Dravet綜合征流行病學

Dravet綜合征又稱嬰兒嚴重肌陣攣性癲癇（SMEI），是一種臨床少見的難治性癲癇綜合征，可導致嚴重的癲癇性腦病，其中80%的患者在SCN1A基因中發(fā)生了突變。具有發(fā)病年齡早、發(fā)作形式復雜、發(fā)作頻率高、智能損害嚴重、藥物治療有效率低、預后差、死亡率高（10歲前死亡率達10%）等特點，也是頑固性癲癇的代表。其臨床特點為1歲以內(nèi)起病，早期發(fā)育正常，1歲后逐漸出現(xiàn)智力運動發(fā)育落后或倒退，可出現(xiàn)共濟失調(diào)和錐體束征。總體發(fā)病率約為1/20000-40000，男：女約為2：l，約占小兒各型肌陣攣性癲癇的29.5%，占3歲以內(nèi)嬰幼兒童癲癇的7%。在2018年5月22日，癲癇Dravet綜合征被正式列入國家第一批罕見病目錄。

藥物治療現(xiàn)狀

Dravet綜合征屬于難治性癲痢，對所有抗癲癇藥物均不敏感。患者由于癲癇突然猝死、長期發(fā)作、癲癇等相關事故(如溺水和感染)，也面臨著15-20%的死亡率。目前， Dravet綜合征 的治療目標在于降低癲癇發(fā)作頻率和減少聯(lián)合抗癲癇藥物的不良反應。在以往的臨床治療指南中，Dravet綜合征主要采用傳統(tǒng)的抗癲癇藥物治療?！?017年優(yōu)化Dravet綜合征的診斷和管理北美共識建議》中，Dravet綜合征的患兒推薦丙戊酸或氯巴占作為一線治療藥物。然而，現(xiàn)有的治療藥物臨床證據(jù)均較弱，缺乏嚴格的臨床研究，其推薦主要來自專家共識。根據(jù)相關回顧性臨床研究結果顯示，丙戊酸和氯巴占用于Dravet的治療效應率大約在22.2-30%左右，在癲癇頻率和嚴重程度的降低方面只有輕中度療效，通常需要進一步的二線治療或多個藥物聯(lián)合用藥的三線或四線治療。

首個獲批Dravet綜合征治療藥物——Epidiolex

Epidiolex（cannabidiol）主要成分是大麻二醇（CBD），是大麻類植物中的一類物質(zhì)，從大麻中純植物提取。大麻在醫(yī)藥上已經(jīng)應用了數(shù)千年，它也是當今西方社會濫用最多的成癮性藥物。但大麻二酚不會帶來四氫大麻酚（THC）造成的神經(jīng)刺激效果，沒有成癮性。且在2017年10月，世界反興奮劑機構（WADA）將正式把大麻二酚（CBD）即大麻素從“違禁物質(zhì)清單”中刪除，該決定將從2018年1月1日起生效。

大麻二醇（CBD）用于治療Dravet綜合征共開展了兩項III期研究，GWEP1332（NCT02091375）和GWEP1424（NCT02224703），目前已公布了第一項GWEP1332的研究結果。

在GWEP1332III期臨床研究，Epidiolex或安慰劑添加至目前的抗癲癇治療藥物中，患者當前中位服用3種AEDs，既往失敗的AEDs中位數(shù)為4種以上。研究結果顯示，CBD組患者每月發(fā)病次數(shù)從12.4次降到5.9次，而安慰劑組從每月14.9次降到14.1次。43%的CBD組患者發(fā)病次數(shù)減半，而安慰劑組只有17%患者發(fā)病次數(shù)減半。不良反應發(fā)生率達60%，多數(shù)為輕中度，罕見的肝毒性。

另外，大麻二酚可顯著的提高氯巴占（提高60%）及其代謝產(chǎn)品N-去甲基氯巴占（提高僅500%）的活性，在聯(lián)合大麻二酚時可顯著降低氯巴占的劑量。

大麻臨床用于癲癇的治療已有較早的歷史，臨床中有較多文獻的報道，GW公司僅花了3.5年的時間即將Epidiolex從IND臨床推向NDA。  

來源：公司官網(wǎng) 

Epidiolex同時獲批的還包括用于Lennox-Gastaut綜合征治療的適應癥。在其公司的開發(fā)計劃中，還有一項用于結節(jié)性（腦）硬化（TSC）處于III期階段。基于該產(chǎn)品獲批及在研適應癥的臨床未滿足需求，分析師給予預測，該藥物將成為10億以上的重磅藥物。

