2019年7月， 國家衛(wèi)生健康委會同國家中醫(yī)藥局 發(fā)布了《 第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄（化藥及生物制品） 》 ， 也要求各省級單位，制定各自的重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄，目的是監(jiān)督其臨床使用情況， 規(guī)范醫(yī)療行為 ， 避免異常增長、無指征、超劑量使用等問題，促進(jìn) 合理用藥管理 。

第一批國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄包括20個品種：

之后相繼多個省份都公布了各自的藥品目錄，幾乎都包括以上20個品種，一些省份分別添加了如艾迪、奧美拉唑、胞磷膽堿、參芪扶正等在內(nèi)多個藥物。

2021年8月，國家衛(wèi)生健康委頒布《國家重點監(jiān)控合理用藥藥品目錄調(diào)整工作規(guī)程(征求意見稿)》，提出目錄的藥品應(yīng)為“臨床不合理較多、金額偏高、用藥合理性影響較大的化藥和生物藥”。

之后經(jīng)過啟動調(diào)整、地方遴選推薦、專家匯總、公布結(jié)果4個階段，2023年1月12日，正式公布了第二批國家重點監(jiān)控合理用藥目錄！

要求對納入本目錄的藥品制定完善臨床應(yīng)用指南，明確臨床應(yīng)用的條件和原則，加強(qiáng)合理用藥監(jiān)管。

第二批重點監(jiān)控合理用藥藥品30種

一、同于不同

相較于第一批重點監(jiān)控藥品目錄，第二批目錄僅保留了依達(dá)拉奉、奧拉西坦、前列地爾、骨肽、磷酸肌酸。這在一定程度上反映了這幾個品種在臨床的使用依然存在不合理地方，值得深思。

相較于第一批目錄多為輔助類藥品，第二批目錄涉及類型更多，如抗微生物藥物頭孢噻肟、美羅培南、左氧氟沙星、頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦；質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、艾司奧美拉唑；糖皮質(zhì)激素布地奈德；腸外營養(yǎng)藥物復(fù)方氨基酸；輔助類藥物銀杏葉提取物、前列地爾、磷酸肌酸、依達(dá)拉奉、吡拉西坦、奧拉西坦、單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂等等。

第二批目錄中的部分藥品因為進(jìn)了集采的關(guān)系，其價格并不昂貴，但是確實在多個臨床應(yīng)用科室廣泛應(yīng)用，如質(zhì)子泵抑制劑、抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素等，存在一定程度的濫用現(xiàn)象，故第二批目錄的重點是要求加強(qiáng)臨床藥品合理使用，如加強(qiáng)監(jiān)管藥品適應(yīng)癥，控制劑量及療程，避免重復(fù)使用等等。

二、加強(qiáng)合理用藥

1、抗菌藥物的合理使用

第二批目錄中的美羅培南、哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢噻肟都是廣譜抗菌藥物，在醫(yī)院所有科室都會使用，十分廣泛，其中美羅培南按特殊級抗菌藥物類別管理、哌拉西林他唑巴坦及頭孢他啶屬于限制級，頭孢噻肟屬于非限制級。

1）美羅培南臨床應(yīng)用注意事項

根據(jù)CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果（2021年1-12月）》，肺炎克雷伯菌對亞胺培南耐藥率23.1%，對美羅培南耐藥率24.4%；腸桿菌屬細(xì)菌對亞胺培南的耐藥率為9.4%，對美羅培南耐藥率為9.6%；銅綠假單胞菌對亞胺培南的耐藥率為23.0%，對美羅培南耐藥為18.9%；鮑曼不動桿菌對亞胺培南耐藥率為71.5%，對美羅培南耐藥率72.3%。

規(guī)范美羅培南的使用，還可以避免多重耐藥菌的增多，因此使用時需要注意以下幾點： 嚴(yán)格掌握藥物臨床應(yīng)用適應(yīng)證：

多重耐藥（MDR）但對該類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，包括血流感染、肺炎、上尿路感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腹腔感染等；

脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重癥患者；

粒缺伴發(fā)熱等病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重癥感染的經(jīng)驗治療；

耐碳青霉烯類腸桿菌科細(xì)菌(CRE)感染（包括MDR、XDR、PDR），注：適用于MIC≤8μg/ml的CRE感染（如與多黏菌素聯(lián)用時則CRE的MIC可為16-32μg/ml），使用時應(yīng)加大劑量、延長輸注時間并聯(lián)合其他抗菌藥物[1]。

? “嚴(yán)重感染”是指因感染導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓、低氧血癥、臟器功能損害等臨床表現(xiàn)的患者。同時需要認(rèn)真鑒別是否存在感染后，再決定是否需要使用碳青霉烯類藥物；

? 在應(yīng)用碳青霉烯類抗菌藥物前，必須規(guī)范取樣（口腔清潔后的深部痰、肺泡灌洗液、清潔中段尿、雙套血、深部組織膿性分泌物、腦脊液等）并送檢做病原學(xué)檢查；

? 多重耐藥定植菌或攜帶狀態(tài)，不宜使用碳青霉烯類抗菌藥物治療。應(yīng)結(jié)合患者感染部位、感染程度及微生物檢出結(jié)果，綜合分析是否為感染致病菌并需要治療；

? 耐藥菌感染抗菌治療的需要多樣化，產(chǎn)ESBL細(xì)菌所致的輕中度感染可根據(jù)藥敏結(jié)果選用其他類別抗菌藥物，如頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿莫西林克拉維酸鉀，阿米卡星等；

? 規(guī)范美羅培南給藥劑量，避免盲目選擇大劑量方案。革蘭陰性菌如肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌對美羅培南的MIC＞4mg/L時，可增加美羅培南劑量至6g/d，但是在未知藥敏結(jié)果，應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)啬退幥闆r，謹(jǐn)慎直接予以6g/d方案（敏感菌引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染除外）。

? 美羅培南主要通過腎臟排泄，腎功能不全患者或存在腎功能下降的老年人需要減量使用：內(nèi)生肌酐清除率>50～90ml/min者每次1g，每8小時給藥1次；內(nèi)生肌酐清除率26～50ml/min者每次1g，每12小時給藥1次；內(nèi)生肌酐清除率10～25ml/min者每次0.5g，每12小時給藥1次；內(nèi)生肌酐清除率<10ml/min者每次0.5g，每24小時給藥1次。血液透析患者劑量為每次0.5g，每24小時給藥1次，每次透析結(jié)束后應(yīng)補(bǔ)充0.5g。CAPD患者劑量與內(nèi)生肌酐清除率<10ml/min者同[2]。

? 有用藥適應(yīng)證的患者，應(yīng)及時進(jìn)行病情評估（臨床癥狀、感染標(biāo)志物及影像學(xué)）并結(jié)合病原學(xué)診斷及藥敏報告，采取更換為窄譜且敏感的藥物，或減少聯(lián)合用藥品種，或停止繼續(xù)用藥的降階梯用藥策略。

? 注意藥物相互作用，如避免與丙戊酸鈉合用。

2）哌拉西林他唑巴坦、頭孢他啶、頭孢噻肟、左氧氟沙星的使用注意事項

同樣是首先判斷患者是否存在細(xì)菌感染指證；評估為社區(qū)獲得性肺還是醫(yī)院獲得性感染，分析可能的致病菌及其耐藥程度；評估感染指標(biāo)異常程度，常規(guī)治療是否無好轉(zhuǎn)，或不能用其他疾病解釋的情況；完善痰標(biāo)本、肺泡灌洗液病原學(xué)、血清炎癥指標(biāo)、胸部CT等，根據(jù)檢查結(jié)果及相關(guān)感染治療指南/共識合理選擇相應(yīng)藥物，切記 藥敏結(jié)果只回答能不能問題，并不能提示是否合適 （反而可能導(dǎo)致濫用）。頭孢他啶不適用于肺炎鏈球菌感染，頭孢噻肟不適用于銅綠假單胞菌的感染。注意療程，以輕中度社區(qū)獲得性肺炎、血流感染為例，結(jié)合降鈣素原、c反應(yīng)蛋白等的降低幅度及臨床表現(xiàn)，采取5-7d的短療程治療足矣[8-10]。

