首頁資訊謝菡教授：“磷亂骨憂”——警惕低磷血癥風險，守護骨骼健康根基

謝菡教授：“磷亂骨憂”——警惕低磷血癥風險，守護骨骼健康根基

來源：泰然健康網時間：2024年12月02日 21:39

導語

鐵是一種在人體中發(fā)揮重要作用的微量元素，對維持全身功能至關重要。研究顯示，鐵缺乏（ID）會對骨骼產生不良影響，導致骨折風險增加1。此外，對于ID及缺鐵性貧血（IDA）患者而言，口服鐵劑雖是一種經濟且有效恢復鐵儲備的方案，但存在胃腸道不良反應多、吸收率低等缺點2，靜脈鐵劑成為不能接受口服鐵劑或口服鐵劑不耐受或需要快速補鐵患者的重要選擇3。然而，使用靜脈鐵劑進行補鐵治療時，可能導致血磷降低，尤其是羧基麥芽糖鐵（Ferric carboxymaltose，FCM）會導致中重度低磷血癥，有長期并發(fā)癥和重癥急性并發(fā)癥風險，從而引發(fā)嚴重的骨軟化癥和骨質疏松性骨折1。在FCM使用中，應根據其說明書警示，密切監(jiān)測血磷指標3。上述情況在臨床中常常被忽視，需引起患者及臨床醫(yī)生的重視，以降低缺鐵及補鐵患者發(fā)生骨折等嚴重并發(fā)癥的風險。在此，醫(yī)脈通特邀南京大學醫(yī)學院附屬鼓樓醫(yī)院謝菡教授解讀鐵與骨代謝的相互作用以及低磷血癥的防治措施等內容，以期為臨床實踐提供參考。

鐵元素與骨骼健康：失衡的兩面性

鐵缺乏：隱匿威脅骨骼健康

ID在人群中較為常見，約40%孕婦和30%非孕婦女受其影響，是引發(fā)貧血的關鍵因素，主要由慢性失血、營養(yǎng)不良、吸收不良綜合征及特殊飲食結構等所致。諸多研究顯示ID與骨骼健康緊密相關，顯著增加骨折風險并降低骨密度（BMD）。在女性群體中，膳食鐵攝入水平與BMD存在關聯，低鐵攝入或貧血狀態(tài)可能致使BMD下降，且貧血是低骨量的獨立預測因子。男性群體中，多數研究表明血紅蛋白水平降低與BMD降低相關，貧血男性的骨折風險明顯增加，盡管部分研究結果存在差異，但總體趨勢一致1。

分子機制層面而言，ID影響氧氣運輸和產生能量，進而影響蛋白質合成。鐵是膠原蛋白合成及成熟的輔助因子，而ID會減少膠原蛋白合成，降低其穩(wěn)定性。此外，ID會影響維生素D轉化，減少鈣穩(wěn)態(tài)相關的羥基磷灰石形成，導致骨礦化不足、機械強度降低；同時，ID會抑制破骨細胞活性，造成低轉換率的骨代謝狀態(tài)，使骨骼質量下降，骨折風險增加。因此，應積極糾正患者ID及IDA，避免骨骼健康隱患1。

貧血治療：靜脈鐵劑暗藏骨骼風險作為常見的ID及IDA治療手段，靜脈鐵劑治療在特定情況下亦會對骨骼產生不良影響，其機制主要涉及ID誘導的成纖維細胞生長因子23（FGF23）的代謝變化。ID使FGF23水平升高，正常時誘導產生的完整FGF-23（iFGF23）會在骨細胞內被裂解而不影響磷酸鹽代謝。然而，靜脈注射特定鐵劑如FCM時，會抑制iFGF23裂解使其血清水平升高，導致磷酸鹽排泄增加，血磷降低。iFGF23升高也可導致1,25-二羥基維生素D[1,25-(OH)2D]水平降低，甲狀旁腺激素（PTH）升高，進一步影響鈣磷代謝3。隨時間推移，新形成的類骨質因血清鈣磷水平低而無法礦化，致使骨膠原基質礦化缺失，骨抵抗力降低，出現疲勞、骨痛等多種臨床癥狀，嚴重時可導致低磷血癥性骨軟化癥1。鐵供應與骨代謝之間相互作用1如圖1。

圖1鐵供應與骨代謝之間相互作用的示意圖

靜脈鐵劑與低磷血癥：骨骼健康的新“陰霾”

