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【綜述】

自體脂肪含量豐富、廉價(jià)易得、移植后機(jī)體可耐受，是理想的軟組織填充劑，現(xiàn)多用于整形美容手術(shù)中的容積填充或輪廓修飾。隨著脂肪移植技術(shù)的廣泛開展，脂肪移植在乳腺癌根治術(shù)后神經(jīng)痛、燒傷后神經(jīng)痛、雷諾綜合征等疼痛相關(guān)治療中的良好效果逐漸引起國內(nèi)外學(xué)者的重視[1?4]。

在今后的研究中，自體脂肪移植是否可能成為疼痛治療的一門新技術(shù)，為一些疾病提供新的選擇？本文就近年來關(guān)于自體脂肪移植與疼痛治療相關(guān)的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)行綜述，為以后的臨床和基礎(chǔ)研究提供思路。

1 自體脂肪移植概述

1.1　自體脂肪移植的歷史

自體脂肪移植已有上百年的歷史，最初人們用脂肪團(tuán)塊來填補(bǔ)腫瘤根治術(shù)后的復(fù)雜軟組織損傷和先天性畸形，分別由Neuber在1893年、Hollander在1912年、Neuhof在1921年和Josef在1931年提出[5]。其后，因不可預(yù)測的重吸收率和評價(jià)不一的療效，限制了自體脂肪移植的臨床應(yīng)用。1956年，PEER[6]報(bào)道自體脂肪移植物平均只有50%~60%的脂肪細(xì)胞可以存活，且療效不確定。20世紀(jì)80年代，隨著抽脂技術(shù)的進(jìn)步，重新促進(jìn)了脂肪的使用。自那時起，自體脂肪移植手術(shù)的數(shù)量在多個領(lǐng)域都有增長，尤其是在整形手術(shù)中[7]。1986年，Illouz[8]提出了脂肪顆粒移植理論，隨后Klein[9]于1987年引進(jìn)腫脹技術(shù)，腫脹技術(shù)允許患者在局部麻醉下使用小套管進(jìn)行抽脂，使吸脂術(shù)和脂肪顆粒移植邁出了革命性的一步。

1995年，Coleman[10]改良了脂肪抽吸和注射移植技術(shù)，減少抽脂過程中對脂肪細(xì)胞的破壞，革命性地提高了脂肪移植的存活率。他的技術(shù)包括3個步驟：低壓下手動抽脂、3 400 r/min低速離心3 min及三維注入。之后雖然經(jīng)過了一些技術(shù)上的修改，這項(xiàng)技術(shù)如今仍然是吸脂和填充脂肪的金標(biāo)準(zhǔn)。自體脂肪組織由于來源于自體，能自然地融入受區(qū)組織，具有100%生物相容性的特性，是一種理想的填充物。近些年來，隨著對脂肪移植的研究深入，人們了解到脂肪除了作為填充物外，還是一種活躍的代謝組織，其由多種不同類型的細(xì)胞組成，包括脂肪細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和稱為“前脂肪細(xì)胞”的脂肪原細(xì)胞[11?12]。脂肪原細(xì)胞是一種間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell, MSC），這種干細(xì)胞具有與其他MSC相似的分化潛能，且相比于骨髓源性干細(xì)胞，脂肪源性干細(xì)胞分離后產(chǎn)量更高，培養(yǎng)時增殖速度更快。由于存在這些特性，并且采集并發(fā)癥較少，脂肪源性干細(xì)胞已被證明特別有希望用于再生治療[13?15]。

1.2　脂肪移植種類及應(yīng)用

1.2.1　顆粒脂肪

Coleman[16]描述了經(jīng)典的脂肪收集技術(shù)，用一個3 mm的2孔套管連接一個10 ml的注射器，通過手動抽吸柱塞產(chǎn)生一個溫和的負(fù)壓進(jìn)行吸脂。輕微的負(fù)壓和套管穿過組織的刮除作用相結(jié)合，使得脂肪塊通過套管和側(cè)孔進(jìn)入注射器，當(dāng)注射器充滿后，將注射器與套管斷開，放入離心機(jī)低速離心。這種技術(shù)可以最大限度地減少脂肪細(xì)胞的損傷，使盡可能多的脂肪細(xì)胞存活。這種經(jīng)典的脂肪獲取主要應(yīng)用于較大體積的填充，特別是在乳房重建的情況下。

