三，氧化引發(fā)慢性炎癥的機制

炎癥通常是被認為出現(xiàn)了對身體不利的〝刺激〝而引發(fā)的反應。例如入侵人體的細菌和病原微生物或病毒等時的免疫反應。除此之外還需要特別注意「氧化」引起的炎癥反應。近年來一直大力倡導為了健康而多吃富含抗氧化物質(zhì)的蔬菜等食品，「抗氧化」一詞也更多的出現(xiàn)在健康食品和健康科普的領域。從科普的角度形象的把氧化形容為類似自然界鐵生銹的過程在人體內(nèi)部的再現(xiàn)(身體內(nèi)部生銹的過程)。而基于化學專業(yè)的解釋，氧化是指氧氣與物質(zhì)結(jié)合形成氧化物的過程。就如，鐵經(jīng)氧化就會生成氧化物--鐵銹，鐵銹要比沒有氧化時的鐵更脆弱，鐵經(jīng)氧化而受損后也會失去原本的形態(tài)和功能。

3.1 活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）

　同樣，在人體內(nèi)發(fā)生氧化時，類似鐵銹蝕的氧化過程也在人體細胞層面上發(fā)生。人體內(nèi)發(fā)生氧化反應是導致健康面一系列麻煩問題的起因。氧氣作為能量代謝的重要元素通過呼吸進入人體內(nèi)后，通常在被稱為能量轉(zhuǎn)換工場的線粒體內(nèi)將來自于食物的糖和脂肪轉(zhuǎn)換成能量ATP(腺苷三磷酸Adenosine-5'-triphosphate）。在該過程中氧元素的電子被剝離轉(zhuǎn)變成多種「活性氧」物質(zhì)，也被稱為活性氧（ROS）。這些活性氧（ROS）在細胞中的適度產(chǎn)生是正常的生理過程的一部分，例如在免疫系統(tǒng)中的白細胞殺滅細菌時會釋放出來?；钚匝蹙哂泻軓姷难趸芰?，在免疫過程中會擊退病原微生物或病毒的侵襲，是一種對人體有益的存在。然而，當活性氧（ROS）產(chǎn)生過多或清除不足時，就可能導致氧化應激，會對正常細胞、DNA等造成傷害、導致炎癥以及許多疾病的發(fā)生。

圖-1 活性氧的產(chǎn)生

活性氧（ROS）是一類包括氧自由基和非自由基的氧化性分子。這些分子因含有未成對電子而具有高度的不穩(wěn)定性。一些主要的活性氧（ROS）包括：

超氧自由基（Superoxide Anion,O2^-）： 氧氣在體內(nèi)形成超氧自由基，也被稱為「超氧根」，是最早被生物體認識到的ROS之一，通常由氧分子獲得一個額外的電子而形成。

過氧化氫（Hydrogen Peroxide, H2O2）： 超氧自由基與氫結(jié)合形成「過氧化氫」。由超氧自由基進一步代謝而成，相對較穩(wěn)定。

羥自由基（Hydroxyl Radical,?OH）：是最具有氧化能力的ROS之一，是最強大的活性氧，由過氧化氫轉(zhuǎn)換而來，通常通過Fenton反應或Haber-Weiss反應產(chǎn)生。

一氧化氮（Nitric Oxide, NO）： 盡管通常被分類為一種氮氧化物，但也具有活性氧特性。雖然它不是氧自由基，但在生物體內(nèi)可以與氧自由基產(chǎn)生反應。

單線態(tài)氧 ( singlet oxygen 1O2 ) ：人體受陽光中紫外線照射影響，也會產(chǎn)生的一種活性氧，對人體同樣有害。

3.2  抗氧化酶（Superoxide Dismutase，SOD）

在活性氧（ROS）中，超氧根和過氧化氫會被體內(nèi)本來就存在的酶，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化酶、過氧化氫酶等分解。這些酶被稱為抗氧化酶（Superoxide Dismutase，SOD），是一類酶類蛋白，主要負責清除細胞內(nèi)的超氧自由基（superoxide anion, O2^-）。SOD的主要功能是催化超氧自由基的轉(zhuǎn)化，防止其與其他分子發(fā)生反應，從而減少氧化應激對細胞的損害。SOD根據(jù)它們作用的細胞部位和金屬輔助因子的類型分為三類：

Cu/Zn-SOD(SOD1)：主要存在于細胞胞漿中，其輔助因子是銅和鋅。最常見的SOD類型。

Mn-SOD(SOD2)：主要存在于線粒體內(nèi)，其輔助因子是錳。線粒體是細胞內(nèi)產(chǎn)生能量的部位，因此Mn-SOD在維護線粒體功能和防止氧化應激方面起到重要作用。

EC-SOD(SOD3)：主要存在于細胞外基質(zhì)，如細胞外間質(zhì)。其輔助因子是銅和鋅。EC-SOD在保護細胞外結(jié)構(gòu)免受氧化應激損傷方面發(fā)揮作用。

