肖御喆編譯 醫(yī)學營養(yǎng)MNT 2022-08-10 22:26 發(fā)表于江西

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摘要氧化應激和炎癥被認為是慢性非傳染性疾病風險的重要因素。多不飽和脂肪酸(PUFAs)可能調節(jié)抗氧化信號通路與炎癥過程。它們還會影響肝臟的脂質代謝和包括心臟在內的其他器官的生理反應?？v向前瞻性隊列研究表明，適量攝入omega-6多不飽和脂肪酸亞油酸與較低的心血管疾病(CVD)風險之間存在關聯(lián)，這很可能是由于血液中膽固醇濃度較低所致。目前的證據表明，增加花生四烯酸的攝入量(每天高達1500mg)對血小板聚集和凝血、免疫功能和炎癥標志物沒有不良影響，但可能有利于肌肉和認知能力。許多研究表明，omega-3多不飽和脂肪酸，特別是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)的攝入量較高，與包括心血管疾病在內的以炎癥升高為特征的慢性疾病的發(fā)病率較低有關。這是因為EPA和DHA的多種分子和細胞作用。使用EPA+DHA的干預試驗表明，EPA+DHA對心血管疾病死亡率有好處，EPA+DHA攝入量與心血管疾病結局之間存在顯著的反線性劑量-反應關系。除了抗氧化和消炎作用外，omega-3脂肪酸還被認為可以調節(jié)血小板穩(wěn)態(tài)，降低血栓形成的風險，這些都表明它們在新冠肺炎治療中的潛在用途。關鍵詞：ω-6脂肪酸；ω-3脂肪酸；炎癥；氧化應激；新冠肺炎

1、簡介

盡管去年 COVID-19 大流行因嚴重急性呼吸系統(tǒng)綜合癥冠狀病毒 2 感染導致超過 340 萬人死亡，但慢性非傳染性疾病 (NCD) 仍然很容易成為全球最常見的發(fā)病和死亡原因。世界衛(wèi)生組織 (WHO) 估計，2018 年有 4100 萬人死于非傳染性疾病 [1]，非傳染性疾病包括心血管疾病 (CVD)、癌癥、非傳染性呼吸系統(tǒng)疾病和代謝疾病。除其他風險因素外，氧化應激和炎癥已被認為是非傳染性疾病風險的重要因素。非傳染性疾病患者的炎癥標志物水平升高，包括多種細胞因子和趨化因子 [2]。炎癥是宿主防御的重要組成部分，首先通過為微生物創(chuàng)造不利的環(huán)境，然后通過啟動組織修復、恢復和維持體內平衡。然而，長期（未解決）的炎癥和促炎介質的持續(xù)釋放會導致組織損傷、代謝變化和功能喪失 [3–5]。因此，炎癥是一把“雙刃劍”。同樣，在低或中等濃度下，自由基（用于描述活性氧 (ROS) 和活性氮 (RNS) 的術語）在保護細胞免受各種有害影響（包括微生物）方面具有生理作用。此外，自由基在多種細胞類型（例如內皮細胞、成纖維細胞、心肌細胞和甲狀腺組織）的細胞內信號級聯(lián)中具有調節(jié)功能 [6]。然而，當自由基的產生超過特定濃度并干擾細胞氧化還原電位時，就會出現(xiàn)不利影響。例如，許多細胞結構會因氧化應激而受損，包括細胞膜、蛋白質、脂質、脂蛋白和 DNA [6]。炎癥和氧化應激是相互關聯(lián)的：氧化應激可以激活炎癥信號通路，而炎癥誘導氧化應激（圖1 [7]）。

圖 1. 炎癥和氧化應激之間的雙向聯(lián)系?；钚匝?(ROS) 可以作為引發(fā)炎癥的炎癥觸發(fā)器。另一方面，炎癥會誘發(fā)氧化應激。使用的縮寫：IkB，NFkB 的抑制亞基；MAPK，絲裂原活化蛋白激酶；NFkB，活化 B 細胞的核因子 kappa-輕鏈增強子；P，磷酸鹽；ROS，活性氧。轉載自[7]。

脂肪酸是細胞膜磷脂的一個組成部分，具有特定的功能、代謝和信號作用 [8]。不同的細胞具有不同的脂肪酸組成，這些組成會影響膜的流動性和柔韌性，以及膜蛋白的功能 [8]。多不飽和脂肪酸 (PUFA) 攝入量不同會導致細胞膜磷脂中 PUFA 水平不同，從而對細胞功能以及細胞和組織對信號的反應性發(fā)揮作用（圖 2）。多不飽和脂肪酸可以通過調節(jié)抗氧化信號通路 [9,10]起到抗氧化劑的作用，并且可以調節(jié)炎癥過程 [10,11]。本綜述將提供有關 PUFA 及其對人類健康影響的知識的最新信息。