1.2.2　納米脂肪

Tonnard等[17]報(bào)道，應(yīng)用直徑為1 mm左右的套管抽吸成微脂肪顆粒，再使用連接兩個10 ml注射器的不同規(guī)格的切割器反復(fù)抽拉，將一定量的微脂肪剪切成更細(xì)的顆粒，然后對納米顆粒進(jìn)行過濾和收集。與使用標(biāo)準(zhǔn)的3 mm套管收集大脂肪顆粒相比，納米脂肪中的脂肪細(xì)胞，其固有結(jié)構(gòu)被破壞。然而，納米脂肪保留了豐富的脂肪來源的干細(xì)胞供應(yīng)，同時保留了其在增殖和分化方面的能力。在臨床應(yīng)用中，由于缺乏脂肪細(xì)胞，納米脂肪移植的體積效應(yīng)非常有限，但這些移植物中富含的干細(xì)胞可能對再生醫(yī)學(xué)具有廣泛的臨床應(yīng)用價(jià)值 [18]。

2 自體脂肪移植治療疼痛可能的機(jī)制

移植的脂肪組織包括實(shí)質(zhì)細(xì)胞（脂肪細(xì)胞、脂肪前體細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等）、基質(zhì)血管細(xì)胞（血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、MSC等）、免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等）和細(xì)胞外基質(zhì)。這些成分發(fā)揮止痛作用的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究，總結(jié)已有的研究可歸納如下：

① 松解、保護(hù)疼痛區(qū)域內(nèi)的神經(jīng)。一列臨床觀察和試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，受傷神經(jīng)下游的神經(jīng)血管周圍脂肪組織明顯減少[19]。雖然尚需進(jìn)一步研究，但我們推測神經(jīng)血管周圍的脂肪對其有相應(yīng)的保護(hù)作用，失去脂肪的保護(hù)，神經(jīng)更容易受刺激，進(jìn)而產(chǎn)生疼痛。除此之外，一些損傷引起的纖維結(jié)締組織增生，造成神經(jīng)卡壓是神經(jīng)病理性疼痛產(chǎn)生的機(jī)制之一，而Cherubino等[20]的研究顯示，采用人體脂肪可以預(yù)防燒傷引起的小鼠神經(jīng)周圍黏連。Cil和Aydogdu[21]的研究也顯示了脂肪的預(yù)防黏連作用。不僅如此，一些臨床觀察研究也發(fā)現(xiàn)BMI在一定程度上與急性期帶狀皰疹疼痛程度呈負(fù)相關(guān)[22]，從另一個側(cè)面說明脂肪與疼痛可能存在一定聯(lián)系。

② 自體脂肪的抗炎作用。移植脂肪中的免疫細(xì)胞和基質(zhì)血管成分可能存在一定的抗炎作用。Huang等[23]以燒傷動物為模型的研究結(jié)果提示，脂肪移植可以通過降低背根神經(jīng)節(jié)中促炎因子IL?1β、TNF?α水平，進(jìn)一步降低瘢痕內(nèi)及背根神經(jīng)節(jié)中炎癥因子環(huán)氧合酶?2、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、神經(jīng)型一氧化氮合酶濃度，緩解炎癥和疼痛。其還可以通過抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞中蛋白激酶B和c?Jun氨基端激酶磷酸化通路減少背根神經(jīng)節(jié)中神經(jīng)元的凋亡。Zhu等[24]的研究也發(fā)現(xiàn)脂肪移植后的基質(zhì)血管成分具有抗炎作用。

