藥品安全事件引發(fā)的法律糾紛，正在引起全球關(guān)注。
近日，法國巴黎上訴法院維持對法國制藥巨頭施維雅“嚴(yán)重欺詐罪”與“過失殺人罪”的判決，并對其處以總計(jì)超4.3億歐元（約合33.6億元人民幣）的罰款。對此，施維雅表示，計(jì)劃向最高法院上訴1。
據(jù)悉，這家藥企的糖尿病藥物Mediator（美蒂拓、benfluorex）曾經(jīng)被濫用作減肥藥，其主要成分為苯氟雷司，存在使患者心臟瓣膜增厚的致死風(fēng)險(xiǎn)。銷售的33年間導(dǎo)致至少500人死亡。相比于運(yùn)動和節(jié)食，美蒂拓因能更輕松地達(dá)到減肥效果而備受大眾喜愛。但是這種未經(jīng)過嚴(yán)格臨床試驗(yàn)，將具有抑制食欲效果的糖尿病藥物當(dāng)作減肥藥的超適應(yīng)癥用藥是十分危險(xiǎn)的。法院表示，該藥會帶給患者致命傷害，已經(jīng)導(dǎo)致數(shù)百人死亡。降糖藥美蒂拓超適應(yīng)癥用藥用做減肥后致數(shù)百人死亡的案件判決結(jié)果一經(jīng)公布，引發(fā)大眾熱議。藥物安全性和不良反應(yīng)問題再次擺在藥物研發(fā)者面前，同時也給當(dāng)下研發(fā)火熱減肥藥物市場賽道敲響了警鐘。
超適應(yīng)癥使用引發(fā)風(fēng)險(xiǎn)施維雅是否“故意隱瞞”？美蒂拓是施維雅研發(fā)的一款針對超重糖尿病患者降糖的藥物，該藥物于1976年獲批上市，一開始用于脂代謝異常和糖尿病患者的降糖，因具有抑制食欲的效果，后來被廣泛用于抑制食欲來達(dá)到非糖尿病患者減肥的目的。法國政府在藥物上市33年后的2009年，將其列入禁售藥物名單，原因是它可能引起心肺功能受損，甚至危及生命。在此之前，西班牙和意大利已禁售該藥。美蒂拓被發(fā)現(xiàn)可致人心臟出問題并導(dǎo)致死亡，來自法國布魯斯特醫(yī)院的Irène Frachon醫(yī)生，她從2007年開始研究美蒂拓對人體的危害。2010年初，F(xiàn)rachon向法國健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局對該藥的危險(xiǎn)性提出警告2。美蒂拓的安全性問題引爆了人們的用藥顧慮。當(dāng)時，施維雅回應(yīng)爭議，任何藥物均會有副作用，所謂服用美蒂拓減肥藥而死亡的人數(shù)，只是夸張的推論而已，并無法核實(shí)。2010年，法國健康產(chǎn)品衛(wèi)生安全局（AFSSAPS）披露，美蒂拓自1975年推出至2009年11月，34年間約有30萬人使用過這種藥物，導(dǎo)致500人死亡。一些專家認(rèn)為實(shí)際死亡人數(shù)為2100人。另有3500人由于服用此藥導(dǎo)致嚴(yán)重心臟疾病。該事件的爭議點(diǎn)在于，施維雅公司是否在知曉藥物有極大副作用的情況下，繼續(xù)售賣藥物攫取不菲利潤？
法國調(diào)查人員認(rèn)為，施維雅公司多年來故意隱瞞了這款藥物構(gòu)成的風(fēng)險(xiǎn)。首例與該藥物相關(guān)的心臟病病例在1999年就已發(fā)出報(bào)告，比該藥物最終撤回早了十年。但施維雅公司方面辯稱，企業(yè)直至2009年才知道Mediator帶給消費(fèi)者的危險(xiǎn)，而且從未宣稱Mediator是減肥藥。2010年，法國國家健康保險(xiǎn)基金的一項(xiàng)研究估計(jì)，使用美蒂拓藥物的糖尿病患者患有心臟瓣膜病的概率，比其他患者多四倍。一些幸存者表示，他們把這款藥當(dāng)成減肥藥服用后，被迫接受了心臟移植手術(shù)。原告斯特凡妮表示：“有人說這款藥非常棒，我用藥第一個月減重10公斤。”她服用Mediator3年，2009年確診心臟病。2021年3月29日，法國巴黎刑事法院判處裁定施維雅過失殺人、嚴(yán)重欺騙、非故意傷害罪名，繳納罰款270萬歐元（約2088萬元）。該公司前副董事長Jean-Philippe Seta被判處4年監(jiān)禁，緩期執(zhí)行。此外，法國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)ANSM因監(jiān)管不力而被罰款30多萬歐元（約231萬元）3。該法院表示，施維雅公司把利益放在患者權(quán)益之上，允許一款糖尿病藥物被廣泛、不負(fù)責(zé)任地用作減肥處方藥，而藥物本身會帶給患者傷害。施維雅公司并不認(rèn)同此判決結(jié)果，提起上訴。2023年12月20日，法國巴黎上訴法院維持對施維雅“嚴(yán)重欺詐罪”與“過失殺人罪”的判決，并對其處以總計(jì)超4.3億歐元的罰款。此外，這次法院維持對Jean-Philippe Seta的4年緩刑判決，并表示其中一年必須“軟禁”1。收到判決結(jié)果后，施維雅公司表示，一審判決后已經(jīng)支付的對受害者的賠償。此外，本次定罪在一定程度上與一審法官作出的判決相矛盾，計(jì)劃向最高法院提起上訴?。