圖 2. 多不飽和脂肪酸 (PUFA) 如何影響細胞反應的示意圖。

2. Omega-6 和 Omega-3 多不飽和脂肪酸

與人類健康相關的 PUFA 主要有兩個家族，即 omega-6 和 omega-3 PUFA。在大多數(shù)飲食中，含量最高的 PUFA 是亞油酸 (LA, 18:2ω-6) 和 α-亞麻酸 (ALA, 18:3ω-3)。LA 和 ALA 不在動物體內合成，因此被視為必需脂肪酸。因為它們是在植物中合成的，所以 LA 和 ALA 主要以高比例存在于植物源食品中。例如，許多種子、堅果和植物油都富含 LA；這些包括紅花、向日葵和南瓜子；核桃; 以及玉米、向日葵、紅花和大豆油。南瓜籽、核桃和大豆油也是 ALA 的良好來源，亞麻籽和亞麻籽油也是如此。PUFA 的重要性首先在大鼠研究中得到描述，在大鼠研究中，PUFA 缺乏會導致許多嚴重的癥狀[12]。人體中很少描述必需脂肪酸缺乏癥，但據說攝入量低會導致皮炎、腎性高血壓、線粒體活動障礙、心血管疾病、2 型糖尿病、大腦發(fā)育受損、關節(jié)炎、抑郁和身體對感染的抵抗力降低 [13]。其中一些缺陷可能是由于 LA 和 ALA 攝入量低造成的。然而，它們也可能是由于 LA 和 ALA 的代謝產物水平低，包括長鏈 omega-6 PUFA 花生四烯酸 (AA, 20:4ω-6) 和長鏈 omega-3 PUFA 二十碳五烯酸(EPA, 20:5ω-3) 和二十二碳六烯酸 (DHA, 22:6ω-3)。LA 到 AA 和 ALA 到 EPA 的代謝轉化共享相同的酶（圖 3)，這意味著 AA 和 EPA 的合成速率將取決于底物（即 LA 和 ALA）的相對可用性。典型的西方飲食的特點是 LA 攝入量比 ALA 高 5 到 15 倍 [14]，這意味著 LA 是該途徑的主要底物。這或許可以解釋為什么人類的 ALA 代謝為 EPA 和 DHA 似乎受到限制[14]，以及為什么血液和許多細胞類型中的 AA 水平大大超過 EPA 和 DHA 的水平 [15]。

圖 3. 必需脂肪酸轉化為更不飽和及更長鏈的衍生物的途徑。

3. Omega-6 多不飽和脂肪酸與人類健康

3.1.概述

LA 本身可能具有生理作用和健康益處，也可能作為合成其他 omega-6 PUFA 的底物，包括 γ-亞麻酸（GLA，18:3ω-6）、二高-γ-亞麻酸（DGLA） , 20:3ω-6) 和 AA（見圖 3）。據認為，正常生長和發(fā)育需要 1-2% 的每日能量攝入量作為 LA。LA、GLA、DGLA 和 AA 都可以結合到細胞膜磷脂中，盡管 AA 通常以最高的量存在[15]。這具有生理學意義，因為 AA 是生物活性脂質介質的底物，其中許多被統(tǒng)稱為類二十烷酸（見下文）。

3.2.Omega-6 多不飽和脂肪酸和皮膚

LA 在皮膚結構完整性和屏障功能方面具有特殊而獨特的作用，因為它是神經酰胺的重要組成部分 [16]。表皮由細胞和富含脂質的細胞外基質（含 50% 神經酰胺、25% 膽固醇和 15% 游離脂肪酸）組成 [17]。細胞外基質形成角質層滲透屏障，其流動性取決于LA的含量，其他脂肪酸似乎無法替代LA的這一作用。由于缺乏所需的酶，皮膚將 LA 轉化為 AA 的能力有限[18]。脂肪酸可以通過脂蛋白受體的細胞攝取傳遞到表皮，隨后它們可以起到保護皮膚功能和外觀并調節(jié)炎癥反應的作用 [19,20]。不同的 PUFA 可以緩解與炎癥性皮膚?。ɡ?，特應性皮炎 (AD)/濕疹；銀屑病）相關的癥狀，最有可能是通過促炎和抗炎類二十烷酸的比例變化 [18,21,22]。AD是具有復雜和多因素病理生理學的皮膚長期炎癥。在 AD 的急性期，Th2 炎癥通路占主導地位，白細胞介素 (IL)-4、-5、-13 和 -31 的釋放增加，隨后激活肥大細胞和嗜酸性粒細胞并產生特異性免疫球蛋白 E 抗體。細胞因子譜的變化伴隨著急性到慢性皮膚炎癥的進展，包括從 Th2 表型轉向 Th1、Th22 和 Th17 表型 [22]。PUFA可以通過作為底物的脂質介質，如類二十烷酸（見后面），它直接參與炎癥過程影響皮膚炎癥[23，24]，并通過類二十烷酸或其他機制調節(jié)免疫細胞功能和細胞因子的產生。預防活動性炎癥和改善表皮屏障功能可能是 AD 患者的極好治療方法。聯(lián)合 omega-6 多不飽和脂肪酸（LA 油和 GLA 作為膳食補充劑）和長鏈 omega-3 多不飽和脂肪酸（特別是 EPA 和 DHA）治療有可能改善皮膚的炎癥過程[18]，幫助疾病管理。

