罕見病并不如尋常認(rèn)知里那般罕見，也許就在我們身邊。國際確認(rèn)的罕見病有七千多種，約占人類疾病的10%。鑒于中國人口基數(shù)大，我國各類罕見病患者總數(shù)應(yīng)有千萬之眾。那些本該明朗的新生命從一降生便被命運(yùn)詛咒，那些本該幸福的家庭因此不再擁有喜樂。多少罕見病患者終其一生遭受著身心的雙重折磨，多少家庭從此支離破碎。     作為上海市第一婦嬰保健院胎兒醫(yī)學(xué)科&產(chǎn)前診斷中心的醫(yī)生，我們的職責(zé)就是守護(hù)您肚皮中的寶寶，也盡我們所能讓罕見病的悲劇不再重演。隨著技術(shù)與研究的進(jìn)展，對于罕見病的診療與預(yù)防如今已經(jīng)前移到孕前、植入前、產(chǎn)前階段。今天就來談?wù)勀切┠J(rèn)為罕見，卻經(jīng)常在我們胎兒醫(yī)學(xué)科上演的故事。   

故事一

復(fù)發(fā)性水腫家庭終如愿產(chǎn)子——罕見病明確診斷與第三代試管嬰兒技術(shù)帶來的福音

孕媽媽歡歡來到一婦嬰胎兒醫(yī)學(xué)科&產(chǎn)前診斷中心就診，她已經(jīng)是第三次妊娠了，前兩次妊娠寶寶都在孕中期發(fā)生了嚴(yán)重水腫，只能忍痛引產(chǎn)。這次她在孕16周就來到了胎兒醫(yī)學(xué)科就診，希望能生一個健康的寶寶，醫(yī)生詳細(xì)詢問了病史，但可惜的是由于前兩次引產(chǎn)胎兒的樣本沒有保留，無法對前胎胎兒水腫的病因做進(jìn)一步的排查。胎兒醫(yī)學(xué)科醫(yī)生只能先通過羊水穿刺，針對胎兒染色體及染色體微缺失微重復(fù)進(jìn)行檢測。       當(dāng)歡歡得知孕中期羊水穿刺基因芯片正常，21周孕中期胎兒結(jié)構(gòu)畸形篩查也提示胎兒正常時，歡歡心里稍稍放松，并祈禱著胎兒的健康，但不幸的是孕25周胎兒又開始發(fā)生水腫了！胎兒醫(yī)學(xué)科醫(yī)生馬上把保留的羊水DNA，夫妻雙方外周血DNA同時做了外顯子測序，外顯子測序能檢測出基因芯片檢測不出的單基因疾病。結(jié)果提示胎兒為戈謝病，戈謝病在國家衛(wèi)健委制定《第一批罕見病目錄》中，是一種家族性糖脂代謝疾病，為常染色體隱性遺傳病。戈謝病嚴(yán)重者發(fā)病1-2年后死亡，臨床表現(xiàn)主要為生長發(fā)育落后甚至倒退，肝脾腫大及各個系統(tǒng)受累。而歡歡和她丈夫的一條染色體各攜帶了GBA基因的致病變異，并把這兩個變異遺傳給了胎兒，這種疾病的遺傳患病幾率理論來說只有25%，但不幸的是歡歡碰到了三次。       連續(xù)三次的不良妊娠對歡歡的心理造成了很大的打擊，但萬幸的是這次妊娠她找到了病因。一婦嬰胎兒醫(yī)學(xué)科醫(yī)生根據(jù)測序結(jié)果對歡歡進(jìn)行了再次妊娠方案的咨詢，并提供了第三代試管嬰兒及自然妊娠后早期產(chǎn)前診斷（12-14周）兩種方案。最終歡歡選擇了第三代試管嬰兒即對胚胎進(jìn)行植入前遺傳學(xué)檢測，選擇不攜帶GBA致病基因變異的健康胚胎進(jìn)行移植，結(jié)合孕中期羊穿進(jìn)一步基因變異位點(diǎn)驗(yàn)證，終于生產(chǎn)了兩個健康的雙胞胎寶寶。  

啟示

對于反復(fù)發(fā)生不良產(chǎn)史，妊娠過程中胎兒再次發(fā)生異常的家庭，我們可以通過影像學(xué)詳細(xì)評估胎兒表型，核心家系外顯子測序技術(shù)等遺傳檢測技術(shù)為異常胎兒提供明確診斷，以指導(dǎo)妊娠或再次妊娠。比如我們故事中的主人公歡歡，最后終于得償所愿。