2、質(zhì)子泵抑制的合理使用

質(zhì)子泵抑制劑使用的品種眾多，目前可推薦用于慢性胃炎或功能性消化不良、急性胰腺炎、伴有咽喉癥狀的胃食管反流病、 根除 幽門螺桿菌、治療由化療藥或使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行化療預(yù)處理等所致的胃黏膜損傷及出血 、改善因化療嘔吐所致的賁門撕裂、反流性食管炎、預(yù)防NSAIDs相關(guān)性潰瘍、急性非靜脈曲張性上消化道出血停止后的序貫治療。

使用劑量10-40mg/次不等；使用頻次多為1-2次/d即可，不需要再增加給藥頻次。

肝功能異常者：當(dāng)Child-Pugh分級為A、B級時，不需調(diào)整PPIs劑量；當(dāng)Child-Pugh分級為C級時，應(yīng)調(diào)整奧美拉唑、泮托拉唑、艾司奧美拉唑劑量至≤20mg/d，蘭索拉唑劑量至≤15mg/d，雷貝拉唑和艾普拉唑應(yīng)慎用。

腎功能異?；颊撸寒?dāng)腎功能分期為2期（腎小球濾過率為60～89mL/min）時，患者存在腎功能異常，蘭索拉唑劑量需調(diào)整為15mg/d，其他PPIs劑量不需調(diào)整[3]。

3.糖皮質(zhì)激素的合理使用

布地奈德是吸入用糖皮質(zhì)激素藥物之一，是治療氣道急、慢性炎癥的常用藥物,是世界衛(wèi)生組織(WHO)兒童基藥目錄(適用于12歲以下兒童) 中唯一推薦的抗哮喘ICS ；是唯一被美國食品藥品管理局(FDA)定為妊娠安全分級為B類的糖皮質(zhì)激素 (包括鼻用和吸入制劑)；也是目前批準(zhǔn)的唯一可用于≤ 4歲兒童的霧化ICS[4]。

布地奈德，適用于支氣管哮喘急性發(fā)作期的快速緩解治療和非急性發(fā)作期的長期控制治療、毛細(xì)支氣管炎、哮喘性肺炎、哮喘性支氣管炎、閉塞性細(xì)支氣管炎（BO）、咳嗽變異性哮喘、感染后咳嗽（PIC）、嗜酸性粒細(xì)胞性支氣管炎（EB）、變應(yīng)性咳嗽（AC）、百日咳/類百日咳樣綜合征、肺炎支原體肺炎、急性喉氣管支氣管炎、支氣管肺發(fā)育不良、氣管插管術(shù)及支氣管鏡前后[4]。也用于急性會厭炎、急性喉炎[5]。但針對急性扁桃體炎應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素，查閱國內(nèi)外相關(guān)指南［6-7］，均無推薦應(yīng)用，基于暫無明確循證證據(jù)支持， 不推薦吸入用糖皮質(zhì)激素應(yīng)用于急性扁桃體炎 。

布地奈德混懸液（普米克令舒）說明書用法用量為成人每次１～２ｍｇ，２次／天；兒童每次０.５～１ｍｇ，２次／天；病情穩(wěn)定后，維持劑量減半。但某些疾病如支氣管哮喘急性發(fā)作，給藥頻率可增至4-6h/次。

治療具體療程需依據(jù)病情變化、定期評估結(jié)果而定。以支氣管哮喘為例，初始給藥后，每4~6 周應(yīng)再次評估以指導(dǎo)方案的調(diào)整直至達(dá)到哮喘控制，并維持每3個月1次評估。哮喘達(dá)到控制并維持至少3個月可考慮降級治療，每次下調(diào)ICS劑量25 %~ 50 %至最低維持劑量（霧化吸入布地奈德的最低維持劑量為0 . 25 mg/d），最低維持劑量哮喘癥狀仍能維持良好控制，并且6個月~ 1年內(nèi)無癥狀反復(fù)，可考慮停藥[4]。