3.3.亞油酸、血液膽固醇和心血管疾病

已經確定適度攝入 LA 作為飽和脂肪酸的部分替代品，可降低血液總膽固醇和低密度脂蛋白 (LDL)-膽固醇濃度 [25,26]。這似乎是肝臟低密度脂蛋白受體（LDLR）基因和蛋白表達上調的結果，從而促進肝臟對循環(huán)低密度脂蛋白的清除[26]。LA 可能通過過氧化物酶體增殖物激活受體 (PPAR) 增強肝臟 X 受體α (LXRα) 基因的轉錄。反過來，LXRα 上調膽固醇 7α-羥化酶 (CYP7) 基因的表達，該基因編碼調節(jié)膽固醇轉化為膽汁酸途徑的酶。因此，LA 有助于通過促進 CYP7 活性來分解膽固醇 [26]。為響應肝細胞中膽固醇的使用（用于膽汁酸合成），LDLR 的數(shù)量和活性增加 [26]。這涉及甾醇調節(jié)元件結合蛋白 (SREBP)，它們是在調節(jié)體內膽固醇和甘油三酯水平方面具有重要作用的轉錄因子 [27]。SREBP 激活編碼參與膽固醇攝?。?LDLR）和膽固醇、脂肪酸和甘油三酯合成的蛋白質的基因的轉錄 [27]。SREBPs 是作為需要裂解激活的蛋白質產生的：這個過程由 SREBP 裂解激活蛋白 (SCAP) 促進，該蛋白結合天然 SREBPs，將它們運輸?shù)礁郀柣w進行蛋白水解加工 [28,29]。因此，SCAP 起到促進 SREBP 裂解的作用，從而調節(jié) SREBP 活性。甾醇與 SCAP 結合并阻止 SCAP-SREBP 復合物離開內質網，從而阻礙天然 SREBP 的蛋白水解裂解并起到控制肝臟膽固醇穩(wěn)態(tài)的作用 [29]。因此，SCAP 通路在肝臟脂質代謝的反饋調節(jié)中起著至關重要的作用 [28,29]。通過膽汁酸合成去除肝臟膽固醇，LA 將促進 SREBP 激活（通過 SCAP 活性），導致 LDLR 表達上調，因此有利于從循環(huán)中清除 LDL 膽固醇。

LA 對循環(huán)低密度脂蛋白膽固醇的另一個好處是它對前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶 9 型 (PCSK9) [30] 的抑制作用，后者直接與 LDLR 相互作用 [31]。分泌的 PCSK9 與 LDLR 結合，促進其內化。通過降低 PCSK9，LA 有助于維持肝細胞膜上的 LDLR，因此有利于清除 LDL 膽固醇。LDLR、PCSK9 和載脂蛋白 B 基因的遺傳變異與致動脈粥樣硬化的脂質譜相關，因此心血管結果更差 [32]。在 232 名無關的日本患者中，6% 有 LDLR/PCSK9 基因變異，并且與只有 LDLR 基因變異的患者相比，LDL-膽固醇水平更高 [32]。此外，這些患者發(fā)生非致命性心肌梗死的風險更大 [32]。

預計 LA 降低 LDL-膽固醇的能力將導致降低 CVD 發(fā)病率和死亡率。一項前瞻性隊列研究的系統(tǒng)評價和薈萃分析發(fā)現(xiàn)，用 LA 替代 5% 的飽和脂肪酸能量與冠心病 (CHD) 減少 9% 相關 [33]。在另一項對 30 項前瞻性隊列研究的最新薈萃分析中，較高的循環(huán)和脂肪組織 LA（反映 LA 的攝入量）均與較低的主要心血管事件風險相關 [34]。因此，隊列研究表明，較高的 LA 攝入量會導致較低的 CVD，這與通過上述機制發(fā)生的 LA 降低 LDL-膽固醇是一致的。然而，洛杉磯調查心血管死亡率的隨機對照試驗 (RCT) 模棱兩可，表明死亡率增加 [35] 或沒有總體影響 [36]。此類研究在別處進行了討論 [37,38]，需要著重注意的是，他們經常采用超過當前推薦攝入量的 LA 攝入量，將總 PUFA 限制為能量的 5% 至 10% [39,40]。此外，由于食用基于植物油的涂抹醬，大量反式脂肪的存在似乎混淆了對 LA 的干預 [41]。盡管 RCT 明顯失敗，但目前的證據支持攝入 LA 在降低 CVD 風險方面的潛在長期益處。最新的薈萃分析報告了 38 項研究的結果，涉及 44 個前瞻性隊列，共 811,069 名參與者（幾乎一半的研究發(fā)表于 2014 年至 2020 年期間），比較了高和低膳食 LA 攝入量 [42]。在為劑量反應分析提供足夠數(shù)據的研究中，洛杉磯類別的估計中位數(shù)攝入量介于能量的 1.1% 至 11.6% 之間。通過飲食調查或通過使用生物標志物（脂肪組織或血液隔室中的 LA 濃度）評估，較高的 LA 攝入量與適度降低全因、CVD 和癌癥導致的死亡風險相關 [42]。膳食 LA 攝入量與癌癥或所有原因導致的死亡率之間的關聯(lián)是非線性的。與從 LA 攝入的最低能量相比，5% 來自 LA 的能量攝入和 10% 從飲食 LA，它是 0.88 (95% CI 0.73, 1.05)。對于癌癥死亡率，來自洛杉磯的 5% 和 10% 的能量攝入的 RR 分別為 0.96 (95% CI 0.94, 0.98) 和 0.83 (95% CI 0.78, 0.89)。當排除參與者在基線時患有癌癥的兩項研究時，對于來自洛杉磯的 5% 和 10% 的能量攝入，總死亡率的 RR 分別為 0.94 (95% CI 0.86, 1.02) 和 0.81 (95% CI 0.69, 0.96) ，以最低的 LA 攝入量作為參考。膳食 LA 攝入量與 CVD 死亡率之間呈線性關系。