但回頭來看，歡歡的罕見疾病的診斷之路又是十分崎嶇的，三次不良妊娠才明確診斷了遺傳疾病，三次引產(chǎn)對其身心都造成了傷害。如果歡歡第一次妊娠就保留了胎兒樣本，就不需要等到第四次妊娠，才有了健康的寶寶。建議胎兒有結(jié)構(gòu)畸形選擇引產(chǎn)及不明原因流產(chǎn)的孕婦保留胎兒樣本（臍血，羊水，組織），有利于明確病因診斷，也能避免孕婦走彎路。

故事二

10年的代謝病魔咒一朝終結(jié)——夫妻雙方臨床外顯子檢測揭開“無頭冤案”（無先證者樣本）真相

莉莉夫妻二人勤勤懇懇地工作，經(jīng)營著自己的小家，婚后不久，莉莉順利懷孕。夫妻二人滿心歡喜，憧憬著孩子的到來為這個家庭增添更多的歡樂。孕40周，紅女士如期分娩，一個5斤多的男孩順利出生。當(dāng)全家人沉浸在兒子降生的喜悅之中，噩夢開始了。出生第二天，孩子皮膚顏色暗沉、黃染、不肯喝奶。家里人安慰莉莉，剛出生的孩子皮膚黃一點(diǎn)是正常現(xiàn)象，莉莉暫且放下心來。誰知，第三天早晨醒來，孩子已沒有了呼吸和心跳。十月懷胎生下的孩子就這樣突然離去了，甚至沒有來得及送到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行搶救。夫妻二人悲痛欲絕，家里老人說：“男孩金貴，如果下次換成女胎，就能活下來了?！崩蚶?qū)⑿艑⒁?，但是自己也不明白為什么會發(fā)生這樣的事情，只好繼續(xù)往常的生活，期待下一次幸運(yùn)之神能夠降臨這個家庭。     大半年后，莉莉再次懷孕，二人欣喜若狂。這一次莉莉格外小心，特意到當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院進(jìn)行定期產(chǎn)檢，生怕漏掉任何一項檢查。每一次檢查結(jié)果都很正常，莉莉順利地等到了39周，產(chǎn)下一個6斤的女嬰。第一天，女兒看上去都非常健康，皮膚白嫩。第二天，情況仍然很好，看著孩子大口地吸奶，夫妻二人仿佛看到了幸福生活的畫卷在眼前展開。第三天，孩子突然面色暗黃、不肯吃奶，被緊急送進(jìn)了新生兒重癥監(jiān)護(hù)室。夫妻二人驚呆了，希望縣醫(yī)院的醫(yī)生能夠從死神手里奪回他們的孩子?？墒?，4天后噩耗再次傳來，孩子搶救無效夭折！   莉莉無數(shù)次回憶自己整個懷孕過程：沒有吃過任何藥物、沒有出過任何意外、甚至連“感冒”都沒有過，夫妻兩人家族中也從來沒有任何遺傳病，所有的兄弟姐妹都生了健康的孩子。為什么偏偏自己就如此地不幸呢？雖然無數(shù)的疑問在莉莉的心中浮現(xiàn)，但是她找不到答案，更不知道如何去尋求答案。就在這樣迷茫之中，莉莉先后又懷孕了兩次，噩夢再次重演，情況和第一次第二次完全相同，兩個男孩來到這個世界僅僅3天，就匆匆地離去了。   夫妻二人徹底失望了，他們覺得自己可能真的不能生孩子，注定要孤獨(dú)終老了。就在他們絕望之后，莉莉意外地第5次懷孕了。與其他夫妻得知懷孕消息后的欣喜，莉莉充滿了恐懼和糾結(jié)。她害怕再次經(jīng)歷充滿期待的十月懷胎，更害怕新生兒出生后突如其來的昏迷。她想選擇人工流產(chǎn)，但是又有一絲不忍。帶著不安，她來到了省里最好的醫(yī)院。這一次幸運(yùn)終于降臨了，朋友給莉莉介紹了一位曾經(jīng)到上海進(jìn)修的副主任醫(yī)師。這位醫(yī)師推薦她到上海市第一婦嬰保健院胎兒醫(yī)學(xué)科。   胎兒醫(yī)學(xué)科醫(yī)生對莉莉所有病史進(jìn)行分析，高度懷疑幾個夭折的孩子都患有“甲基丙二酸血癥”。想要對肚子里的胎兒進(jìn)行診斷，必須對患者進(jìn)行基因檢測，找到基因突變的具體位點(diǎn)，才能對胎兒進(jìn)行靶向檢測。但是4個患兒都夭折，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院都沒有保留任何生物樣本，無法直接對患兒進(jìn)行基因檢測。面對這對絕望的夫妻和接近18周胎兒，胎兒醫(yī)學(xué)醫(yī)生為他們提供了一個替代方案——先對夫妻雙方進(jìn)行臨床全外顯子組測序，再根據(jù)檢測結(jié)果確定產(chǎn)前診斷方案。 3周后，好消息傳來，夫妻二人分別攜帶MUT基因致病性變異，醫(yī)生立即為莉莉安排了羊水穿刺。3天后，羊水基因檢測結(jié)果證實(shí)胎兒非常幸運(yùn)，兩個基因變異均未攜帶！夫妻兩人安心地回到當(dāng)?shù)乩^續(xù)產(chǎn)檢。4個多月后，一個健康的男孩平安出生，10天后串聯(lián)質(zhì)譜篩查、尿氣相色譜結(jié)果正常，3個月后新生兒再次接受基因檢測，結(jié)果正常。10年的痛苦、5次噩夢般的妊娠、4個新生兒夭折，終于在我院胎兒醫(yī)學(xué)科的幫助下迎來了一個健康的孩子。   甲基丙二酸血癥是一種罕見的代謝病，其臨床表現(xiàn)各異，重癥患者可以在出生后數(shù)小時到1周內(nèi)發(fā)病。遲發(fā)型患者多在4~14歲出現(xiàn)癥狀。新生兒早期篩查有利于早期診斷，患者需要長期藥物和飲食治療。其遺傳方式為常染色體隱性遺傳，患者的父母各攜帶一個致病基因，稱為攜帶者。攜帶者沒有異常表現(xiàn)，但是可以將致病的基因傳給后代。若夫妻雙方恰好都是攜帶者，則每次妊娠都有25%的風(fēng)險生育一個患兒。這就是為什么莉莉夫妻都健康，家族中沒有類似患者，但會生育患兒的原因。