低劑量減肥藥鹽酸芬氟拉明——ZS008

芬氟拉明（Fenfluramine），是一種苯丙胺類食欲抑制藥，于1973年在美國市場面世用于減肥。其通過提高神經(jīng)遞質(zhì)血清張力素水平，從而增加飽腹感而抑制食欲，進而達到減肥的效用。90年代芬氟拉明和芬特明兩種減肥藥物組合的芬芬（Fen-Phen）減肥療法曾經(jīng)風靡一時，遠比現(xiàn)在任何減肥藥銷售都好。1997年有報告指出，使用芬氟拉明可導致心臟瓣膜損害和肺動脈高壓等嚴重副作用，30%服用芬氟拉明的減肥人士中出現(xiàn)心電圖異常，所以之后這個藥迅速被美國和其他國家相繼禁止使用。

然而，芬氟拉明是為數(shù)不多的在遭遇嚴重不良反應被撤市后，又將重返市場的藥物。ZS-008項目最早是由Brabant Pharma公司根據(jù)醫(yī)生零星報道，將芬氟拉明降低劑量（不良反應具有劑量依賴性），同時改為口服液劑型，用于難治性癲癇Dravet綜合征患者中的研究。

2013年11月，Brabant Pharma公司報道，針對15位Dravet綜合征的患者長期服用低劑量的芬氟拉明，結果顯示67%的患者至少1年之內(nèi)沒有癲癇發(fā)作，平均沒有癲癇發(fā)作的時間更是長達5.5年。87%的患者的癲癇發(fā)病頻率降低了75%。

2014年10月，Zogenix公司從Brabant Pharma花費重金買下的ZX-008項目，并直接進入后期臨床階段的研究。

2017年9月，Zogenix公司公布了第一項達到主要終點的III期研究結果，Zogenix公司股票暴漲170%。并基于這項III期結果，F(xiàn)DA授予其Dravet綜合征相關癲癇的突破性療法地位。

2018年5月份，Zogenix公司又公布了ZX008的第二項III期臨床研究結果達到了主要終點。

在公布的第一項研究中，接受0.8mg/kg/天劑量的ZX008 (每日最大劑量30毫克，為原減肥藥的一般劑量)在給藥的14周后，患者平均月抽搐發(fā)作率比安慰劑組降低了63.9% (p＜0.001)，每月抽搐發(fā)作頻率的中位數(shù)減少了72.4%。關鍵次要終點是對第二組患者和安慰劑組的相同分析。接受0.2mg/kg/天劑量的ZX008患者平均月抽搐發(fā)作率與安慰劑相比降低33.7% (p=0.019)?？偟膩碚f，這些重要數(shù)據(jù)顯示ZX008在Dravet綜合征抽搐發(fā)作輔助治療中的劑量反應關系。

對于芬氟拉明重新開發(fā)，很多投資者剛開始并不看好，因此，從Zogenix公司接手該項目至完成III期臨床研究時，Zogenix公司的股價已翻了幾翻。對于投資者們對該藥物的改觀，主要來自于該項目在Dravet綜合征患者中治療的現(xiàn)在療效，與Epidiolex目前研究數(shù)據(jù)顯示，低劑量芬氟拉明對Dravet綜合征的效果更佳。

Epygenix公司——EPX系列藥物

Epygenix公司是專注于DS適應癥開發(fā)的公司，目前僅有3款候選藥物進入臨床I、II研究階段的藥物。根據(jù)該公司介紹，其主要定位于開發(fā)上市藥物的新適應癥的挖掘。根據(jù)其披露的信息，3款候選藥物主要為通過5羥色胺通路抑制癲癇作用，其中EPX-200、EPX-300可能為已上市的減肥藥進行改良。在2017年4月，F(xiàn)DA分別授予了EPX-100和EPX-200孤兒藥地位。

臨床早期階段的在研藥物

目前，在Dravet綜合征開發(fā)除了以上兩藥物之外，處于早中期研究階段的還包括以下幾個產(chǎn)品：

來源：各公司官網(wǎng)（可能會有遺漏）

小 結：

Epidiolex和ZX-008藥物的開發(fā)主要是基于已上市藥物在臨床研究中新機理、新適應癥的發(fā)現(xiàn)，在投入較少資金和較短的研發(fā)周期的情況下獲得的成功。臨床在研的多個候選藥物也均基于已上市藥物或者老的靶點藥物入手。對于Dravet綜合征等罕見病由于患者有限、市場回報小、資金投入高和難度大等問題，一直是國內(nèi)企業(yè)望而卻步的一個領域。隨著國家對罕見病用藥開發(fā)鼓勵政策的出臺和逐漸落實，為解決這一未滿足臨床需求，采用老藥的“二次開發(fā)”的思路也許是罕見病用藥開發(fā)可以充分借鑒的思路。

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網(wǎng)址: 從Dravet綜合征治療藥物研究進展 看罕見病用藥開發(fā)思路 http://www.u1s5d6.cn/newsview247677.html