多款減肥藥退市安全性始終是“關(guān)卡”藥物安全問題曾導(dǎo)致多款減肥藥退市。20世紀(jì)70年代，被作為減肥藥銷售的安非他命開始被嚴(yán)格監(jiān)管。此后，食欲抑制劑Phen-Fen、麻黃堿、大麻素受體CB1拮抗劑利莫那班等減肥藥也因會增加心臟瓣膜損傷、猝死、抑郁等風(fēng)險(xiǎn)而被要求退市。賽諾菲用于心血管與控制體重的明星藥物Acomplia，其上市僅兩年后就在歐洲退市。2007年，F(xiàn)DA以Acomplia容易誘發(fā)精神抑郁和自殺行為拒絕其在美國的上市申請。2008年，法國AFSSAPS因6人在服用該藥后因精神抑郁而自殺身亡，認(rèn)為Acomplia具有誘發(fā)自殺行為的危險(xiǎn)性，下令停止Acomplia在法國的臨床試驗(yàn)。在Mediator退市的第二年，減肥藥西布曲明因被證實(shí)具有增加患者心血管病的風(fēng)險(xiǎn)而被歐美監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求退市。此前，西布曲明在中國獲得批號的產(chǎn)品有曲美、澳曲輕、可秀等。2012年，Arena公司的5-羥色胺 2C 受體激動劑氯卡色林（ lorcaserin）作為減肥藥獲批上市，但后來氯卡色林被發(fā)現(xiàn)有致癌的風(fēng)險(xiǎn)，在2020年撤出了美國市場?！壳皽p肥藥市場上還存在的獲批減肥藥屈指可數(shù)。包括羅氏和GSK的脂肪酶抑制劑orlistat（奧利司他）、Vivus的復(fù)方減肥藥 Qsymia（ 含苯丁胺和托吡酯的緩釋劑）、Orexigen公司的Contrave（安非他酮/納曲酮）和禮來、諾和諾德的GLP-1系列產(chǎn)品，替爾泊肽、利拉魯肽、司美格魯肽等。國內(nèi)方面，2023年7月，華東醫(yī)藥宣布旗下用于減重的利拉魯肽注射液獲批上市，在此之前國內(nèi)獲批用于減肥的藥物只有奧利司他一種。與此同時，今年6月，GLP-1系列產(chǎn)品中最火的藥物司美格魯肽，在中國提交減肥適應(yīng)癥申請。
這些藥物雖都有較好的減重效果，但均存在一定的副作用，不規(guī)范、不合理使用帶來的風(fēng)險(xiǎn)不容忽視。奧利司他除了會引起胃腸道疾病外，由于抑制人體對脂肪的吸收，食物中的脂溶性維生素的吸收也同樣被抑制，而長期缺乏脂溶性維生素容易導(dǎo)致組織生長發(fā)育不良、微量元素吸收少等問題。GLP-1藥物副作用主要集中在胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐、腹瀉等。梳理了近幾年FDA不良事件報(bào)告，其中有關(guān)司美格魯肽、利拉魯肽等GLP-1受體激動劑藥品，被披露有腸梗阻、低血糖、膽囊炎、藥物性肝損傷、糖尿病酮癥酸中毒等風(fēng)險(xiǎn)。
除了上述問題，目前市面上的“減肥藥”還有抑郁、自殺、致癌等風(fēng)險(xiǎn)。2023年7月11日，歐洲藥品管理局（EMA）公告稱，目前收到150個關(guān)于此類藥物的自殘自殺病例報(bào)告，將對諾和諾德公司旗下司美格魯肽等三款產(chǎn)品展開調(diào)查。前文提到的納曲酮Contrave、芬特明和托吡酯緩釋膠囊Qsymia也被標(biāo)注有自殺行為或傾向增加的警告。
國家藥監(jiān)局2013年至今多次發(fā)布了有關(guān)GLP-1受體激動劑的藥物警訊；加拿大警告與艾塞那肽相關(guān)的胰腺癌風(fēng)險(xiǎn)；今年下半年，英國、美國、比利時等國家為防止藥物濫用，也先后發(fā)表聲明限制使用司美格魯肽。對于研發(fā)減肥藥的企業(yè)來說，安全性是需要攻克的重要“關(guān)卡”。
參考資料：
1.Court reverses Servier verdict on Mediator, ?orders payment of €430M2.Mammoth French trial begins for drugmaker, regulator in Mediator scandal3.Servier found guilty of fraud, manslaughter in long-running case over deadly weight-loss pill4.SERVIER：Mediator trial
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