癌細(xì)胞為了快速生長，會簡化某些細(xì)胞過程并僅依靠一種方法來生存。它們的一個重要特性就是代謝功能障礙，表現(xiàn)為對細(xì)胞外營養(yǎng)物質(zhì)的極度依賴，這一表現(xiàn)也被稱為營養(yǎng)依賴。在許多腫瘤中，營養(yǎng)依賴是由代謝產(chǎn)物的合成代謝需求增加引起的。其中一個最明顯的例子是淋巴癌對細(xì)胞外天冬酰胺的依賴，這是因為天冬酰胺生物合成中的限速酶在這種惡性腫瘤中表觀遺傳沉默。因此，可以通過開發(fā)靶向營養(yǎng)依賴的療法來殺死癌細(xì)胞。 
肌醇 是細(xì)胞生存所需的一種糖類，它存在于水果、豆類、谷物和堅果等多種食物中。大多數(shù)細(xì)胞要么從外界獲取，要么自己制造。由于血液中有大量的肌醇，一些癌細(xì)胞會放棄制造，轉(zhuǎn)而從血液中獲取。了解癌細(xì)胞攝入肌醇的機(jī)制有助于人們開發(fā)靶向營養(yǎng)依賴的療法。近日，冷泉港實驗室的研究團(tuán)隊在 Cancer Discovery 期刊上發(fā)表了題為： SLC5A3-dependent myo-inositol auxotrophy in acute myeloid leukemia 的研究論文。該研究通過CRISPR篩選，確定了急性髓性白血病（AML）對肌醇轉(zhuǎn)運蛋白SLC5A3的依賴，而這種依賴是因為ISYNA1基因的轉(zhuǎn)錄沉默所致，因為ISYNA1基因編碼肌醇生物合成的限速酶，ISYNA1基因的轉(zhuǎn)錄沉默導(dǎo)致AML細(xì)胞難以自身合成肌醇，不得依賴于外來的肌醇。
正常細(xì)胞可以自己合成肌醇，而AML細(xì)胞則必須依賴肌醇轉(zhuǎn)運蛋白SLC5A3來運輸肌醇，針對這一點，可以開發(fā)出新的癌癥治療方法，通過切斷癌細(xì)胞的食物供應(yīng) （阻斷肌醇轉(zhuǎn)運蛋白） 來殺死癌細(xì)胞，而不會對正常細(xì)胞造成傷害。癌細(xì)胞的遺傳依賴性可因為體外與體內(nèi)的差異生長條件發(fā)生顯著變化。這個挑戰(zhàn)促使研究團(tuán)隊開發(fā)了一種強(qiáng)大的篩選方法。他們將先前克隆的多種sgRNA文庫克隆到LRG2.1T載體骨架中，再通過慢病毒將每個文庫轉(zhuǎn)導(dǎo)到AML細(xì)胞系中，通過尾靜脈將細(xì)胞系注射到免疫缺陷小鼠體內(nèi)。經(jīng)過12天的體內(nèi)擴(kuò)增，他們從小鼠骨髓和脾臟分離基因組DNA，對PCR擴(kuò)增的sgRNA文庫進(jìn)行深度測序。本次的篩查結(jié)果在體內(nèi)和體外條件下基本一致，研究團(tuán)隊還確定了239個靶點為體內(nèi)相關(guān)依賴性。肌醇轉(zhuǎn)運蛋白SLC5A3是體內(nèi)相關(guān)和AML依賴性的。Achilles/DepMap項目對體外培養(yǎng)的769多種癌癥細(xì)胞系中的關(guān)鍵基因進(jìn)行了全基因組CRISPR篩查。通過對Achilles/DepMap項目的分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)髓系TFs （MYB、CBFB和SPI1） 和SLC5A3為體內(nèi)驗證靶點庫中最具白血病傾向的基因。AML細(xì)胞系的體內(nèi)篩選和10種不同癌細(xì)胞系的體外SLC篩選證實了SLC5A3在體外和體內(nèi)條件下具有AML特異性。為了驗證SLC5A3在AML中的依賴性，研究團(tuán)隊在表達(dá)Cas9的AML細(xì)胞系中慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)sgRNA表達(dá)載體后，進(jìn)行了基于競爭的增殖分析。他們驗證了SLC5A3 sgRNAs對幾個AML細(xì)胞系的細(xì)胞適應(yīng)性的損害。他們還驗證了SLC5A3基因敲除在體內(nèi)條件下抑制AML細(xì)胞系的生長?？偟膩碚f，這些發(fā)現(xiàn)表明，在體外和體內(nèi)條件下，SLC5A3在某些AML細(xì)胞系中是必不可少的。因為SLC5A3的主要底物是肌醇，研究團(tuán)隊測量了SLC5A3失活后癌細(xì)胞系中的細(xì)胞內(nèi)肌醇水平。正如預(yù)期的那樣，敲除SLC5A3導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌醇顯著減少。值得注意的是，SLC5A3依賴性細(xì)胞系在肌醇耗竭后的生長速度減慢，而SLC5A3非依賴性細(xì)胞系的生長不受肌醇耗竭的影響。綜上所述，這些實驗表明SLC5A3依賴性與AML中的肌醇營養(yǎng)依賴有關(guān)。而SLC5A3在AML中的基本功能是將細(xì)胞外肌醇轉(zhuǎn)運到細(xì)胞內(nèi)部。接下來他們研究了AML中SLC5A3依賴性和肌醇營養(yǎng)依賴的機(jī)制。通過分析已知肌醇生物合成基因的mRNA水平，研究團(tuán)隊注意到SLC5A3依賴性和ISYNA1表達(dá)之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，ISYNA1編碼肌醇生物合成中的限速酶。使用雙順電子sgRNA載體進(jìn)行的基于競爭的增殖試驗表明，ISYNA1和SLC5A3的雙重靶向?qū)е碌腁ML細(xì)胞系增殖缺陷和細(xì)胞內(nèi)肌醇的下降比單個基因的丟失更嚴(yán)重。此外，ISYNA1基因敲除足以將細(xì)胞系轉(zhuǎn)化為肌肌醇營養(yǎng)依賴型。綜上所述， ISYNA1和SLC5A3相互作用以維持細(xì)胞內(nèi)肌醇和細(xì)胞活力。綜上，急性髓性白血病 （AML） 細(xì)胞失去了自身制糖的能力，它們開始依賴來自體外的肌醇，利用細(xì)胞表面的小轉(zhuǎn)運蛋白SLC5A3將其帶入細(xì)胞內(nèi)。因此，找到簡單的方法來關(guān)閉或阻斷這種轉(zhuǎn)運蛋白，就能餓死癌細(xì)胞，而不傷害健康細(xì)胞。論文鏈接：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/15/2159-8290.CD-20-1849#

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癌細(xì)胞,細(xì)胞系,依賴性,食物,吃糖,肌醇,基因,蛋白

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網(wǎng)址: 餓死癌細(xì)胞：利用癌細(xì)胞愛吃糖的弱點，阻斷癌細(xì)胞食物供應(yīng) http://www.u1s5d6.cn/newsview335493.html