3.4.亞油酸和大腦

由于它在大腦中的濃度較低（< 總脂肪酸的 2%），LA 被認為是無功能的，特別是與 AA 和 DHA 相比，它們可以貢獻高達 40% 的大腦脂肪酸 [43] . 似乎超過一半進入大腦的 LA 成為 β-氧化的底物或作為合成氧化代謝物的前體 [44]。這些代謝物在大腦中的作用尚不完全清楚，盡管它們可能與偏頭痛等疾病有關。在這種情況下，拉姆斯登等人。表明，將膳食 LA 從能量的 7% 降低到 2%，并在三個月內每天攝入 1.5 克 EPA 和 DHA 可降低偏頭痛頻率并提高生活質量 [45]。目前尚不清楚這是否是低 LA 的影響、增加的長鏈 omega-3 多不飽和脂肪酸或兩者結合的影響。因此，在不改變 EPA 和 DHA 的情況下單獨長期降低 LA 方案對偏頭痛的影響仍有待研究。

3.5.花生四烯酸作為生物活性脂質介質的前體

在骨骼肌、大腦、肝臟、血小板和免疫細胞的磷脂中，AA 可以提供高達 25% 的脂肪酸 [46]。細胞膜中 AA 的脫?；驮脔；辜毎杏坞x AA 的水平保持在較低水平，并限制了其氧化作用 [47]。AA 與分子氧通過環(huán)氧化酶 (COX)、脂肪氧化酶 (LOX) 和細胞色素 P450 途徑的反應導致產生介質，這些介質統(tǒng)稱為類花生酸，包括前列腺素 (PG)、血栓烷 (TX) 和白三烯 ( LTS）（圖4）[24，48]。

圖 4. 花生四烯酸轉化為生物活性介質的環(huán)氧合酶、脂肪加氧酶和細胞色素 P450 途徑概述。DHET，二羥基二十碳三烯酸；EET，環(huán)氧二十碳三烯酸；HETE，羥基二十碳四烯酸；HpETE，氫過氧二十碳四烯酸；LX，脂氧素；LT，白三烯；PG，前列腺素；TX，血栓素。

磷脂酶 A2 可以將 AA 從細胞膜釋放到細胞質中 [49,50]。在生理上，釋放的大部分 AA 會迅速并入膜磷脂，使脂肪酸無法作為氧化底物 [51]。因此，在“休息”條件下，類二十烷酸產量低，產生的代謝物通過調節(jié)生理過程在維持體內平衡方面發(fā)揮作用 [24]。然而，在某些刺激（例如炎癥刺激）存在的情況下，會釋放足夠的 AA 以驅動類二十烷酸形成的顯著增加。因此，在這種情況下，類二十烷酸如 PGD2和 E2和 4 系列 LT 的產量增加，并具有作為炎癥反應的介質和調節(jié)劑的作用 [24]。因此，這些類二十烷酸中的許多與炎性疾病有關，并且多種抗炎藥靶向參與其合成和作用的酶 [24]。然而，現(xiàn)在認識到 AA 衍生的代謝物在炎癥消退中也有作用：例如，脂氧素 A 4是一種有效的促消退介質 [52,53]。有趣的是，炎癥反應早期類二十烷酸的產生與后期誘導消退有關。這些考慮使我們對 omega-6 多不飽和脂肪酸（尤其是 AA）在炎癥中的作用的理解變得復雜 [54]。

