Dravet綜合征流行病學(xué)

Dravet綜合征又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣性癲癇（SMEI），是一種臨床少見(jiàn)的難治性癲癇綜合征，可導(dǎo)致嚴(yán)重的癲癇性腦病，其中80%的患者在SCN1A基因中發(fā)生了突變。具有發(fā)病年齡早、發(fā)作形式復(fù)雜、發(fā)作頻率高、智能損害嚴(yán)重、藥物治療有效率低、預(yù)后差、死亡率高（10歲前死亡率達(dá)10%）等特點(diǎn)，也是頑固性癲癇的代表。其臨床特點(diǎn)為1歲以內(nèi)起病，早期發(fā)育正常，1歲后逐漸出現(xiàn)智力運(yùn)動(dòng)發(fā)育落后或倒退，可出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)和錐體束征?？傮w發(fā)病率約為1/20000-40000，男：女約為2：l，約占小兒各型肌陣攣性癲癇的29.5%，占3歲以內(nèi)嬰幼兒童癲癇的7%。在2018年5月22日，癲癇Dravet綜合征被正式列入國(guó)家第一批罕見(jiàn)病目錄。

藥物治療現(xiàn)狀

Dravet綜合征屬于難治性癲痢，對(duì)所有抗癲癇藥物均不敏感?；颊哂捎诎d癇突然猝死、長(zhǎng)期發(fā)作、癲癇等相關(guān)事故(如溺水和感染)，也面臨著15-20%的死亡率。目前， Dravet綜合征 的治療目標(biāo)在于降低癲癇發(fā)作頻率和減少聯(lián)合抗癲癇藥物的不良反應(yīng)。在以往的臨床治療指南中，Dravet綜合征主要采用傳統(tǒng)的抗癲癇藥物治療?！?017年優(yōu)化Dravet綜合征的診斷和管理北美共識(shí)建議》中，Dravet綜合征的患兒推薦丙戊酸或氯巴占作為一線治療藥物。然而，現(xiàn)有的治療藥物臨床證據(jù)均較弱，缺乏嚴(yán)格的臨床研究，其推薦主要來(lái)自專家共識(shí)。根據(jù)相關(guān)回顧性臨床研究結(jié)果顯示，丙戊酸和氯巴占用于Dravet的治療效應(yīng)率大約在22.2-30%左右，在癲癇頻率和嚴(yán)重程度的降低方面只有輕中度療效，通常需要進(jìn)一步的二線治療或多個(gè)藥物聯(lián)合用藥的三線或四線治療。

首個(gè)獲批Dravet綜合征治療藥物——Epidiolex

Epidiolex（cannabidiol）主要成分是大麻二醇（CBD），是大麻類植物中的一類物質(zhì)，從大麻中純植物提取。大麻在醫(yī)藥上已經(jīng)應(yīng)用了數(shù)千年，它也是當(dāng)今西方社會(huì)濫用最多的成癮性藥物。但大麻二酚不會(huì)帶來(lái)四氫大麻酚（THC）造成的神經(jīng)刺激效果，沒(méi)有成癮性。且在2017年10月，世界反興奮劑機(jī)構(gòu)（WADA）將正式把大麻二酚（CBD）即大麻素從“違禁物質(zhì)清單”中刪除，該決定將從2018年1月1日起生效。

大麻二醇（CBD）用于治療Dravet綜合征共開展了兩項(xiàng)III期研究，GWEP1332（NCT02091375）和GWEP1424（NCT02224703），目前已公布了第一項(xiàng)GWEP1332的研究結(jié)果。

在GWEP1332III期臨床研究，Epidiolex或安慰劑添加至目前的抗癲癇治療藥物中，患者當(dāng)前中位服用3種AEDs，既往失敗的AEDs中位數(shù)為4種以上。研究結(jié)果顯示，CBD組患者每月發(fā)病次數(shù)從12.4次降到5.9次，而安慰劑組從每月14.9次降到14.1次。43%的CBD組患者發(fā)病次數(shù)減半，而安慰劑組只有17%患者發(fā)病次數(shù)減半。不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)60%，多數(shù)為輕中度，罕見(jiàn)的肝毒性。

另外，大麻二酚可顯著的提高氯巴占（提高60%）及其代謝產(chǎn)品N-去甲基氯巴占（提高僅500%）的活性，在聯(lián)合大麻二酚時(shí)可顯著降低氯巴占的劑量。

大麻臨床用于癲癇的治療已有較早的歷史，臨床中有較多文獻(xiàn)的報(bào)道，GW公司僅花了3.5年的時(shí)間即將Epidiolex從IND臨床推向NDA。  

來(lái)源：公司官網(wǎng) 

Epidiolex同時(shí)獲批的還包括用于Lennox-Gastaut綜合征治療的適應(yīng)癥。在其公司的開發(fā)計(jì)劃中，還有一項(xiàng)用于結(jié)節(jié)性（腦）硬化（TSC）處于III期階段?；谠摦a(chǎn)品獲批及在研適應(yīng)癥的臨床未滿足需求，分析師給予預(yù)測(cè)，該藥物將成為10億以上的重磅藥物。