吸入用布地奈德主要通過呼吸道給藥，作用部位較集中，相比于全身性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素安全性更高，其局部不良反應(yīng)更為常見，包括聲嘶、潰瘍、咽部疼痛不適、 舌部和口腔刺激、口干、反射性咳嗽和口腔念珠菌病，吸藥后清水深部漱口減少其發(fā)生 [4] 。

4、輔助類藥物的合理使用

臨床應(yīng)嚴(yán)格掌握用藥指征，嚴(yán)格按照藥品說明書及2022年醫(yī)保藥品目錄中的藥品報銷限制使用，不得隨意擴(kuò)大用藥適應(yīng)證、改變用藥療程、劑量等。

禁忌人群避免使用相應(yīng)藥品，如

骨肽注射液，禁用于 兒童、 嚴(yán)重肝腎功能不全者及 孕婦及哺乳期婦女；

單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉注射液，禁用于肝腎功能障礙的患者；

慢性腎功能不全患者，禁止大劑量（5-10g/日）使用注射用磷酸肌酸鈉；

前列地爾注射液，禁用于嚴(yán)重心衰(心功能不全)患者、妊娠或可能妊娠的婦女、既往對本制劑有過敏史的患者；

吡拉西坦，禁用于 錐體外系疾病、Huntington、舞蹈癥者 、 孕婦 、 新生兒 ；

依達(dá)拉奉注射液禁用于重度腎功能衰竭的患者(有致腎功能衰竭加重的可能)、既往對本品有過敏史的患者等；

罌粟堿禁用于 完全性房室傳導(dǎo)阻滯患者、震顫麻痹(帕金森氏病)患者及肝功能不全患者。

奧拉西坦，禁用于嚴(yán)重腎功能損害者；

三、可替代藥物

重點監(jiān)控的藥物并不是不能使用，但若可選擇藥理作用相似、效果更好的藥物，也是一種合理用藥的方法。

1、氟替卡松、倍氯米松

這兩種都是吸入用糖皮質(zhì)激素（ICS），但是在受體親和力、親脂性、親水性、蛋白結(jié)合率、生物利用度、清除率、分布容積及清除半衰期的差別較大。

（圖源資料4）

因布地奈德有更強(qiáng)的抗炎作用和肺組織靶向、發(fā)揮作用的時間更快，因此在支氣管哮喘急性發(fā)作等急性喘息癥狀治療時，應(yīng)選擇布地奈德，但治療緩解期支氣管哮喘或其他咳嗽癥狀時，可選擇等量的氟替卡松或倍氯米松等ICS替代[11]，劑量見下表。

備注：DPI: 干粉吸入器；HFA：氫氟烷推進(jìn)劑; ICS：吸入用糖皮質(zhì)激素；pMDI：加壓定量吸入器；

2、鉀離子競爭性酸阻滯劑類藥物(P-CAB)：替戈拉生、伏諾拉生

2020年《中國胃食管反流病專家共識》[12]推薦將質(zhì)子泵抑制劑（PPI）或鉀離子競爭性酸阻滯劑（P-CAB）作為治療GERD的首選藥物。

鉀離子競爭性酸阻滯劑類藥物，通過競爭性阻斷H+/K+-ATP酶中鉀離子的活性，抑制胃酸分泌。在治療GERD時，其酸抑制作用可持續(xù)24 h以上[13]。

代表藥物為替戈拉生、伏諾拉生，與PPI相比，P-CAB具有半衰期更長、不需要酸保護(hù)、不需要激活、不受餐食影響、較少出現(xiàn)夜間酸突破等優(yōu)勢，替代質(zhì)子泵抑制劑及H2受體拮抗劑的潛力很強(qiáng)。

參考文獻(xiàn)：

[1]2018中國國家健康衛(wèi)生委.《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用評價細(xì)則》

[2]2018中國國家健康衛(wèi)生委.《碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識》

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