消化道不同部位有不同的菌群構(gòu)成，腸道菌群與多種腸道疾病和腸外疾?。ㄓ绕浯x障礙）密切相關(guān)。腸道菌群通過產(chǎn)生/轉(zhuǎn)化一系列代謝物和分子來影響宿主代謝健康，包括SCFA、膽汁酸、內(nèi)源性大麻素、TMAO、LPS等病原相關(guān)分子模式、Amuc_1100等細(xì)菌蛋白、12-HETE等生物活性脂質(zhì)，以及果糖賴氨酸和咪唑丙酸等。這些分子可作用于多種宿主細(xì)胞受體，如TLR、PPARα/γ、AhR、G蛋白偶聯(lián)受體（如GPR41/43/119和TGR5）、內(nèi)源性大麻素受體等，來調(diào)控宿主信號通路，影響腸腔環(huán)境、腸屏障和腸道激素分泌等生理功能。2022年，《Gut》近期發(fā)表重磅綜述文章，介紹了腸道菌群對健康的作用機制，重點關(guān)注了菌群代謝產(chǎn)物和分子對宿主代謝健康的影響，包括一些近年來新發(fā)現(xiàn)的菌群分子，值得參考。
中文標(biāo)題：腸道微生物組與健康：機制見解
發(fā)表時間：2022.02
發(fā)表期刊：Gut
影響因子：31.793
DOI: 10.1136/gutjnl-2021-326789
摘要
當(dāng)下，腸道微生物群被認(rèn)為是有助于調(diào)節(jié)宿主健康的關(guān)鍵性要素之一。可以知道的是，幾乎我們所有的器官都定殖著微生物，這表明我們的器官之間存在不同形式和程度的相互干擾。隨著分子工具和技術(shù)（即宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)、脂質(zhì)組學(xué)、宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)）的發(fā)展，宿主與不同微生物之間復(fù)雜的相互作用正在逐步被破譯。如今研究可知腸道微生物群與許多疾病有關(guān)，包括肥胖、2 型糖尿病、肝脂肪變性、腸道疾病 (IBD)和癌癥，這說明了有關(guān)免疫、能量、脂質(zhì)和葡萄糖代謝的各種反應(yīng)均會受到腸道微生物群的影響。在這篇綜述中，批判性評價了該領(lǐng)域的當(dāng)下理論，討論解釋了腸道細(xì)菌是如何在分子層面上參與疾病預(yù)防或發(fā)病的許多機制。我們探究了代謝機制的終產(chǎn)物（即短鏈脂肪酸、膽汁酸、三甲胺氧化物），并擴展最近發(fā)現(xiàn)相關(guān)的反應(yīng)分子（即內(nèi)源性大麻素、生物活性脂質(zhì)、酚類衍生化合物、晚期糖基化終產(chǎn)物和enterosynes腸合成物）及其特異性受體，例如過氧化物酶體增殖物激活受體 α (PPAR) 和 γ (PPAR)、芳烴受體 (AhR)，和 G 蛋白偶聯(lián)受體（即 GPR41、GPR43、GPR119、膽汁酸受體TGR5）。綜上所述，探究腸道微生物與健康在分子方面的關(guān)聯(lián)與復(fù)雜性將有助于為正在開發(fā)中的新型療法奠定基礎(chǔ)。
圖1不同身體部位的細(xì)菌總豐度
▲THE HUMAN GUT MICROBIOME
人體腸道微生物組
人類微生物組是微生物以及它們的基因和產(chǎn)物的集合，它們自出現(xiàn)就在我們的身體中定殖并垂直轉(zhuǎn)移。雖然身體所有部位都有微生物定殖（圖 1），但在腸道中發(fā)現(xiàn)的微生物數(shù)量最多，主要是由對人類健康有影響的腸道微生物以及活性分子組成。