除了它們在調節(jié)免疫和炎癥中的作用[24]，AA衍生的類二十烷酸參與調節(jié)血小板聚集，止血，血栓形成和血管張力[55，56，57]。類二十烷酸可以作為血管擴張劑（例如，PGE2和 PGI2）或血管收縮劑（例如，TXA 2和半胱氨酰-LTs），因此影響血流和血壓。TXA2和 PGI2通過它們對血小板和血管平滑肌細胞的作用，在血管穩(wěn)態(tài)和控制血流中發(fā)揮核心作用。TXA2主要由血小板通過 COX-1 產生，當血小板被激活時其產生增加。TXA2促進平滑肌收縮，作為血管收縮劑，并且是血小板的有效激活劑，導致它們聚集并導致血栓形成。PGI2（有時稱為前列環(huán)素）主要由內皮細胞產生。它是一種有效的血管擴張劑，可抑制血小板聚集和平滑肌細胞增殖。因此，TXA2和PGI2產生的平衡建立了血管張力和血栓形成潛力。PGD 2也是血小板聚集的抑制劑 [58]，而 PGE2的作用與其濃度有關 [58]。

3.6.增加花生四烯酸攝入量的影響

AA 常見于動物源性食物中，例如肉類、內臟（肝臟、腎臟）和雞蛋。在發(fā)達國家，AA 的平均每日攝入量估計在 100 至 350 mg的范圍內，約占總能量攝入量的 0.1% [59]。此外，AA 可以從 LA 合成（圖 3）。盡管 LA 向其他 omega-6 PUFA 的轉化有限（大約 1% 到 2.2%），但從 LA 合成 AA 似乎是一種重要的代謝途徑，用于維持細胞膜中的 AA 水平 [60,61] 。然而，在西方飲食中看到的范圍內 LA 攝入量的變化不會導致血液或細胞脂質中 AA 含量的差異 [62]，并且補充 6.5 克/天的 LA（如葵花籽油）的飲食不會影響健康受試者外周血單核細胞（淋巴細胞和單核細胞）的 AA 含量 [63]，無論 LA 是 AA 合成的前體。后一個發(fā)現(xiàn)的原因可能是西方飲食中 LA 的攝入量已經很高，這意味著從 LA 合成 AA 的途徑已經飽和。一項包含 36 項 RCT 結果的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，相對于西方飲食中的平均攝入量（約 10 克/天），增加或減少 LA 的攝入量都不會影響血漿/血清磷脂或紅細胞中的 AA 濃度 [62]。

補充 AA 本身會以劑量依賴性方式增加不同血池中 AA 的含量 [59]。預計這可能會影響炎癥、免疫反應和血液凝固等過程，這些過程都由 AA 產生的類二十烷酸調節(jié)（見上文）。然而，最近對成人進行的一項研究的系統(tǒng)評價得出結論，將 AA 攝入量增加至 1000-1500 mg/天對血小板聚集和凝血、免疫功能和炎癥標志物沒有不利影響 [59]。事實上，已經報道了額外的 AA 對認知功能的一些好處 [64]，這在人口老齡化中尤為重要。此外，在體育訓練活動期間補充 AA（600 mg/天）可改善運動表現(xiàn)并增加身體力量、峰值功率和運動后合成代謝信號 [65]。有人提出 1000 mg/天的 AA 實際上減少了炎癥，表現(xiàn)為較低的 IL-6，同時它增加了 PGE2，這是一種潛在的致力因子，從而增加了對高強度訓練的耐受性 [66]。來自 AA 的類二十烷酸通過控制成肌細胞的分化、增殖和存活來促進骨骼肌生長，特別是在健康受試者的體力活動期間和之后 [50]。此外，AA是參與社會行為、疼痛和心境調制和控制神經過程的一些常見的內源性大麻素的組分[67，68]。此外，發(fā)現(xiàn)內源性大麻素可調節(jié)胃腸道炎癥 [69]、腎功能 [70]和精子活力 [71]。游離 AA 在通過負責大腦、心臟和肌肉細胞興奮性的離子通道起作用的神經元活動中也發(fā)揮著重要作用 [72]。

3.7.γ-亞麻酸和二高-γ-亞麻酸的作用

GLA 存在于一些植物種子油中，包括月見草油、黑醋栗油和琉璃苣油（分別占脂肪酸的 9%、17% 和 21%）[73]。然而，它在典型飲食中的含量非常低。GLA 似乎在許多細胞和組織中有效轉化為 DGLA，包括一些炎癥細胞 [73]。GLA 在循環(huán)脂質、細胞和組織中的含量很低，因為它可以快速轉化為 DGLA。另一方面，DGLA 存在于大多數(shù)細胞的循環(huán)脂質和膜磷脂中，補充 GLA 后，DGLA 水平升高 [63,74,75]。DGLA 是 COX 和 LOX 及其代謝物（例如 PGE1) 據報道主要具有抗炎特性和抑制血小板聚集 [73]。因此，循環(huán)、細胞或組織中 AA/DGLA 的比例可能會影響炎癥過程和血栓形成。細胞和組織將 GLA 延長為 DGLA，然后將 DGLA 去飽和為 AA 的不同酶活性將決定 AA/DGLA 的比率，從而決定其代謝物的平衡。一些炎癥細胞，如人類中性粒細胞，似乎具有相對于去飽和酶活性而言較高的延長酶，但許多其他組織（腦、腸、肝、腎）似乎同時具有這兩種活性 [73]。有趣的是，補充 GLA 會導致特定炎癥細胞中 DGLA 升高，但不會導致 AA 升高，而循環(huán)脂質和某些組織中的 DGLA 和 AA 水平均升高 [73]。

