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目前，全球范圍內(nèi)有4.25億糖尿病患者，其中有約7500萬人需要使用胰島素[1,2]，對于這部分患者來說，需要將注射/輸注胰島素、生活方式干預(yù)和持續(xù)血糖監(jiān)測相結(jié)合，嚴格控制血糖水平，以降低急性不良事件（高血糖和低血糖）的發(fā)生率和心血管疾病，及腎、神經(jīng)和視網(wǎng)膜病變等長期合并癥。

注射/輸注的方式為患者帶來了很多生活、工作和人際交往中的不便，低血糖不良事件也顯著增加了患者的心血管疾病和死亡風險[3]、降低了健康相關(guān)生活質(zhì)量和生產(chǎn)力[4,5]。

口服胰島素或許是解決方案之一，因為它能夠模擬胰島素的內(nèi)源性釋放，并且口服的形式更容易為患者所接受。不過，此前的口服胰島素臨床試驗未能確立降低低血糖發(fā)生率的優(yōu)勢[6]。

近日，澳大利亞悉尼大學(xué)的研究團隊在《自然·納米技術(shù)》雜志上發(fā)表了最新研究成果[7]，他們使用納米載體裝載胰島素制成口服胰島素納米制劑，不溶于酸性環(huán)境，不會被消化酶分解，能夠安全到達肝臟，制劑對葡萄糖苷酶敏感，在血糖水平高時，葡萄糖苷酶活躍，納米外殼被分解，釋放胰島素。

在糖尿病小鼠和大鼠中，該制劑成功使血糖產(chǎn)生劑量依賴性降低，并且沒有出現(xiàn)低血糖和體重增加，在健康的狒狒中也復(fù)刻了這一結(jié)果，幾種動物模型中均未觀察到生化或血液學(xué)不良事件。研究人員預(yù)計臨床試驗將于2025年啟動[8]。

研究使用的納米載體是覆蓋著殼聚糖/葡萄糖聚合物（CS/GS）的硫化銀量子點（又稱為納米晶，粒徑介于1-10nm之間），與單獨的胰島素和量子點相比，胰島素與硫化銀量子點結(jié)合在一起后，在低pH環(huán)境中的溶解度降低，在pH 3.5-6.5之間具有不溶性。

硫化銀量子點和CS/GS結(jié)合示意

CS/GS對水解酶高度敏感，尤其是β-葡萄糖苷酶，酶解后釋放的胰島素主要為單體形式（87.5%），少量為二聚體（11.5%）和三聚體（＜1.0%）。

這些特點幫助這種納米制劑在口服后不會在胃中被胃酸和消化酶分解，能夠順利到達肝臟，血糖水平高時，葡萄糖苷酶活躍度也高，CS/GS被分解，釋放胰島素，血糖水平低時，胰島素無法釋放，據(jù)此，研究人員認為他們的納米制劑能夠在降血糖的同時減少低血糖發(fā)生。

帶著這些理論，研究人員首先在健康小鼠中進行了實驗。他們分別給兩組小鼠皮下注射胰島素（2 IU/kg）和口服胰島素納米制劑（20 IU/kg），二者有相似的口服葡萄糖耐量試驗結(jié)果。

口服胰島素納米制劑的生物利用度為4%，給藥后半小時，注射胰島素在血液、肝臟和肌肉/脂肪中的分布分別為40%、40%和20%，口服胰島素納米制劑則為20%的肝臟和60%的腸道。

給藥0.5小時和2小時后，直接口服胰島素（灰）、注射胰島素（藍）和口服胰島素納米制劑（紅）在不同器官和組織的分布

5 IU/kg的高劑量皮下注射胰島素可引起小鼠低血糖，而口服胰島素納米制劑300 IU/kg時也不會出現(xiàn)低血糖。禁食小鼠的實驗顯示，口服胰島素納米制劑誘導(dǎo)低血糖所需的最小劑量為500 IU/kg，半數(shù)致死劑量為1800 IU/kg，即使長時間（7天）接受100或300 IU/kg的高劑量，也沒有出現(xiàn)生化或脂質(zhì)參數(shù)變化、炎癥細胞浸潤或組織壞死。

在自身免疫或鏈脲佐菌素（STZ）誘導(dǎo)的兩種1型糖尿病小鼠，和STZ誘導(dǎo)的嚴重1型糖尿病大鼠中，口服胰島素納米制劑均誘導(dǎo)了劑量依賴性的血糖下降，沒有生化或脂質(zhì)參數(shù)的變化。

為了更加貼近臨床，研究人員還在健康的狒狒中進行了實驗?？诜?和10 IU/kg的胰島素納米制劑分別使狒狒的血糖降低了10%和13%，在15-30分鐘內(nèi)可觀察到效果。實驗后的生化、脂質(zhì)和血液學(xué)參數(shù)沒有發(fā)生偏離標準范圍外的變化，也沒有出現(xiàn)包括低血糖在內(nèi)的任何不良事件。

口服不同劑量的胰島素納米制劑后，狒狒的血糖下降情況

總的來說，這項研究提供了一種新型口服胰島素納米制劑，在小鼠、大鼠和狒狒中顯示出劑量依賴性地降低血糖，并且沒有出現(xiàn)低血糖等不良事件。除了胰島素外，他們還希望能將此類納米技術(shù)應(yīng)用于其他肝臟或特定器官靶向性的藥物口服運輸，如利拉魯肽等。

參考文獻：

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[7] Hunt N J, Lockwood G P, Heffernan S J, et al. Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycaemia[J]. Nature Nanotechnology, 2024: 1-11.

[8] https://www.eurekalert.org/news-releases/1031797

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網(wǎng)址: 《自然·納米技術(shù)》：科學(xué)家開發(fā)新型口服胰島素制劑，有效控糖，且不會導(dǎo)致低血糖 http://www.u1s5d6.cn/newsview248080.html