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【代謝】從代謝調(diào)控免疫

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月03日 13:22

生物個(gè)體通過(guò)免疫系統(tǒng)抵抗病原體和維持組織穩(wěn)態(tài)。免疫系統(tǒng)多樣的功能需要高效的能量供給，需要精確地控制細(xì)胞代謝途徑。在1924年，Otto Warburg就發(fā)現(xiàn)正常組織的細(xì)胞和癌細(xì)胞的代謝方式存在差異。而直到1963年，科學(xué)家才觀察到了免疫細(xì)胞的代謝現(xiàn)象1，不同免疫細(xì)胞在發(fā)揮功能時(shí)其代謝方式各有偏好（如圖1）2。但是直到最近十年，科學(xué)家才闡明不活化和活化的免疫細(xì)胞如何接收細(xì)胞外信號(hào)控制營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和代謝。研究表明，免疫細(xì)胞的命運(yùn)決定和效應(yīng)功能偏好性地利用氧化磷酸化代謝、糖酵解和谷氨酰胺分解等途徑3。

圖1. 不同的免疫細(xì)胞傾向的代謝方式不同2

在生物體生命過(guò)程中，免疫系統(tǒng)持續(xù)地感知和應(yīng)答環(huán)境的威脅，這是一個(gè)消耗相當(dāng)多的能量過(guò)程。例如，先天免疫細(xì)胞巨噬細(xì)胞感受病原體或受到損傷，分泌細(xì)胞因子、趨化因子、炎癥介質(zhì)或者適應(yīng)性免疫細(xì)胞的克隆擴(kuò)增。由于免疫細(xì)胞不能大量地儲(chǔ)存營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，只能從外界環(huán)境中大量的攝取葡萄糖、氨基酸和脂肪酸才能維持自身的免疫應(yīng)答。這些對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝入增強(qiáng)主要有兩個(gè)目的：為活化的免疫細(xì)胞提供合成ATP的底物來(lái)維持免疫細(xì)胞的活動(dòng)；第二，提供免疫細(xì)胞增殖和活化合成大分子（RNA，DNA，蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜）的原材料。因此，為了應(yīng)答細(xì)胞外的刺激，免疫細(xì)胞成熟的關(guān)鍵步驟是對(duì)細(xì)胞的代謝重編程（metabolic reprogramming）4。

不同的免疫細(xì)胞對(duì)于代謝的偏向性不同，而同一種免疫細(xì)胞對(duì)于不同的外界刺激也會(huì)進(jìn)行不一樣的代謝重編成過(guò)程（圖2）。巨噬細(xì)胞（Macrophages）是一類位于組織內(nèi)的白細(xì)胞，它們?cè)醋杂趩魏思?xì)胞，在生物體正常發(fā)育、體內(nèi)平衡、組織修復(fù)以及病原體免疫當(dāng)中扮演了不同的角色。巨噬細(xì)胞主要分為兩個(gè)亞群，即M1型和M2型。M1型的巨噬細(xì)胞主要參與促炎反應(yīng)，在宿主防御細(xì)菌和病毒感染的過(guò)程中發(fā)揮核心的作用。他們?cè)诎l(fā)揮促炎的作用時(shí)，代謝方式更加偏好糖酵解途徑5。而M2型的巨噬細(xì)胞的代謝方式則更傾向于氧化磷酸化過(guò)程，與寄生蟲感染、組織修復(fù)重構(gòu)以及腫瘤的發(fā)展相關(guān)5。干擾不同免疫細(xì)胞的代謝方式會(huì)在一定程度上影響免疫細(xì)胞的功能，例如激活的巨噬細(xì)胞以及T細(xì)胞需要大量的葡萄糖來(lái)作為原料，來(lái)增加有氧糖酵解通路從而為細(xì)胞快速響應(yīng)病原體刺激提供能量，如果加入糖酵解通路的抑制劑2-脫氧葡萄糖（2-DG，2-deoxyglucose）會(huì)抑制巨噬細(xì)胞的激活，在動(dòng)物模型上會(huì)有抑制炎癥的效果產(chǎn)生5,6。此外脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）激活的巨噬細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)表達(dá)丙酮酸激酶（pyruvate kinase isoenzyme M2, PKM2），能夠?qū)⒘姿嵯┐际奖幔≒EP）的磷酸根轉(zhuǎn)移給二磷酸腺苷（ADP），最終生成丙酮酸（pyruvate）和三磷酸腺苷（ATP）。還能夠進(jìn)入到細(xì)胞核中與HIF1α作用，調(diào)控HIF1α下游糖代謝、炎癥相關(guān)基因的表達(dá)7,8。加入PKM2的小分子激活劑能夠明顯改變M1型巨噬細(xì)胞的基因表達(dá)譜特性。這些小分子激活劑能夠使PKM2穩(wěn)定在四聚體的狀態(tài)，阻止其進(jìn)入到細(xì)胞核當(dāng)中發(fā)揮作用，減弱其在糖酵解過(guò)程中的功能并抑制琥珀酸的積累，而這個(gè)過(guò)程使得LPS激活的巨噬細(xì)胞即M1型巨噬細(xì)胞基因表達(dá)譜更加偏向M2型巨噬細(xì)胞的表達(dá)譜7。

圖2. M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞具有不同的代謝方式并對(duì)應(yīng)不同功能

——小結(jié)——

總的來(lái)說(shuō)細(xì)胞代謝和免疫系統(tǒng)的功能是密不可分的，通過(guò)調(diào)控免疫細(xì)胞的代謝來(lái)影響其功能對(duì)于自身免疫性疾病以及癌癥等的治療有非常重要的意義。

參考文獻(xiàn):

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