝健康型肥胖。目前，決定代謝健康型肥胖和代謝不健康型肥胖的關(guān)鍵環(huán)節(jié)仍不清楚，深入揭示代謝健康形成和維持的調(diào)控機制，對代謝性疾病的防控具有重要意義。脂肪組織在維持機體代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。脂肪前體細胞是脂肪組織內(nèi)除脂肪細胞外數(shù)量最多的細胞組分，能夠分化為新生脂肪細胞儲存能量過剩時的多余脂質(zhì)。近年研究發(fā)現(xiàn)，脂肪前體細胞具有高度異質(zhì)性，存在處于不同分化階段的多個前體細胞亞群。然而，現(xiàn)有針對脂肪前體細胞在代謝調(diào)控中的研究大多局限于成脂分化層面，并認為細胞處于靜默狀態(tài)，對該細胞功能的認識不足，嚴重阻礙了代謝性疾病發(fā)病機制的研究。

在本研究中，課題組首先采集了非肥胖對照者、代謝健康型肥胖和代謝不健康型肥胖患者的網(wǎng)膜脂肪組織，使用單細胞測序解析了脂肪前體細胞的異質(zhì)性，無監(jiān)督細胞聚類和流式驗證的結(jié)果顯示，人內(nèi)臟脂肪中存在4種前體細胞亞群，在比對近年已報道的前體細胞亞群后發(fā)現(xiàn)，CD9+CD55low脂肪前體細胞不對應(yīng)既往報道的任何亞群，為課題組首次鑒定的細胞亞群。進一步分析各細胞亞群在脂肪組織中的數(shù)量變化發(fā)現(xiàn)，與非肥胖對照者相比，CD9+CD55low脂肪前體細胞的數(shù)量在糖尿病患者中顯著增加，且與空腹血糖、糖化血紅蛋白水平均呈正相關(guān)。

為明確CD9+CD55low脂肪前體細胞在糖尿病發(fā)生中的作用，研究人員構(gòu)建了前體細胞誘導(dǎo)性清除小鼠（Pdgfra-CreERT2;DTAflox/-），通過細胞原位移植的方式將糖尿病患者的CD9+CD55low脂肪前體細胞分別移植到C57BL/6小鼠和Pdgfra-CreERT2;DTAflox/-小鼠，發(fā)現(xiàn)接受細胞移植的受體小鼠均出現(xiàn)顯著的糖代謝受損。在此基礎(chǔ)上，為探究靶向清除CD9+CD55low脂肪前體細胞改善糖代謝損傷的潛能，研究人員通過遺傳學手段清除了高脂誘導(dǎo)糖代謝損傷的Pdgfra-CreERT2;DTAflox/-小鼠的CD9+CD55low脂肪前體細胞，發(fā)現(xiàn)細胞清除后小鼠糖代謝受損顯著緩解。與此同時，研究人員合成了靶向清除前體細胞的多肽，通過原位注射靶向肽的方法清除了兩種經(jīng)典的糖代謝損傷小鼠模型（DIO小鼠和db/db小鼠）的CD9+CD55low脂肪前體細胞，發(fā)現(xiàn)兩種小鼠的糖代謝損傷均得到緩解。這些證據(jù)表明，CD9+CD55low脂肪前體細胞促進了糖尿病的發(fā)生，清除該致病性細胞亞群可以明顯改善糖代謝損傷。

接下來，為解析CD9+CD55low脂肪前體細胞損傷糖代謝的機制，研究人員首先比較了各細胞亞群的成脂分化能力，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CD9+CD55low脂肪前體細胞仍保留較強的成脂分化能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者CD9+CD55low脂肪前體細胞移植后，脂肪組織內(nèi)巨噬細胞的浸潤增加，脂肪細胞脂解增加，肝臟糖異生增強，提示該前體細胞亞群發(fā)揮著多重調(diào)控作用。為明確CD9+CD55low脂肪前體細胞發(fā)揮作用的具體物質(zhì)，研究人員通過質(zhì)譜分析了CD9+CD55low脂肪前體細胞培養(yǎng)上清并鑒定到多種蛋白質(zhì)成分。相較于健康對照者，糖尿病患者CD9+CD55low脂肪前體細胞的分泌蛋白譜發(fā)生明顯改變，包括趨化因子在內(nèi)的多種蛋白分泌增多，阻斷這些分泌蛋白的作用可明顯抑制CD9+CD55low脂肪前體細胞的代謝損傷效應(yīng)。

綜上所述，本研究的創(chuàng)新性體現(xiàn)在：（1）揭示了脂肪前體細胞具有調(diào)控代謝的活躍功能，首次發(fā)現(xiàn)了一類對糖代謝具有直接調(diào)控作用的脂肪前體細胞亞群；（2）發(fā)現(xiàn)CD9+CD55low脂肪前體細胞導(dǎo)致肥胖糖尿病發(fā)生，針對該群細胞有望開發(fā)新的糖尿病防治手段。

近年，團隊一直聚焦糖脂代謝疾病的發(fā)病機制及臨床診治技術(shù)研究，取得了一系列重要進展，研究成果此前已發(fā)表于Diabetes，Journal of Hepatology，Diabetes Care（2019，2022），Nature Communications（2019，2024），Cell Metabolism等。

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