4. Omega-3 多不飽和脂肪酸與人類健康

4.1.DHA 與大腦和眼睛的發(fā)育

EPA 和 DHA 在體內都具有重要的功能 [76]。DHA有許多作用：它參與透過細胞膜調節(jié)氨基酸（膽堿，甘氨酸，?；撬幔┑闹鲃舆\輸[77，78]，調節(jié)鈉通道的功能[72]，并在啟動的視紫紅質的響應視覺刺激[79]。DHA是在中樞神經系統(tǒng)和視網膜最豐富的ω-3脂肪酸[80]，這并不奇怪，因為它的作用：它是神經傳遞，神經可塑性和信號轉導重要[81，82，83，84]。DHA 會增加神經組織中血清素和乙酰膽堿的濃度 [85]，并且是獨特調節(jié)分子的前體，包括（神經）保護素 D1 [86]。DHA 不僅對于視覺和神經系統(tǒng)的功能和維持，而且對于產前和產后早期的大腦和視覺發(fā)育 [80,87]似乎都是是必不可少的。在這種情況下，有證據表明，懷孕期間補充 omega-3 多不飽和脂肪酸與后代的認知和視覺發(fā)育以及大腦功能有關 [80,85]。然而，對孕期補充 omega-3 多不飽和脂肪酸的 11 項隨機對照試驗的系統(tǒng)評價表明，各組之間在認知、語言或運動發(fā)育方面幾乎沒有差異，除了 2 至 5 歲兒童的認知評分，其中母親omega-3 補充劑導致更高的發(fā)育標準分數(shù) [88]。然而，由于 DHA 在認知和視覺發(fā)育中早期作用的有力證據，歐洲食品安全局已強制要求將 DHA 包含在嬰兒配方奶粉中 [89]。

4.2.EPA 和 DHA 以及心理、精神和行為障礙

盡管歷史上非常關注 DHA 在早期認知和視覺發(fā)育中的作用，但由于其在大腦和視覺系統(tǒng)中的含量高，omega-3 多不飽和脂肪酸可能在嬰兒期后的大腦中發(fā)揮重要作用，并且可能對大腦很重要在整個生命過程中發(fā)揮作用 [85,90,91,92,93]。

許多研究報告稱，與對照兒童相比，患有注意力缺陷多動障礙或自閉癥譜系障礙的兒童血流中的 EPA 和 DHA 水平較低 [94] 并且假定使脂肪酸水平正常化將導致臨床獲益。這些條件。這已經在大量針對注意力、學習或行為障礙的兒童和青少年進行的試驗中得到檢驗，一些試驗顯示出一些改善，但另一些則發(fā)現(xiàn)沒有效果[76]。這些試驗經過多次審查和薈萃分析，得出不同的結論 [95-99]。不同的發(fā)現(xiàn)很可能與研究之間不同的幾個因素有關，包括使用的 omega-3 多不飽和脂肪酸的劑量、EPA 與 DHA 的平衡、補充的持續(xù)時間、測量的精確結果以及兒童的差異學習了。一項綜述得出結論，使用更高劑量的 omega-3 多不飽和脂肪酸或持續(xù)時間更長的研究或在社會經濟地位低的兒童/青少年中進行的研究更有可能證明其益處[95]。