啟示

先證者患兒的基因檢測是進(jìn)行產(chǎn)前診斷的基礎(chǔ)。若先證者樣本沒有保留（比如我們故事的主人公莉莉），直接進(jìn)行夫妻雙方的臨床外顯子基因檢測篩查一些常見單基因疾病的致病變異，可能是解決方案。但此種方案并不是最佳方案。若夫妻雙方基因檢測沒有發(fā)現(xiàn)致病基因突變，或變異性質(zhì)難以確定，產(chǎn)前診斷也無法進(jìn)行。因此在此建議病人，即使某些疾病起病急、進(jìn)展快，新生兒期明確診斷非常困難，也應(yīng)及時保留患兒的血液或者組織樣本，才能為將來優(yōu)生優(yōu)育做好準(zhǔn)備。

 故事三

擺脫脊肌萎縮的夢魘——絨毛活檢CVS助力早孕期產(chǎn)前診斷

 新婚燕爾的芬芬夫婦歡天喜地迎來了愛情的結(jié)晶。初為人父母的喜悅與對新生命無限的遐想，在收到孩子基因診斷報告的那一刻戛然而止。這還得從芬芬意識到懷中的寶寶是個呆萌的松軟兒說起。她發(fā)現(xiàn)幾周大的寶寶完全使不出吃奶的勁，手腳都軟塌塌，肢體相當(dāng)無力，完全沒有像別的寶寶那樣手舞足蹈表達(dá)初到世界的喜樂勁。出生一個月后芬芬就帶寶寶到知名兒科醫(yī)院就診，很不幸的是，寶寶被確診為脊髓性肌萎縮癥（SMA），夫妻倆均為SMA攜帶者。還沒來得及品味人世間的種種，8個月后寶寶就匆匆離世了。       SMA究竟是什么疾病呢？SMA是兩歲以下嬰幼兒的頭號遺傳病殺手，僥幸不在嬰幼兒期發(fā)病，也會隨著年齡的增長全身肌肉萎縮無力，身體逐漸喪失各種運(yùn)動功能，病情的發(fā)展最終會導(dǎo)致死亡，可以說是讓人非常難以接受的一類罕見病。SMA雖然屬于罕見病，但其實(shí)并不罕見，他在人群中的攜帶率并不低。SMA通常是由于SMN1基因缺陷引起，它屬于常染色體隱性遺傳病。一旦夫妻雙方同為SMN1基因缺陷攜帶者（一個SMN1等位基因缺陷，另一個功能正常），他們本身不發(fā)病，但每一胎生患兒的概率為25%，而50%為與父母一樣的攜帶者。芬芬顯然也意識到了這一點(diǎn)。三年后當(dāng)芬芬再次懷孕，為避免懷胎十月后又迎來“一場空”，芬芬夫婦決定到國內(nèi)某知名產(chǎn)前診斷機(jī)構(gòu)做羊水穿刺，抽取寶寶的羊水進(jìn)行基因診斷，隔著肚皮判斷寶寶是患兒還是正常兒。遺憾的是，羊水穿刺單基因診斷結(jié)果顯示，寶寶是個患兒。雖有萬般無奈與不舍，夫婦倆還是決定引產(chǎn)，此時已是孕20周。對于一個媽媽來說，孕20周已經(jīng)可以時不時的感覺到寶寶的胎動，感受到那個鮮活生命漸次展開的勃勃生機(jī)。然而，還是不得不跟他（她）說再見。此后雖然又有過兩次妊娠史，身心遭受諸多罹難的夫妻倆終是沒能有信心留下他們，而是選擇了主動放棄。       再次懷孕（第五次）的芬芬決定給寶寶一次機(jī)會。懷孕8周就到一婦嬰胎兒醫(yī)學(xué)科就診，為其制定了一套產(chǎn)前診斷方案，孕12周進(jìn)行絨毛穿刺，孕13周拿到產(chǎn)前單基因診斷報告，根據(jù)診斷結(jié)果進(jìn)行下一步方案制定與選擇。