首頁資訊謝菡教授：“磷亂骨憂”——警惕低磷血癥風(fēng)險(xiǎn)，守護(hù)骨骼健康根基

謝菡教授：“磷亂骨憂”——警惕低磷血癥風(fēng)險(xiǎn)，守護(hù)骨骼健康根基

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月02日 21:39

導(dǎo)語

鐵是一種在人體中發(fā)揮重要作用的微量元素，對(duì)維持全身功能至關(guān)重要。研究顯示，鐵缺乏（ID）會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生不良影響，導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加1。此外，對(duì)于ID及缺鐵性貧血（IDA）患者而言，口服鐵劑雖是一種經(jīng)濟(jì)且有效恢復(fù)鐵儲(chǔ)備的方案，但存在胃腸道不良反應(yīng)多、吸收率低等缺點(diǎn)2，靜脈鐵劑成為不能接受口服鐵劑或口服鐵劑不耐受或需要快速補(bǔ)鐵患者的重要選擇3。然而，使用靜脈鐵劑進(jìn)行補(bǔ)鐵治療時(shí)，可能導(dǎo)致血磷降低，尤其是羧基麥芽糖鐵（Ferric carboxymaltose，F(xiàn)CM）會(huì)導(dǎo)致中重度低磷血癥，有長(zhǎng)期并發(fā)癥和重癥急性并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，從而引發(fā)嚴(yán)重的骨軟化癥和骨質(zhì)疏松性骨折1。在FCM使用中，應(yīng)根據(jù)其說明書警示，密切監(jiān)測(cè)血磷指標(biāo)3。上述情況在臨床中常常被忽視，需引起患者及臨床醫(yī)生的重視，以降低缺鐵及補(bǔ)鐵患者發(fā)生骨折等嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。在此，醫(yī)脈通特邀南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院謝菡教授解讀鐵與骨代謝的相互作用以及低磷血癥的防治措施等內(nèi)容，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

鐵元素與骨骼健康：失衡的兩面性

鐵缺乏：隱匿威脅骨骼健康

ID在人群中較為常見，約40%孕婦和30%非孕婦女受其影響，是引發(fā)貧血的關(guān)鍵因素，主要由慢性失血、營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良綜合征及特殊飲食結(jié)構(gòu)等所致。諸多研究顯示ID與骨骼健康緊密相關(guān)，顯著增加骨折風(fēng)險(xiǎn)并降低骨密度（BMD）。在女性群體中，膳食鐵攝入水平與BMD存在關(guān)聯(lián)，低鐵攝入或貧血狀態(tài)可能致使BMD下降，且貧血是低骨量的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。男性群體中，多數(shù)研究表明血紅蛋白水平降低與BMD降低相關(guān)，貧血男性的骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，盡管部分研究結(jié)果存在差異，但總體趨勢(shì)一致1。

分子機(jī)制層面而言，ID影響氧氣運(yùn)輸和產(chǎn)生能量，進(jìn)而影響蛋白質(zhì)合成。鐵是膠原蛋白合成及成熟的輔助因子，而ID會(huì)減少膠原蛋白合成，降低其穩(wěn)定性。此外，ID會(huì)影響維生素D轉(zhuǎn)化，減少鈣穩(wěn)態(tài)相關(guān)的羥基磷灰石形成，導(dǎo)致骨礦化不足、機(jī)械強(qiáng)度降低；同時(shí)，ID會(huì)抑制破骨細(xì)胞活性，造成低轉(zhuǎn)換率的骨代謝狀態(tài)，使骨骼質(zhì)量下降，骨折風(fēng)險(xiǎn)增加。因此，應(yīng)積極糾正患者ID及IDA，避免骨骼健康隱患1。