低劑量減肥藥鹽酸芬氟拉明——ZS008

芬氟拉明（Fenfluramine），是一種苯丙胺類食欲抑制藥，于1973年在美國(guó)市場(chǎng)面世用于減肥。其通過(guò)提高神經(jīng)遞質(zhì)血清張力素水平，從而增加飽腹感而抑制食欲，進(jìn)而達(dá)到減肥的效用。90年代芬氟拉明和芬特明兩種減肥藥物組合的芬芬（Fen-Phen）減肥療法曾經(jīng)風(fēng)靡一時(shí)，遠(yuǎn)比現(xiàn)在任何減肥藥銷售都好。1997年有報(bào)告指出，使用芬氟拉明可導(dǎo)致心臟瓣膜損害和肺動(dòng)脈高壓等嚴(yán)重副作用，30%服用芬氟拉明的減肥人士中出現(xiàn)心電圖異常，所以之后這個(gè)藥迅速被美國(guó)和其他國(guó)家相繼禁止使用。

然而，芬氟拉明是為數(shù)不多的在遭遇嚴(yán)重不良反應(yīng)被撤市后，又將重返市場(chǎng)的藥物。ZS-008項(xiàng)目最早是由Brabant Pharma公司根據(jù)醫(yī)生零星報(bào)道，將芬氟拉明降低劑量（不良反應(yīng)具有劑量依賴性），同時(shí)改為口服液劑型，用于難治性癲癇Dravet綜合征患者中的研究。

2013年11月，Brabant Pharma公司報(bào)道，針對(duì)15位Dravet綜合征的患者長(zhǎng)期服用低劑量的芬氟拉明，結(jié)果顯示67%的患者至少1年之內(nèi)沒(méi)有癲癇發(fā)作，平均沒(méi)有癲癇發(fā)作的時(shí)間更是長(zhǎng)達(dá)5.5年。87%的患者的癲癇發(fā)病頻率降低了75%。

2014年10月，Zogenix公司從Brabant Pharma花費(fèi)重金買下的ZX-008項(xiàng)目，并直接進(jìn)入后期臨床階段的研究。

2017年9月，Zogenix公司公布了第一項(xiàng)達(dá)到主要終點(diǎn)的III期研究結(jié)果，Zogenix公司股票暴漲170%。并基于這項(xiàng)III期結(jié)果，F(xiàn)DA授予其Dravet綜合征相關(guān)癲癇的突破性療法地位。

2018年5月份，Zogenix公司又公布了ZX008的第二項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果達(dá)到了主要終點(diǎn)。

在公布的第一項(xiàng)研究中，接受0.8mg/kg/天劑量的ZX008 (每日最大劑量30毫克，為原減肥藥的一般劑量)在給藥的14周后，患者平均月抽搐發(fā)作率比安慰劑組降低了63.9% (p＜0.001)，每月抽搐發(fā)作頻率的中位數(shù)減少了72.4%。關(guān)鍵次要終點(diǎn)是對(duì)第二組患者和安慰劑組的相同分析。接受0.2mg/kg/天劑量的ZX008患者平均月抽搐發(fā)作率與安慰劑相比降低33.7% (p=0.019)?？偟膩?lái)說(shuō)，這些重要數(shù)據(jù)顯示ZX008在Dravet綜合征抽搐發(fā)作輔助治療中的劑量反應(yīng)關(guān)系。

對(duì)于芬氟拉明重新開發(fā)，很多投資者剛開始并不看好，因此，從Zogenix公司接手該項(xiàng)目至完成III期臨床研究時(shí)，Zogenix公司的股價(jià)已翻了幾翻。對(duì)于投資者們對(duì)該藥物的改觀，主要來(lái)自于該項(xiàng)目在Dravet綜合征患者中治療的現(xiàn)在療效，與Epidiolex目前研究數(shù)據(jù)顯示，低劑量芬氟拉明對(duì)Dravet綜合征的效果更佳。

Epygenix公司——EPX系列藥物

Epygenix公司是專注于DS適應(yīng)癥開發(fā)的公司，目前僅有3款候選藥物進(jìn)入臨床I、II研究階段的藥物。根據(jù)該公司介紹，其主要定位于開發(fā)上市藥物的新適應(yīng)癥的挖掘。根據(jù)其披露的信息，3款候選藥物主要為通過(guò)5羥色胺通路抑制癲癇作用，其中EPX-200、EPX-300可能為已上市的減肥藥進(jìn)行改良。在2017年4月，F(xiàn)DA分別授予了EPX-100和EPX-200孤兒藥地位。

臨床早期階段的在研藥物

目前，在Dravet綜合征開發(fā)除了以上兩藥物之外，處于早中期研究階段的還包括以下幾個(gè)產(chǎn)品：

來(lái)源：各公司官網(wǎng)（可能會(huì)有遺漏）

小 結(jié)：

Epidiolex和ZX-008藥物的開發(fā)主要是基于已上市藥物在臨床研究中新機(jī)理、新適應(yīng)癥的發(fā)現(xiàn)，在投入較少資金和較短的研發(fā)周期的情況下獲得的成功。臨床在研的多個(gè)候選藥物也均基于已上市藥物或者老的靶點(diǎn)藥物入手。對(duì)于Dravet綜合征等罕見(jiàn)病由于患者有限、市場(chǎng)回報(bào)小、資金投入高和難度大等問(wèn)題，一直是國(guó)內(nèi)企業(yè)望而卻步的一個(gè)領(lǐng)域。隨著國(guó)家對(duì)罕見(jiàn)病用藥開發(fā)鼓勵(lì)政策的出臺(tái)和逐漸落實(shí)，為解決這一未滿足臨床需求，采用老藥的“二次開發(fā)”的思路也許是罕見(jiàn)病用藥開發(fā)可以充分借鑒的思路。

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網(wǎng)址: 從Dravet綜合征治療藥物研究進(jìn)展 看罕見(jiàn)病用藥開發(fā)思路 http://www.u1s5d6.cn/newsview247677.html