夫妻倆同意了這個方案。進(jìn)行絨毛活檢取樣后，產(chǎn)前診斷實(shí)驗(yàn)室利用STR連鎖分析未發(fā)現(xiàn)絨毛DNA明顯的母源污染，隨后進(jìn)行針對性單基因檢測，一周后檢測結(jié)果顯示寶寶是個攜帶者，并非患兒。這無疑是一劑強(qiáng)心劑，給了夫妻倆莫大的鼓勵，最終擁有了一個健康聰明的寶寶。    

啟示

對于生過一個遺傳病寶寶的家庭來說，早期產(chǎn)前診斷（孕12-14周）有助于盡早進(jìn)行干預(yù)，盡可能地降低對孕婦及家庭生理上和情感上的傷害。“羊水穿刺”對于孕媽媽并不陌生，但對于絨毛活檢（Chorionic Villus Sampling，CVS）估計大多數(shù)孕婦就知之甚少了。其實(shí)絨毛活檢取樣術(shù)在上海市第一婦嬰保健院產(chǎn)前診斷中心已開展十余年，檢測量列上海首位、全國前列，流產(chǎn)風(fēng)險很低，控制在0.1%左右，是個安全的取樣技術(shù)。

不管我們承不承認(rèn)，罕見病就在那里。我們胎兒醫(yī)學(xué)科的醫(yī)生會拿起探頭篩查胎兒有無異常表型，會翻開天書“偷窺”一下冰冷的基因序列，與您站在一起找尋生命之源，點(diǎn)燃您希望的火種。         

（為保護(hù)患者隱私，本文故事主人公皆為化名）       

本文由“健康號”用戶上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場?！敖】堤枴毕敌畔l(fā)布平臺，僅提供信息存儲服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問題，請聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。

相關(guān)知識

罕見病用藥進(jìn)醫(yī)保，進(jìn)一步提升罕見病用藥保障水平
新冠出現(xiàn)罕見病例，新冠病毒可通過胎盤傳播致嬰兒腦損傷
7000種罕見病半數(shù)發(fā)病于兒童期,罕見病用藥大幅降價降幅超50%
香港大學(xué)：羊水細(xì)胞RNA測序助力罕見病診斷再升級！
醫(yī)保支持政策頻出，多部門力保罕見病群體用藥保障
新藥研制進(jìn)展：大批獨(dú)家抗癌藥、罕見病用藥納入醫(yī)保
5歲男孩暴瘦成“紙片人”，醫(yī)生對照上百罕見病終確診，全球報道僅200例
閃電瘦竟然是罕見??！有些“暴瘦”你得小心
說說科學(xué)“坐月子”
罕見病例：剖腹產(chǎn)后8天突發(fā)呼吸窘迫，這步風(fēng)險評估不能少！

網(wǎng)址: 罕見病不“罕見” │ 說說一婦嬰胎兒醫(yī)學(xué)科里的故事 http://www.u1s5d6.cn/newsview210069.html