貧血治療：靜脈鐵劑暗藏骨骼風(fēng)險(xiǎn)作為常見的ID及IDA治療手段，靜脈鐵劑治療在特定情況下亦會(huì)對(duì)骨骼產(chǎn)生不良影響，其機(jī)制主要涉及ID誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子23（FGF23）的代謝變化。ID使FGF23水平升高，正常時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生的完整FGF-23（iFGF23）會(huì)在骨細(xì)胞內(nèi)被裂解而不影響磷酸鹽代謝。然而，靜脈注射特定鐵劑如FCM時(shí)，會(huì)抑制iFGF23裂解使其血清水平升高，導(dǎo)致磷酸鹽排泄增加，血磷降低。iFGF23升高也可導(dǎo)致1,25-二羥基維生素D[1,25-(OH)2D]水平降低，甲狀旁腺激素（PTH）升高，進(jìn)一步影響鈣磷代謝3。隨時(shí)間推移，新形成的類骨質(zhì)因血清鈣磷水平低而無法礦化，致使骨膠原基質(zhì)礦化缺失，骨抵抗力降低，出現(xiàn)疲勞、骨痛等多種臨床癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致低磷血癥性骨軟化癥1。鐵供應(yīng)與骨代謝之間相互作用1如圖1。

圖1鐵供應(yīng)與骨代謝之間相互作用的示意圖

靜脈鐵劑與低磷血癥：骨骼健康的新“陰霾”

風(fēng)險(xiǎn)誘因：潛在的“危險(xiǎn)組合”

不同靜脈鐵劑引起低磷血癥的發(fā)生率存在差異。據(jù)報(bào)道，常見的靜脈鐵劑治療后低磷血癥的發(fā)生率分別為蔗糖鐵(0.8%~22.0%)、低分子右旋糖酐鐵(0.0%)、FCM(45.0%~75.0%)、多聚糖超順磁氧化鐵(0.9%，我國(guó)未上市)及異麥芽糖酐鐵(4.0%)3。而長(zhǎng)期靜脈鐵劑治療或鐵劑累積劑量高、維生素D缺乏、高甲狀旁腺素血癥、吸收不良或腸道疾病(如炎性反應(yīng)性腸病)患者、應(yīng)用FCM等鐵劑、低血清鐵蛋白患者更容易發(fā)生靜脈鐵劑相關(guān)低磷血癥2。

發(fā)病機(jī)制：FGF23的“失衡之舞”

目前，特定靜脈鐵劑如FCM導(dǎo)致低磷血癥的機(jī)制主要涉及成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子假說和碳水化合物假說3。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子假說指出，靜脈鐵劑能增加完整FGF-23（iFGF-23）水平，iFGF-23通過FGFR1c/α-klotho/MAPK通路抑制近端小管鈉磷共轉(zhuǎn)運(yùn)體，減少磷酸鹽重吸收，同時(shí)下調(diào)CYP27B1、上調(diào)CYP24A1及抑制PTH分泌，降低腸道對(duì)磷酸鹽的吸收。而碳水化合物假說指出，靜脈鐵劑被巨噬細(xì)胞內(nèi)吞后，其分子結(jié)構(gòu)中的碳水化合物可能運(yùn)輸至溶酶體并被未知酶降解，不同配體類型碳水化合物對(duì)FGF-23產(chǎn)生不同效應(yīng)，如FCM可能通過增強(qiáng)FGF-23翻譯后O-糖基化抑制FGF-23裂解或加速其分泌等，但具體途徑尚需進(jìn)一步探索3。

危害警示：骨骼健康的“紅色警報(bào)”