這些SOD在細胞內(nèi)協(xié)同工作，形成一個細胞內(nèi)外的防御網(wǎng)絡，幫助細胞對抗氧化應激。同時，細胞內(nèi)的維生素E和維生素C和谷胱甘肽以及NAD+等也參與對抗氧化應激。

3.3  活性氧（ROS）引發(fā)引起炎癥

活性氧是在氧氣在體內(nèi)被使用的過程中產(chǎn)生的，因此人體在生命過程中隨時會產(chǎn)生一定數(shù)量的活性氧?；钚匝跬ㄟ^損傷細胞結(jié)構(gòu)、改變細胞功能以及激活炎癥信號通路而引發(fā)炎癥反應，這被稱為氧化性炎癥。然而炎癥是機體的一種自我保護反應，旨在清除病原體和修復受損組織。人體內(nèi)適量的活性氧對細胞和機體有一定的正常調(diào)節(jié)作用。同時，在正常情況下由于細胞內(nèi)抗氧化酶（SOD）的存在，使人體內(nèi)本身就具有抗氧化的能力，機體能夠平衡ROS的產(chǎn)生和清除，以維持充分的抗氧化防御系統(tǒng)。

圖-2 氧化(ROS)-抗氧化(SOD)系統(tǒng)

然而隨著年齡的增長、壓力、紫外線、以及吸煙、化學物質(zhì)等各種因素的影響，抗氧化能力下降氧化壓力上升，體內(nèi)的氧化（ROS）和抗氧化（SOD）平衡被打破(圖-2)，體內(nèi)氧化過程不斷加劇，ROS的生成量超過細胞清除的能力時，就會導致氧化應激，造成細胞膜的損傷，蛋白質(zhì)的氧化等生理組織損害。

細胞膜的損傷： ROS可以直接損害細胞膜中的脂質(zhì)，引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應，導致細胞膜的結(jié)構(gòu)和功能受損。這種細胞膜的損傷會釋放出細胞內(nèi)的信號分子，如炎癥介質(zhì)和趨化因子，從而招募白細胞和其他免疫細胞到受損部位。

蛋白質(zhì)的氧化： ROS可以與細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)發(fā)生氧化反應，導致蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。這些氧化的蛋白質(zhì)可能成為免疫系統(tǒng)識別的信號，觸發(fā)炎癥反應。

細胞信號通路的激活： ROS可以激活多個細胞信號通路，包括核因子-κB（NF-κB）和線粒體相關途徑。這些激活的信號通路會引發(fā)炎癥反應，增強炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生，促進白細胞的遷移和炎癥反應的持續(xù)。

炎癥因子的釋放： 活性氧的作用可以導致炎癥細胞產(chǎn)生和釋放炎癥介質(zhì)，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-1β（IL-1β）等。這些炎癥介質(zhì)可以擴大炎癥反應，并引起周圍組織的炎性變化。

對能量轉(zhuǎn)換用的脂肪細胞而言，能量代謝中活性氧的作用還會導致脂肪細胞異常分泌和過氧化。

脂肪細胞異常分泌：因子活化蛋白激酶（MAPK）、核因子-κB（NF-κB）等應激響應信號被激活，導致腫瘤壞死因子（TNF）-α、單核細胞趨化蛋白（MCP）-1、脂聯(lián)素等多種脂肪細胞因子的異常分泌。從脂肪組織中過度分泌的炎癥性細胞因子和游離脂肪酸會激活肝臟和骨骼肌的炎癥信號，導致胰島素抵抗性的發(fā)生。

不飽和脂肪酸過氧化：活性氧會氧化體內(nèi)的亞油酸、花生酸、亞油酸等不飽和脂肪酸，生成「過氧化脂質(zhì)」。這種過氧化脂質(zhì)不僅會阻礙細胞的正常功能，還會通過氧化血管內(nèi)的低密度脂蛋白膽固醇，引發(fā)慢性炎癥，導致動脈硬化，成為心血管系統(tǒng)疾病的因素。

在上述過程中釋放炎癥性細胞因子觸發(fā)炎癥反應，導致全身各處會不斷發(fā)生小型炎癥。如果持續(xù)發(fā)生就會轉(zhuǎn)換為慢性炎癥，最終導致癌癥、阿爾茨海默病等各種疾病。

 (待續(xù))

楊金宇  初稿(健康界): 2023.12.1４

引用資料：

[1] ガン、動脈硬化、糖尿病、老化の根本原因 「慢性炎癥」を抑えなさい

熊沢 義雄 (著)  青春出版社　2017.11.1

[2]基盤病態(tài)としての慢性炎癥 ? 真鍋 一郎  中山 俊憲 醫(yī)歯薬出版 (2023/5/23)

[3]萬病のもと、慢性炎癥を防ぐ！大石 由美子（日本醫(yī)科大學大學院醫(yī)學研究科代謝?栄養(yǎng)學分野）

[4] 生活習慣病における慢性炎癥の制御に著目した新たな診斷法?治療法の開発に関する研究

                     　　 　　　　平成２６年度(2014年度)厚生労働科學研究委託事業(yè)

[5] ChatGPT 4.0

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