癌細(xì)胞為了快速生長(zhǎng)，會(huì)簡(jiǎn)化某些細(xì)胞過(guò)程并僅依靠一種方法來(lái)生存。它們的一個(gè)重要特性就是代謝功能障礙，表現(xiàn)為對(duì)細(xì)胞外營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的極度依賴，這一表現(xiàn)也被稱為營(yíng)養(yǎng)依賴。在許多腫瘤中，營(yíng)養(yǎng)依賴是由代謝產(chǎn)物的合成代謝需求增加引起的。其中一個(gè)最明顯的例子是淋巴癌對(duì)細(xì)胞外天冬酰胺的依賴，這是因?yàn)樘於０飞锖铣芍械南匏倜冈谶@種惡性腫瘤中表觀遺傳沉默。因此，可以通過(guò)開(kāi)發(fā)靶向營(yíng)養(yǎng)依賴的療法來(lái)殺死癌細(xì)胞。 
肌醇 是細(xì)胞生存所需的一種糖類，它存在于水果、豆類、谷物和堅(jiān)果等多種食物中。大多數(shù)細(xì)胞要么從外界獲取，要么自己制造。由于血液中有大量的肌醇，一些癌細(xì)胞會(huì)放棄制造，轉(zhuǎn)而從血液中獲取。了解癌細(xì)胞攝入肌醇的機(jī)制有助于人們開(kāi)發(fā)靶向營(yíng)養(yǎng)依賴的療法。近日，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的研究團(tuán)隊(duì)在 Cancer Discovery 期刊上發(fā)表了題為： SLC5A3-dependent myo-inositol auxotrophy in acute myeloid leukemia 的研究論文。該研究通過(guò)CRISPR篩選，確定了急性髓性白血病（AML）對(duì)肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC5A3的依賴，而這種依賴是因?yàn)?strong>ISYNA1基因的轉(zhuǎn)錄沉默所致，因?yàn)镮SYNA1基因編碼肌醇生物合成的限速酶，ISYNA1基因的轉(zhuǎn)錄沉默導(dǎo)致AML細(xì)胞難以自身合成肌醇，不得依賴于外來(lái)的肌醇。
正常細(xì)胞可以自己合成肌醇，而AML細(xì)胞則必須依賴肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC5A3來(lái)運(yùn)輸肌醇，針對(duì)這一點(diǎn)，可以開(kāi)發(fā)出新的癌癥治療方法，通過(guò)切斷癌細(xì)胞的食物供應(yīng) （阻斷肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白） 來(lái)殺死癌細(xì)胞，而不會(huì)對(duì)正常細(xì)胞造成傷害。癌細(xì)胞的遺傳依賴性可因?yàn)轶w外與體內(nèi)的差異生長(zhǎng)條件發(fā)生顯著變化。這個(gè)挑戰(zhàn)促使研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種強(qiáng)大的篩選方法。他們將先前克隆的多種sgRNA文庫(kù)克隆到LRG2.1T載體骨架中，再通過(guò)慢病毒將每個(gè)文庫(kù)轉(zhuǎn)導(dǎo)到AML細(xì)胞系中，通過(guò)尾靜脈將細(xì)胞系注射到免疫缺陷小鼠體內(nèi)。經(jīng)過(guò)12天的體內(nèi)擴(kuò)增，他們從小鼠骨髓和脾臟分離基因組DNA，對(duì)PCR擴(kuò)增的sgRNA文庫(kù)進(jìn)行深度測(cè)序。本次的篩查結(jié)果在體內(nèi)和體外條件下基本一致，研究團(tuán)隊(duì)還確定了239個(gè)靶點(diǎn)為體內(nèi)相關(guān)依賴性。肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC5A3是體內(nèi)相關(guān)和AML依賴性的。Achilles/DepMap項(xiàng)目對(duì)體外培養(yǎng)的769多種癌癥細(xì)胞系中的關(guān)鍵基因進(jìn)行了全基因組CRISPR篩查。通過(guò)對(duì)Achilles/DepMap項(xiàng)目的分析，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)髓系TFs （MYB、CBFB和SPI1） 和SLC5A3為體內(nèi)驗(yàn)證靶點(diǎn)庫(kù)中最具白血病傾向的基因。AML細(xì)胞系的體內(nèi)篩選和10種不同癌細(xì)胞系的體外SLC篩選證實(shí)了SLC5A3在體外和體內(nèi)條件下具有AML特異性。為了驗(yàn)證SLC5A3在AML中的依賴性，研究團(tuán)隊(duì)在表達(dá)Cas9的AML細(xì)胞系中慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)sgRNA表達(dá)載體后，進(jìn)行了基于競(jìng)爭(zhēng)的增殖分析。他們驗(yàn)證了SLC5A3 sgRNAs對(duì)幾個(gè)AML細(xì)胞系的細(xì)胞適應(yīng)性的損害。他們還驗(yàn)證了SLC5A3基因敲除在體內(nèi)條件下抑制AML細(xì)胞系的生長(zhǎng)。總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現(xiàn)表明，在體外和體內(nèi)條件下，SLC5A3在某些AML細(xì)胞系中是必不可少的。因?yàn)镾LC5A3的主要底物是肌醇，研究團(tuán)隊(duì)測(cè)量了SLC5A3失活后癌細(xì)胞系中的細(xì)胞內(nèi)肌醇水平。正如預(yù)期的那樣，敲除SLC5A3導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)肌醇顯著減少。值得注意的是，SLC5A3依賴性細(xì)胞系在肌醇耗竭后的生長(zhǎng)速度減慢，而SLC5A3非依賴性細(xì)胞系的生長(zhǎng)不受肌醇耗竭的影響。綜上所述，這些實(shí)驗(yàn)表明SLC5A3依賴性與AML中的肌醇營(yíng)養(yǎng)依賴有關(guān)。而SLC5A3在AML中的基本功能是將細(xì)胞外肌醇轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞內(nèi)部。接下來(lái)他們研究了AML中SLC5A3依賴性和肌醇營(yíng)養(yǎng)依賴的機(jī)制。通過(guò)分析已知肌醇生物合成基因的mRNA水平，研究團(tuán)隊(duì)注意到SLC5A3依賴性和ISYNA1表達(dá)之間存在顯著的負(fù)相關(guān)，ISYNA1編碼肌醇生物合成中的限速酶。使用雙順電子sgRNA載體進(jìn)行的基于競(jìng)爭(zhēng)的增殖試驗(yàn)表明，ISYNA1和SLC5A3的雙重靶向?qū)е碌腁ML細(xì)胞系增殖缺陷和細(xì)胞內(nèi)肌醇的下降比單個(gè)基因的丟失更嚴(yán)重。此外，ISYNA1基因敲除足以將細(xì)胞系轉(zhuǎn)化為肌肌醇營(yíng)養(yǎng)依賴型。綜上所述， ISYNA1和SLC5A3相互作用以維持細(xì)胞內(nèi)肌醇和細(xì)胞活力。綜上，急性髓性白血病 （AML） 細(xì)胞失去了自身制糖的能力，它們開(kāi)始依賴來(lái)自體外的肌醇，利用細(xì)胞表面的小轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC5A3將其帶入細(xì)胞內(nèi)。因此，找到簡(jiǎn)單的方法來(lái)關(guān)閉或阻斷這種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，就能餓死癌細(xì)胞，而不傷害健康細(xì)胞。論文鏈接：https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2021/09/15/2159-8290.CD-20-1849#

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關(guān)鍵詞:

癌細(xì)胞,細(xì)胞系,依賴性,食物,吃糖,肌醇,基因,蛋白

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