在健康受試者中，口腔和唾液中存在的數(shù)以百萬計的微生物，在下咽的過程中，其在胃腸道中存活率受到許多因素的影響，包括胃酸度、膽汁酸（BAs)、消化酶和十二指腸及其他部位的抗菌蛋白等。還有一些主要變量會進(jìn)一步影響下游微生物定殖，例如 pH、氧濃度和氧化還原電位等化學(xué)參數(shù)、產(chǎn)生的粘液、膽汁和抗體，以及包括腸道結(jié)構(gòu)、蠕動和轉(zhuǎn)運時間在內(nèi)的物理方面（圖1）。沿著小腸可以發(fā)現(xiàn)微生物數(shù)量的梯度變化，例如十二指腸抽吸物與口腔樣本中的微生物擁有相似的類群組成，但豐度要低1000 倍。小腸中每克含有數(shù)千到數(shù)億個細(xì)胞，其中耐氧的厚壁菌門和變形菌門是主要門。而下腸道微生物豐度最高，每克高達(dá) 1000 億個細(xì)胞，因為結(jié)腸中的運輸時間比小腸長十幾倍，使得微生物群落最長可在腸道停留幾天。結(jié)腸微生物群以厭氧菌為主，包含數(shù)千種和數(shù)百萬個基因，主要分布在厚壁菌門（主要是瘤胃球菌科和毛螺菌科）、擬桿菌門、放線菌門、變形菌門和疣微菌門（阿克曼氏菌）（圖1）。糞便通常被稱為構(gòu)成腸道微生物組的物質(zhì)，它與多種疾病有關(guān)，并且可以通過飲食和藥物而改變（表 1）。糞菌移植 (FMT) 已經(jīng)證明可以治愈復(fù)發(fā)性梭菌感染和其他疾病。
表1 PubMed中 關(guān)于“微生物組與疾病”主題文章
人可以沒有結(jié)腸但不能沒有小腸，在我們身體中小腸具有最大的粘膜表面，食物會在小腸中進(jìn)一步消化和吸收。小腸含有大部分腸道受體、免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞，并且是越來越多地隱含在基本的微生物-宿主串?dāng)_中。雖然很難進(jìn)行試驗研究，但近年來已經(jīng)開發(fā)了各種新技術(shù)，其中包括用于采樣、輸送或檢查的導(dǎo)管或膠囊。此外，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)通過回腸造口術(shù)取得的小腸流出物每克濕重含有多達(dá) 1 億個微生物，形成了特定群落，這可以反映食物攝入和消化規(guī)律（轉(zhuǎn)錄組學(xué)和靶向代謝組學(xué)），宏基因組學(xué)對此類樣品的分析表明，定殖的鏈球菌和乳桿菌屬與宿主競爭多糖的消化，產(chǎn)生乳酸和乙酸鹽，然后轉(zhuǎn)化為丙酸鹽。導(dǎo)管實驗證實了特定群落，并揭示了十二指腸與空腸相比，微生物群的組成表現(xiàn)出 pH 值顯著相關(guān)，空腸是具有最大表面腸道隔室的腸道，負(fù)責(zé)大部分糖、蛋白質(zhì)和脂質(zhì)的消化和吸收。十二指腸和空腸之間是一個連續(xù)體，而靠近末端的的回腸有一個大的粘液層，上面定植了一些厭氧菌，包括擬桿菌、瘤胃球菌科和毛螺菌科，其中一些也參與在 BAs 中轉(zhuǎn)化（參見生物活性脂質(zhì)/膽汁酸部分）。
十二指腸及其微生物已成為各種代謝疾病和免疫疾病的主要來源，如十二指腸的 FMT 可以緩解代謝綜合征或自身免疫性疾病的癥狀。此外，已發(fā)現(xiàn)對活體十二指腸灌注乳酸桿菌或死乳酸桿菌會影響宿主免疫反應(yīng)，這為我們提供了一個實驗方法。該方法最近被用于分析單一劑量的十二指腸厭氧菌 Anaerobutyricum soehngenii（以前稱為 Eubacterium hallii），其使十二指腸再生胰島蛋白1B的基因表達(dá)水平增加近10倍，還使代謝綜合征受試者的血清胰高血糖素樣肽E-1（GLP-1）和次級膽汁鹽增加，這可能潛在的說明了它對糖尿病的改善。