③ 脂肪因子的作用。脂肪內(nèi)的多種脂肪因子（如脂聯(lián)素、瘦素蛋白、抵抗素、內(nèi)脂素等），可能對感覺神經(jīng)傳導(dǎo)通路造成一定影響，進(jìn)而緩解疼痛。Sun等[25]研究了脂聯(lián)素在痛覺信號通路中的作用，發(fā)現(xiàn)相較于正常小鼠，脂聯(lián)素敲除小鼠的痛覺閾值更低，進(jìn)一步研究顯示脂聯(lián)素可能通過抑制背根神經(jīng)節(jié)中p38絲裂原激活的蛋白激酶、瞬時受體電位香草酸亞型1和降鈣素基因相關(guān)肽的活化來調(diào)節(jié)痛覺信號。LoCoco等[26]的研究顯示，在化療藥物誘導(dǎo)的外周神經(jīng)病理性疼痛動物模型中，予以煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶刺激劑P7C3?A20可顯著保護(hù)神經(jīng)，并緩解疼痛。但需要指出的是，脂肪因子中不僅有抑制疼痛的因子，也有介導(dǎo)疼痛的因子，Tian等[27]研究顯示瘦素蛋白可通過作用于其受體，增強(qiáng)脊髓膠狀質(zhì)神經(jīng)元NMDA通路電流強(qiáng)度，進(jìn)一步引起痛覺過敏或痛覺超敏。因此，脂肪因子對神經(jīng)病理性疼痛的作用還需進(jìn)一步研究，自體脂肪移植后，脂肪因子是否發(fā)揮作用也需要實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

④ 脂肪組織中MSC的作用。MSC是一種多能干細(xì)胞，可通過分化為實(shí)質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)組織修復(fù)或通過旁分泌作用實(shí)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)，在以往的研究中發(fā)現(xiàn)其可改善多種疾病的預(yù)后，如卒中、多發(fā)性硬化癥、心肌缺血或慢性阻塞性肺疾病等[28?29]。也有研究顯示[30]，MSC可通過分化為類施萬細(xì)胞并通過旁分泌作用等促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)。除此之外，一部分研究也探索了脂肪源性MSC在神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用。Lin等[31]在燒傷后動物皮下移植脂肪源性干細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)其可抑制局部和脊髓的神經(jīng)性炎癥，從而緩解神經(jīng)病理性疼痛。Di Cesare Mannelli等[32]在靜脈內(nèi)應(yīng)用大鼠脂肪源性干細(xì)胞，顯示其可通過抑制血清血管內(nèi)皮生長因子（pan VEGF?A）和脊髓血管內(nèi)皮生長因子（VEGF165b）水平的升高來緩解奧沙利鉑誘導(dǎo)的神經(jīng)病理性疼痛。Sarveazad等[33]的研究顯示，聯(lián)合激光和人體脂肪源性干細(xì)胞可緩解小鼠脊髓損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛，其機(jī)制可能是通過上調(diào)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子和γ?氨基丁酸受體的表達(dá)，不僅如此，該方法還增加了脊髓損傷空腔周圍軸突的數(shù)量，縮小了空腔的體積。

3 自體脂肪移植與疼痛治療相關(guān)臨床研究

自體脂肪移植在疼痛治療中的應(yīng)用是近年來研究的熱點(diǎn)，相較于傳統(tǒng)的治療方法，自體脂肪移植有諸多優(yōu)勢，如副作用小、療效持久等。在美國臨床試驗(yàn)注冊網(wǎng)站（www.clinicaltrials.gov）中檢索，可見10項(xiàng)其在止痛領(lǐng)域的研究，主要是在截肢后的幻肢痛、手術(shù)后的瘢痕痛中的應(yīng)用，另外也有一項(xiàng)研究探討其在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛中的應(yīng)用。在已有文獻(xiàn)中，Guyuron和Pourtaheri[34]研究了其治療偏頭痛的療效，在29例接受治療的患者中，20例疼痛緩解明顯，其中12例疼痛基本消失，5例患者癥狀有改善，4例癥狀加重。該項(xiàng)研究采用盲法將脂肪注射在疼痛激發(fā)點(diǎn)或疼痛區(qū)域的支配神經(jīng)周圍。Juhl等[35]探索了脂肪移植在乳腺癌術(shù)后瘢痕痛患者中的療效，15例接受治療的患者術(shù)后平均VAS疼痛評分下降了54.9%。