來自九個國家的數(shù)據被用來證明年度魚類消費量與重度抑郁癥的患病率之間存在顯著的負相關 [100]。這一觀察結果與 omega-3 多不飽和脂肪酸對抑郁癥的保護作用相一致。許多觀察性研究調查了魚類與 omega-3 脂肪酸攝入量和抑郁癥之間的關系；此類研究經過薈萃分析 [101]：與最低攝入量的 EPA + DHA 相比，最高攝入量與 0.82 的抑郁癥相對風險相關（95% CI 0.73, 0.92）。在抑郁癥患者中也有一些 EPA + DHA 的隨機對照試驗。例如，一項使用非常高劑量的 EPA + DHA（9.6 g/d）的小型研究報告了抑郁癥狀的減少[102]，而在單獨使用較低劑量 DHA（2 g/d）的研究中未觀察到這種效果[103]。EPA + DHA（6.2 g/d）給予 4 個月顯著改善了雙相躁狂抑郁癥患者的幾乎所有結果，包括抑郁癥狀 [104]。同樣，EPA（2 g/d，持續(xù) 4 周）改善了單相抑郁癥患者的癥狀 [105]。有許多涉及抑郁癥參與者的 RCT 薈萃分析，包括最近發(fā)表的一些文章 [106-111]對 26 項研究（包括 2160 名參與者）的分析確定了 EPA + DHA 的總體益處 [108]。此外，分析表明，使用純 EPA 制劑或含有 >60% EPA 的制劑與臨床益處相關，而純 DHA 或富含 DHA 的制劑沒有顯示益處。另一項對 20 項 RCT 的薈萃分析也確定了 omega-3 多不飽和脂肪酸 [109] 的顯著益處，但得出的結論是需要更高質量的證據。最近的另一項薈萃分析發(fā)現(xiàn) EPA + DHA 對“健康”的老年人（> 65 歲）的抑郁癥狀沒有顯著影響，而 EPA + DHA 對患有抑郁癥的老年人有“巨大影響”[110]。故得出的結論是“omega-3 PUFA 可有效治療老年抑郁癥患者”[110]。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但重要的是要注意，最近對抑郁癥中 EPA + DHA 的隨機對照試驗的一些薈萃分析沒有發(fā)現(xiàn)有益的證據 [111]。盡管如此，國際營養(yǎng)精神病學研究學會支持使用 omega-3 PUFA 來預防高危人群的抑郁癥以及治療孕婦、兒童和老年人的抑郁癥 [112]。建議使用純 EPA 或 EPA + DHA 的組合，比例至少為 2 有利于 EPA，而建議的 EPA 劑量為 1 - 2g/d。

精神分裂癥患者的紅細胞中 EPA 和 DHA 水平低于對照組[76]。omega-3 PUFAs治療精神分裂癥的第一個試驗發(fā)現(xiàn)EPA(2 g/d)有臨床改善，但DHA[113]沒有，而隨后的試驗也顯示EPA[114,115]有益處，但并不是所有的研究都看到了這種現(xiàn)象[116]。另一項研究報告了對精神分裂癥患者服用 26 周 omega-3 多不飽和脂肪酸的顯著益處 [117]。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但 Cochrane 的一項綜述得出結論，omega-3 多不飽和脂肪酸應僅被視為精神分裂癥的實驗性治療方法 [118]。一項研究報告了每天 1 g EPA 對邊緣型人格障礙的顯著益處 [119]，而少數(shù)研究報告了 DHA 的抗攻擊作用 [120,121]。

4.3.EPA 和 DHA 與認知衰退

一項觀察性研究的薈萃分析顯示，膳食攝入量或血漿 DHA 水平與成人記憶力呈正相關 [122]。通過觀察性研究的薈萃分析確定了 DHA 攝入量與癡呆和阿爾茨海默病風險之間的負相關 [123]。驗尸研究報告稱，阿爾茨海默病患者的大腦中 DHA 含量低于非阿爾茨海默病患者 [124,-,126]，一些研究還將血液中低水平的 omega-3 多不飽和脂肪酸與癡呆癥聯(lián)系起來 [127-129]。在弗雷明漢心臟研究 [130] 的一個亞組中，較高的血漿磷脂酰膽堿 DHA 與患全因癡呆的風險降低 47% 和患阿爾茨海默病的風險降低 39% 相關。

辛恩等人[131]報告說，EPA + DHA（1.8 g/d，持續(xù) 6 個月）減輕了患有輕度認知障礙的成年人的抑郁癥狀并改善了認知能力。然而，與安慰劑相比，每天補充 1.7 g DHA 和 0.6 g EPA 持續(xù) 6 個月不會影響正在接受乙酰膽堿酯酶抑制劑治療的阿爾茨海默病患者的簡易精神狀態(tài)檢查評分 [132]。盡管如此，omega-3 PUFA 對通過阿爾茨海默病評估評分以及子項目衡量的認知功能有顯著影響，并且發(fā)現(xiàn)與血漿 omega-3 PUFA 的增加存在相關性 [133]。這表明 omega-3 多不飽和脂肪酸的作用取決于評估的認知健康的具體方面。此外，亞組分析表明，omega-3 多不飽和脂肪酸對基線認知下降非常輕微的組有益 [132]。一項對持續(xù)時間為 3-40 個月并每天使用 0.14 - 1.8 g EPA + DHA 的六項 RCT 的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，接受 omega-3 脂肪酸的人認知能力下降的速度較慢 [134]，而系統(tǒng)評價得出的結論是EPA 和 DHA 補充劑對阿爾茨海默病患者的最有益效果可以預期在疾病的早期階段 [135]。這些發(fā)現(xiàn)都表明，輕度認知能力下降的個體將是 omega-3 多不飽和脂肪酸的良好目標群體。然而，在任何認知能力下降之前開始使用 omega-3 多不飽和脂肪酸進行干預可能更有益 [136]。在這種情況下，已經表明，健康老年人補充 omega-3 PUFA 對白質微觀結構完整性、特定大腦區(qū)域的灰質體積和血管參數(shù)具有有益影響，并伴隨著執(zhí)行功能的改善 [137]。這表明，omega-3 多不飽和脂肪酸的預防性用途可能有可能用于維持老年人的認知健康。