特定靜脈鐵劑即FCM輸注引起的低磷血癥患者在臨床上表現(xiàn)為疲勞、由骨軟化癥引起的骨痛、呼吸系統(tǒng)癥狀、惡心、嘔吐和腹瀉、假骨折以及明顯的肌肉無力1；重度低磷血癥患者可以有近端肌病、橫紋肌溶解等嚴(yán)重表現(xiàn)2。多項(xiàng)病例報(bào)告顯示，F(xiàn)CM輸注會(huì)導(dǎo)致低磷血癥，進(jìn)而引發(fā)骨軟化癥。通過檢索PubMed和WebofScience數(shù)據(jù)庫(kù)中靜脈鐵劑引起的低磷血癥的病例報(bào)告文獻(xiàn)，截止2020年9月1日共檢索到77篇靜脈鐵劑治療后發(fā)生低磷血癥患者的病例報(bào)告，全部為輸注FCM病例。其中“伴有骨折的骨軟化癥”占有癥狀患者的77.3%4。一項(xiàng)病例報(bào)告顯示，一例61歲女性靜脈注射FCM治療貧血，17個(gè)月后出現(xiàn)雙側(cè)股骨頸骨折、脛骨平臺(tái)不全骨折等并發(fā)癥，考慮與低磷血癥及骨軟化癥相關(guān)，換藥為蔗糖鐵后骨折愈合、癥狀消失（發(fā)病時(shí)及換藥處理后的磁共振成像如圖2）5。在大多數(shù)情況下，停止或更換鐵劑配方是有效的干預(yù)措施6。

圖2（A和C）分別為患者右膝和左膝的磁共振成像：雙側(cè)脛骨平臺(tái)有明顯的應(yīng)力性骨折，周圍伴有骨髓水腫。（B和D）分別為10個(gè)月后患者的右膝和左膝：在更換鐵劑4個(gè)月后，磁共振成像顯示先前所述的應(yīng)力性骨折幾乎完全愈合。

守護(hù)骨骼健康：應(yīng)對(duì)之策與未來展望

預(yù)防先行：構(gòu)筑堅(jiān)固的“防御堡壘”

特定靜脈鐵劑相關(guān)低磷血癥臨床易漏診，癥狀易與貧血混淆，在FCM使用過程中要密切關(guān)注患者生化指標(biāo)變化3。在FCM治療時(shí)出現(xiàn)反復(fù)骨折、假骨折或骨髓水腫應(yīng)考慮可能為靜脈鐵劑誘發(fā)磷酸鹽消耗，并完善血清磷酸鹽水平、X線、核磁共振成像等檢查進(jìn)一步診斷1。中國(guó)獲批的FCM藥品說明書提示，在治療過程中，如果患者出現(xiàn)疲勞加重、肌痛或骨痛，需及時(shí)就醫(yī)。專家建議，需要重復(fù)劑量給藥的患者應(yīng)避免使用FCM3。目前為止，排查患者是否存在低磷血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素仍是最佳預(yù)防手段3。

精準(zhǔn)治療：化解危機(jī)的“關(guān)鍵鑰匙”

對(duì)于使用特定靜脈鐵劑如FCM后出現(xiàn)低磷血癥的患者，若出現(xiàn)骨折或中重度低磷血癥（中度：0.6mmol/L，重度：0.3mmol/L），應(yīng)盡可能停止靜脈鐵劑治療或更換鐵劑類型；對(duì)于輕度低磷血癥且無骨折的患者，監(jiān)測(cè)磷酸鹽水平即可。此外，為解決骨軟化癥和鐵輸注的滯后效應(yīng)，應(yīng)考慮口服磷酸鹽，同時(shí)應(yīng)用活性維生素D。若檢測(cè)到25（OH）D3缺乏，應(yīng)補(bǔ)充維生素D31。一項(xiàng)研究對(duì)13例使用FCM治療后導(dǎo)致骨軟化癥的患者進(jìn)行了深入分析，并詳細(xì)闡述了鐵輸注性骨軟化癥的潛在骨骼表現(xiàn)（圖3）7?；颊咴谕Ｖ笷CM輸注并進(jìn)行補(bǔ)充磷酸鹽、鈣、天然和/或活性維生素D等支持性治療后，患者的生化指標(biāo)恢復(fù)正常，視覺模擬評(píng)分（VAS）的疼痛水平降低，骨密度顯著改善。該研究強(qiáng)調(diào)了在接受FCM輸注患者中監(jiān)測(cè)磷酸鹽的重要性。停止FCM輸注可有效解決iFGF23過量問題，從而減少磷酸鹽的消耗。支持性治療能夠使肌肉骨骼系統(tǒng)快速恢復(fù)，并改善患者的疼痛水平7。