在結(jié)腸中進(jìn)行的研究表明，腸道微生物存在明顯的垂直梯度，但也存在水平梯度。重要的是，存在氧氣、氧化還原和粘液梯度，這些梯度始于粘膜表面并延伸至管腔，形成特定的微生物群落的結(jié)構(gòu)。廣義地說，這些菌群以黏液降解菌群開始，通常以黏液溶解和微需氧的嗜粘菌阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)為主，以嚴(yán)格的厭氧菌群結(jié)束，包括產(chǎn)生丁酸鹽和產(chǎn)生丙酸的瘤胃球菌科、毛螺菌科和擬桿菌，以及分別將氫和二氧化碳轉(zhuǎn)化為乙酸或甲烷的同生乙酸菌和產(chǎn)甲烷菌。
▲THE GUT MICROBIOME AND VARIOUS INTESTINAL AND EXTRAINTESTINAL DISEASES
腸道微生物群群落與各種腸道和腸道外疾病
腸道微生物組與多種腸道和腸外疾病有關(guān)。許多關(guān)于腸道微生物群及其相關(guān)性的大型研究已經(jīng)在特定的胃腸道（GI）疾病中進(jìn)行，例如腸道腸病 (IBD)、乳糜瀉、腸易激綜合征 (IBS)、結(jié)直腸癌 (CRC)、慢性肝病或胰腺癌障礙。IBDs 是腸道的典型炎癥性疾病，與腸道微生物群組成改變有關(guān)，而且有報道稱稱會出現(xiàn)兼性厭氧菌過度生長，尤其是在有活動性炎癥和代謝紊亂的情況下，包括 BA、短鏈脂肪酸 (SCFA) 和酰基肉堿途徑。對有乳糜瀉（另一種常見的炎癥性腸道疾?。╋L(fēng)險的嬰兒進(jìn)行縱向分析，發(fā)現(xiàn)在疾病發(fā)作前，幾種微生物種類的存在增加，如Dialister invisus，副桿菌屬（Parabacteroides spp）或乳酸菌科（Lachnospiraceae）和某些代謝物增加（如色氨酸代謝物），而各種抗炎菌株，如糞便桿菌（Faecalibacterium prausnitzii）或梭狀芽孢桿菌（Clostridium clostridioforme）則有所減少。IBS是一種常見的胃腸道功能性疾病，與腸道微生態(tài)系統(tǒng)和相關(guān)代謝產(chǎn)物中IBS亞型特異性變化有關(guān)，尤其是嘌呤代謝受到影響。CRC 是下腸道最常見的惡性腫瘤，與腸道微生物群紊亂相關(guān)，并與某些細(xì)菌如具核梭桿菌、大腸桿菌或脆弱擬桿菌有關(guān)，其中一些來自口腔微生物群。慢性肝病，尤其是肝硬化等晚期肝病，其特點是微生物嚴(yán)重畸變，益生元、益生菌和抗生素干預(yù)研究的數(shù)據(jù)已充分證明腸道微生物群在這些疾病中起著關(guān)鍵作用。惡性腫瘤胰腺腺癌也與腸道微生物組受損有關(guān)，因為腫瘤內(nèi)微生物組的組成會影響宿主免疫反應(yīng)和疾病的自然病程。
過去幾年，腸道微生物群在肥胖和肥胖相關(guān)疾病中得到了廣泛研究，如2型糖尿?。═2D）和非酒精性脂肪肝（NAFLD）。許多研究嘗試將腸道微生物組的改變與肥胖相關(guān)聯(lián)，事實上，對某些細(xì)菌菌株（如粘液阿克曼菌）的干預(yù)性研究表明，對肥胖相關(guān)參數(shù)有影響。在亞洲和歐洲人群中，T2D還表現(xiàn)為腸道微生物群受損。在T2D中，微生物變化與胰島素抵抗的存在密切相關(guān)，多項研究表明腸道微生物組影響葡萄糖調(diào)節(jié)。NAFLD是目前西方世界最常見的慢性肝病，被認(rèn)為是肥胖、代謝綜合征和T2D交界處的一種原型代謝障礙。越來越多的證據(jù)表明，腸道微生物組-肝軸在 NAFLD 中發(fā)揮作用，特別是在纖維化和向更晚期疾病階段進(jìn)展的情況下，例如非酒精性肝脂肪變性。幾項研究現(xiàn)已證明，非酒精性脂肪肝的特征是某些腸桿菌科細(xì)菌、大腸桿菌大量繁殖，而F.prausnitzii數(shù)量減少。最近的數(shù)據(jù)還表明，在NAFLD中，微生物組群的偏差和不穩(wěn)定性可能存在多年，甚至可能先于NAFLD和T2D的發(fā)展。越來越多的胃腸道和代謝疾病研究在腸道微生物群中進(jìn)行。（概述見表1）。