4.4.EPA 和 DHA 與炎癥

EPA和DHA二者具有一定范圍的抗炎作用[11，138，139，140]。主要是，EPA 和 DHA 會減少 AA 衍生的類二十烷酸的產生。它們部分通過與 AA 競爭摻入細胞膜磷脂（即，EPA 和 DHA 導致細胞膜中 AA 的含量較低），部分通過減少 AA 從膜中的釋放，部分通過抑制酶 COX 的作用來做到這一點-2 和 5-LOX 對 AA，部分是通過與 AA 競爭 COX 和 LOX 酶的代謝 [138]。干預研究表明，增加 EPA + DHA 的攝入量會導致參與炎癥的細胞膜中 EPA 和 DHA 的濃度增加（很可能在許多其他細胞類型中）[138]。以及與 AA 衍生的類二十烷酸產量減少有關，這種 omega-3 PUFA 含量的增加與其他炎癥標志物水平的降低有關，包括各種細胞因子和趨化因子、急性期蛋白和粘附分子 [11,138,139,140,141]。例如，許多人類的研究表明EPA和DHA狀態(tài)之間負相關（例如，ω-3指數(shù)，這是EPA加DHA在紅細胞的總和）和炎癥的血液標志物如C反應性蛋白[142-144]，細胞因子如IL-6 [142-144]和粘附分子，例如可溶性細胞間粘附分子1 [143]。此外，在C-反應蛋白濃度EPA和DHA減少確認的隨機對照試驗的元分析[145，146]和幾種細胞因子[147]。

據報道，EPA 和 DHA 的抗炎作用通常涉及激活 B 細胞 (NFκB) 的促炎轉錄因子核因子 kappa-輕鏈增強子的激活減少，以響應炎癥刺激，這是抑制作用的結果的NFκB，IκB的抑制亞基的磷酸化[148，149]。一些研究將這種效應與 EPA 和 DHA 的膜介導作用聯(lián)系起來，后者抑制炎癥信號的早期階段 [150]。這些作用需要將 EPA 和 DHA 結合到細胞膜磷脂中。然而，EPA 和 DHA 似乎也可以通過膜受體直接作用于炎癥細胞以減少炎癥反應。GPR120 是一種質膜 G 蛋白偶聯(lián)受體（也稱為游離脂肪酸受體 4），能夠結合長鏈脂肪酸，尤其是 DHA [151]。GPR120 在脂肪細胞和炎癥細胞（如巨噬細胞）上高表達 [151]。GPR120 的 DHA 激活被證明可以減少巨噬細胞中 NFKB 的激活并減少炎性細胞因子的產生 [151]。通過 GPR120 介導的 omega-3 PUFA 作用的最新更新可以在別處找到 [152-,155]。這種作用機制意味著 EPA 和 DHA 可以發(fā)揮抗炎作用，不需要將它們摻入細胞膜中，也不涉及脂質介質產生的修飾。

EPA 和 DHA 也被認為是合成新型特化促分解介質 (SPM) 的前體。SPM 包括分解素、保護素和 maresins [53,156,157,158]。Resolvins 由 EPA（E 系列）和 DHA（D 系列）合成，而 maresins 和protectins 由DHA 合成（圖5）。這些途徑使用參與類二十烷酸合成途徑的酶（圖 5）。

圖 5. 二十碳五烯酸 (EPA) 和二十二碳六烯酸 (DHA) 向脂質介質的轉化概述，包括專門的促分解介質（分解素、保護素、maresins）。COX，環(huán)氧合酶；LOX，脂肪氧化酶。

顧名思義，SPM 激活炎癥的消退。因此，缺乏 omega-3 多不飽和脂肪酸，尤其是 EPA 和 DHA，可能不利于炎癥的消退，事實上，可能會促進涉及炎癥的各種疾病的發(fā)病機制。據報道，增加 EPA 和 DHA 的攝入量會導致人體血液和組織中某些 SPM 的濃度升高[159]。

由于它們具有多種相互作用的抗炎和消炎作用，增加 EPA 和 DHA 的攝入量可能對涉及炎癥的疾病具有治療潛力。這在類風濕性關節(jié)炎的 RCT 中得到了很好的探討，其中高劑量的這些 omega-3 多不飽和脂肪酸會產生多種臨床益處 [160,161,162]。對類風濕性關節(jié)炎患者使用 EPA 和 DHA 的系統(tǒng)評價證實疼痛減輕 [163,164]。一項觀察性研究報告稱，血液中 EPA 水平越高，抗腫瘤壞死因子抗體對類風濕性關節(jié)炎患者的治療效果越好 [165]。EPA和DH

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