圖3 鐵輸注誘導(dǎo)的骨軟化癥的潛在骨骼表現(xiàn)：由于長(zhǎng)期骨軟化，在椎體骨折評(píng)估（VFA）中可能出現(xiàn)多個(gè)椎體骨折（A）。另一種表現(xiàn)可能是假骨折，如在一例接受靜脈鐵輸注治療患者的磁共振成像中所見（B），但由于骨強(qiáng)度減弱，跌倒后也可能發(fā)生如近端肱骨骨折等情況（C）。骨微結(jié)構(gòu)可能受到影響，如脛骨出現(xiàn)不規(guī)則和粗大的骨小梁（D）或骨小梁網(wǎng)絡(luò)減少（E）。為了進(jìn)行比較，（F）和（G）描繪了健康、性別匹配的年輕受試者的骨結(jié)構(gòu)。

探索前行：尋求突破的“希望之光”

低磷血癥的治療，既面臨著挑戰(zhàn)，亦蘊(yùn)含著機(jī)遇。如使用常規(guī)療法（磷酸鹽等）治療FGF23介導(dǎo)的低磷血癥時(shí)，需進(jìn)一步優(yōu)化劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)策略，以平衡療效和并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，新型治療藥物如抗FGF23抗體展現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景，它能改善X-連鎖低血磷性佝僂?。╔LH）兒童佝僂病的嚴(yán)重程度，提高成人骨折愈合率，減少治療負(fù)擔(dān)8。此外，鈣敏感受體的變構(gòu)調(diào)節(jié)劑可通過降低血清可溶性Klotho調(diào)節(jié)血FGF-23水平，但對(duì)靜脈鐵劑相關(guān)低磷血癥的治療尚有待研究3。

結(jié)語

鐵缺乏對(duì)骨骼健康有負(fù)面影響，應(yīng)積極治療ID/IDA患者，避免影響骨健康。然而，使用特定靜脈鐵劑如FCM補(bǔ)鐵可能引發(fā)中重度低磷血癥，進(jìn)而影響鈣磷代謝和骨骼健康，嚴(yán)重時(shí)可致骨折、骨軟化等并發(fā)癥。臨床中以上兩種情況常被忽視，因此關(guān)注鐵缺乏患者骨骼健康至關(guān)重要。在FCM使用中，應(yīng)根據(jù)其說明書警示，密切監(jiān)測(cè)生化指標(biāo)，如發(fā)現(xiàn)異常，尤其是出現(xiàn)骨相關(guān)癥狀或低磷血癥相關(guān)危險(xiǎn)因素時(shí)，必要時(shí)應(yīng)停藥或換藥，以降低風(fēng)險(xiǎn)。未來，隨著精準(zhǔn)診斷技術(shù)的革新和靶向治療的拓展應(yīng)用，有望為患者提供更精準(zhǔn)有效的治療，造福更多ID/IDA及低磷血癥患者。

專家簡(jiǎn)介

謝菡教授

博士，副主任藥師，碩士生導(dǎo)師

疼痛藥物治療專業(yè)臨床藥師與師資帶教藥師

獲美國(guó)明尼蘇達(dá)大學(xué)藥物治療管理培訓(xùn)證書；英國(guó)萊斯特訪問學(xué)者

中國(guó)藥理學(xué)會(huì)表觀遺傳藥理學(xué)委員會(huì)委員，江蘇省研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)疼痛學(xué)專委會(huì)委員，AJHP中文版青年編委，中國(guó)藥理學(xué)會(huì)臨床藥理專業(yè)委員會(huì)青年委員，中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)藥物臨床試驗(yàn)研究與評(píng)價(jià)分會(huì)委員，江蘇省衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)會(huì)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)專委會(huì)委員，南京老年醫(yī)學(xué)會(huì)老年保健與臨床藥學(xué)分會(huì)委員

曾參與多部藥物治療書籍編寫，發(fā)表中英文文章七十余篇，主持國(guó)家自然科學(xué)基金及多項(xiàng)省市級(jí)課題

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