風險誘因：潛在的“危險組合”

不同靜脈鐵劑引起低磷血癥的發(fā)生率存在差異。據報道，常見的靜脈鐵劑治療后低磷血癥的發(fā)生率分別為蔗糖鐵(0.8%~22.0%)、低分子右旋糖酐鐵(0.0%)、FCM(45.0%~75.0%)、多聚糖超順磁氧化鐵(0.9%，我國未上市)及異麥芽糖酐鐵(4.0%)3。而長期靜脈鐵劑治療或鐵劑累積劑量高、維生素D缺乏、高甲狀旁腺素血癥、吸收不良或腸道疾病(如炎性反應性腸病)患者、應用FCM等鐵劑、低血清鐵蛋白患者更容易發(fā)生靜脈鐵劑相關低磷血癥2。

發(fā)病機制：FGF23的“失衡之舞”

目前，特定靜脈鐵劑如FCM導致低磷血癥的機制主要涉及成纖維細胞生長因子假說和碳水化合物假說3。成纖維細胞生長因子假說指出，靜脈鐵劑能增加完整FGF-23（iFGF-23）水平，iFGF-23通過FGFR1c/α-klotho/MAPK通路抑制近端小管鈉磷共轉運體，減少磷酸鹽重吸收，同時下調CYP27B1、上調CYP24A1及抑制PTH分泌，降低腸道對磷酸鹽的吸收。而碳水化合物假說指出，靜脈鐵劑被巨噬細胞內吞后，其分子結構中的碳水化合物可能運輸至溶酶體并被未知酶降解，不同配體類型碳水化合物對FGF-23產生不同效應，如FCM可能通過增強FGF-23翻譯后O-糖基化抑制FGF-23裂解或加速其分泌等，但具體途徑尚需進一步探索3。

危害警示：骨骼健康的“紅色警報”

特定靜脈鐵劑即FCM輸注引起的低磷血癥患者在臨床上表現為疲勞、由骨軟化癥引起的骨痛、呼吸系統(tǒng)癥狀、惡心、嘔吐和腹瀉、假骨折以及明顯的肌肉無力1；重度低磷血癥患者可以有近端肌病、橫紋肌溶解等嚴重表現2。多項病例報告顯示，FCM輸注會導致低磷血癥，進而引發(fā)骨軟化癥。通過檢索PubMed和WebofScience數據庫中靜脈鐵劑引起的低磷血癥的病例報告文獻，截止2020年9月1日共檢索到77篇靜脈鐵劑治療后發(fā)生低磷血癥患者的病例報告，全部為輸注FCM病例。其中“伴有骨折的骨軟化癥”占有癥狀患者的77.3%4。一項病例報告顯示，一例61歲女性靜脈注射FCM治療貧血，17個月后出現雙側股骨頸骨折、脛骨平臺不全骨折等并發(fā)癥，考慮與低磷血癥及骨軟化癥相關，換藥為蔗糖鐵后骨折愈合、癥狀消失（發(fā)病時及換藥處理后的磁共振成像如圖2）5。在大多數情況下，停止或更換鐵劑配方是有效的干預措施6。

圖2（A和C）分別為患者右膝和左膝的磁共振成像：雙側脛骨平臺有明顯的應力性骨折，周圍伴有骨髓水腫。（B和D）分別為10個月后患者的右膝和左膝：在更換鐵劑4個月后，磁共振成像顯示先前所述的應力性骨折幾乎完全愈合。

守護骨骼健康：應對之策與未來展望

預防先行：構筑堅固的“防御堡壘”

特定靜脈鐵劑相關低磷血癥臨床易漏診，癥狀易與貧血混淆，在FCM使用過程中要密切關注患者生化指標變化3。在FCM治療時出現反復骨折、假骨折或骨髓水腫應考慮可能為靜脈鐵劑誘發(fā)磷酸鹽消耗，并完善血清磷酸鹽水平、X線、核磁共振成像等檢查進一步診斷1。中國獲批的FCM藥品說明書提示，在治療過程中，如果患者出現疲勞加重、肌痛或骨痛，需及時就醫(yī)。專家建議，需要重復劑量給藥的患者應避免使用FCM3。目前為止，排查患者是否存在低磷血癥相關危險因素仍是最佳預防手段3。

精準治療：化解危機的“關鍵鑰匙”