還有研究探索其在燒傷后神經(jīng)病理性疼痛和足跟痛中的應(yīng)用，但納入病例數(shù)相對較少，分別為7例和8例。另外，已有關(guān)于關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射自體脂肪治療輕中度膝骨關(guān)節(jié)炎的研究方案發(fā)表[36]，關(guān)于脂肪源性的干細(xì)胞在骨關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用的研究也有報(bào)道[36?37]。Lu等[38]將脂肪源性干細(xì)胞和玻璃酸鈉關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射的效果進(jìn)行比較，研究納入了53例患者，結(jié)果顯示脂肪源性干細(xì)胞組關(guān)節(jié)功能改善、疼痛評分下降程度、軟骨再生程度及生活質(zhì)量都較玻璃酸鈉組更有優(yōu)勢。除了上述研究外，Beugels等[39]探討了其在神經(jīng)病理性疼痛中的應(yīng)用。該項(xiàng)研究納入了14例頑固性神經(jīng)病理性疼痛患者，在全身麻醉下行疼痛區(qū)域皮下脂肪移植，13例患者術(shù)后第1次隨訪效果滿意，11例患者獲得長達(dá)1年的滿意療效?？傮w來說，近年來自體脂肪移植在疼痛治療方面的研究逐漸升溫，部分研究（如在帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、膝骨關(guān)節(jié)炎等疾病中的應(yīng)用）還在進(jìn)行中，脂肪移植的療效也還需要進(jìn)一步高質(zhì)量的研究探討，目前已有的研究大多樣本數(shù)較少，在部分疼痛性疾病中的療效只有個案報(bào)道。

4 討 論

自體脂肪移植作為整形外科一項(xiàng)技術(shù)，目前在越來越多的領(lǐng)域顯示出潛在的應(yīng)用價(jià)值[40?42]。自體脂肪移植在疼痛治療領(lǐng)域的應(yīng)用也是近年來研究的熱點(diǎn)。自體脂肪止痛的機(jī)制可能與解除神經(jīng)卡壓、免疫調(diào)節(jié)、脂肪因子的作用和脂肪源性干細(xì)胞的作用有關(guān)，但具體機(jī)制還需進(jìn)一步研究。尤其是脂肪因子的作用，我們尚未見文獻(xiàn)報(bào)道提取的脂肪中脂肪因子含量，而且不同的脂肪處理方法對提取脂肪中脂肪因子含量的影響也不明確。對于MSC來說，雖然有很多研究顯示其可在多種疾病中應(yīng)用，并且有很大優(yōu)勢，但目前臨床開展情況并不理想，并且需要一定的技術(shù)條件。在臨床研究方面，目前的研究多集中在其應(yīng)用于術(shù)后瘢痕痛和截肢后幻肢痛，也有一些研究探討其在神經(jīng)病理性疼痛、骨關(guān)節(jié)源性疼痛和偏頭痛中的應(yīng)用[43?47]，但總的來說研究多為初步階段，納入患者數(shù)較少。臨床應(yīng)用中還需要進(jìn)一步探索的是脂肪的不同注射方法和不同注射部位的療效差異?，F(xiàn)有的部分研究將脂肪移植在疼痛部位皮下，部分研究將脂肪移植在疼痛部位的支配神經(jīng)周圍?？傊?，自體脂肪移植在疼痛治療領(lǐng)域的應(yīng)用仍然是前沿?zé)狳c(diǎn)，未來還需要更多高質(zhì)量的基礎(chǔ)、臨床研究，明確其應(yīng)用價(jià)值，開拓其應(yīng)用前景，這可能為復(fù)雜的疼痛疾病提供一種新的解決方案。

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