對于使用特定靜脈鐵劑如FCM后出現低磷血癥的患者，若出現骨折或中重度低磷血癥（中度：0.6mmol/L，重度：0.3mmol/L），應盡可能停止靜脈鐵劑治療或更換鐵劑類型；對于輕度低磷血癥且無骨折的患者，監(jiān)測磷酸鹽水平即可。此外，為解決骨軟化癥和鐵輸注的滯后效應，應考慮口服磷酸鹽，同時應用活性維生素D。若檢測到25（OH）D3缺乏，應補充維生素D31。一項研究對13例使用FCM治療后導致骨軟化癥的患者進行了深入分析，并詳細闡述了鐵輸注性骨軟化癥的潛在骨骼表現（圖3）7?；颊咴谕Ｖ笷CM輸注并進行補充磷酸鹽、鈣、天然和/或活性維生素D等支持性治療后，患者的生化指標恢復正常，視覺模擬評分（VAS）的疼痛水平降低，骨密度顯著改善。該研究強調了在接受FCM輸注患者中監(jiān)測磷酸鹽的重要性。停止FCM輸注可有效解決iFGF23過量問題，從而減少磷酸鹽的消耗。支持性治療能夠使肌肉骨骼系統(tǒng)快速恢復，并改善患者的疼痛水平7。

圖3 鐵輸注誘導的骨軟化癥的潛在骨骼表現：由于長期骨軟化，在椎體骨折評估（VFA）中可能出現多個椎體骨折（A）。另一種表現可能是假骨折，如在一例接受靜脈鐵輸注治療患者的磁共振成像中所見（B），但由于骨強度減弱，跌倒后也可能發(fā)生如近端肱骨骨折等情況（C）。骨微結構可能受到影響，如脛骨出現不規(guī)則和粗大的骨小梁（D）或骨小梁網絡減少（E）。為了進行比較，（F）和（G）描繪了健康、性別匹配的年輕受試者的骨結構。

探索前行：尋求突破的“希望之光”

低磷血癥的治療，既面臨著挑戰(zhàn)，亦蘊含著機遇。如使用常規(guī)療法（磷酸鹽等）治療FGF23介導的低磷血癥時，需進一步優(yōu)化劑量調整和監(jiān)測策略，以平衡療效和并發(fā)癥風險。同時，新型治療藥物如抗FGF23抗體展現出良好的應用前景，它能改善X-連鎖低血磷性佝僂?。╔LH）兒童佝僂病的嚴重程度，提高成人骨折愈合率，減少治療負擔8。此外，鈣敏感受體的變構調節(jié)劑可通過降低血清可溶性Klotho調節(jié)血FGF-23水平，但對靜脈鐵劑相關低磷血癥的治療尚有待研究3。

結語

鐵缺乏對骨骼健康有負面影響，應積極治療ID/IDA患者，避免影響骨健康。然而，使用特定靜脈鐵劑如FCM補鐵可能引發(fā)中重度低磷血癥，進而影響鈣磷代謝和骨骼健康，嚴重時可致骨折、骨軟化等并發(fā)癥。臨床中以上兩種情況常被忽視，因此關注鐵缺乏患者骨骼健康至關重要。在FCM使用中，應根據其說明書警示，密切監(jiān)測生化指標，如發(fā)現異常，尤其是出現骨相關癥狀或低磷血癥相關危險因素時，必要時應停藥或換藥，以降低風險。未來，隨著精準診斷技術的革新和靶向治療的拓展應用，有望為患者提供更精準有效的治療，造福更多ID/IDA及低磷血癥患者。

專家簡介

謝菡教授

博士，副主任藥師，碩士生導師

疼痛藥物治療專業(yè)臨床藥師與師資帶教藥師

獲美國明尼蘇達大學藥物治療管理培訓證書；英國萊斯特訪問學者

中國藥理學會表觀遺傳藥理學委員會委員，江蘇省研究型醫(yī)院學會疼痛學專委會委員，AJHP中文版青年編委，中國藥理學會臨床藥理專業(yè)委員會青年委員，中國醫(yī)藥教育協會藥物臨床試驗研究與評價分會委員，江蘇省衛(wèi)生經濟學會藥物經濟學專委會委員，南京老年醫(yī)學會老年保健與臨床藥學分會委員

曾參與多部藥物治療書籍編寫，發(fā)表中英文文章七十余篇，主持國家自然科學基金及多項省市級課題

參考文獻：

1.von Brackel FN, et al. JBMR Plus. 2024 May 14;8(8):ziae064.

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