GUT MICROBES AND METABOLIC DISORDERS: MOLECULAR ACTORS
腸道微生物和代謝紊亂：分子因素
腸道細(xì)菌群落在代謝紊亂的多方面調(diào)節(jié)中起著重要作用。除其他外，這種調(diào)節(jié)取決于微生物群產(chǎn)生的各種代謝物，以及它們與宿主細(xì)胞上受體的相互作用，這些受體可以激活或抑制信號通路，對宿主健康有益或有害（圖 2）。
圖2 腸道微生物群根據(jù)營養(yǎng)物質(zhì)或代謝來源及其衍生化合物產(chǎn)生的分子和代謝物。BSCFA，分支SCFA；LPS，脂多糖；PAMPs，病原體相關(guān)分子模式；SCFA，短鏈脂肪酸
參與這些相互作用的細(xì)菌代謝物種類繁多，從小分子到大分子不等。它們包括細(xì)菌代謝的副產(chǎn)物，例如 SCFA，以及細(xì)菌完整性所必需的復(fù)雜大分子，例如肽聚糖和脂多糖 (LPS)（圖 2）。這些代謝物的豐度和可用性取決于微生物組成，因此受飲食和環(huán)境因素的調(diào)節(jié)。下面討論主要的分子因素。
▲Short chain fatty acids and impact on host health: molecular mechanisms
短鏈脂肪酸及其對宿主健康的影響：分子機制
小腸是專門負(fù)責(zé)營養(yǎng)物質(zhì)的分解、乳化和吸收的，少量營養(yǎng)物質(zhì)不被消化。例如，在正常情況下，<5 g/天的脂肪會到達(dá)結(jié)腸。同樣的原理也適用于簡單碳水化合物（分解為糖分子）和大多數(shù)蛋白質(zhì)（轉(zhuǎn)化為氨基酸）的消化和吸收，盡管由于攝入量的不同，可能一些蛋白質(zhì)會到達(dá)結(jié)腸。相反，復(fù)雜的碳水化合物是不可消化的，如膳食纖維，身體缺乏必要的酶來消化它們，從而使它們無法在小腸中消化。然而，在結(jié)腸中它們可以被特定的常駐細(xì)菌用作能量來源。腸道微生物將有助于不易消化的碳水化合物代謝成不同的 SCFA 分子（例如，乙酸鹽、丁酸鹽和丙酸鹽）。短鏈脂肪酸具有良好的化學(xué)特性，它們對健康的影響已被廣泛記錄。
這些化合物可以調(diào)節(jié)腸道和許多代謝途徑，例如肝臟、脂肪組織、肌肉和大腦（圖 3）。如今，已知這些微生物代謝物有助于調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)、葡萄糖/脂質(zhì)代謝、炎癥甚至免疫和癌癥等。
圖3在健康和病理情況下連接腸道微生物群和宿主健康的分子機制
在健康情況下，結(jié)腸細(xì)胞通過線粒體中的β-氧化使用丁酸鹽作為能量底物，從而消耗氧氣并直接有助于維持腔內(nèi)的厭氧狀態(tài)。丁酸鹽還與過氧化物酶體增殖物激活受體γ（PPARγ）結(jié)合，抑制誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS），減少一氧化氮的產(chǎn)生（NO）并最終減少硝酸鹽的產(chǎn)生。相反，在病理情況下，管腔中的低丁酸鹽含量與較低的PPAR活性，增加糖酵解和降低氧氣消耗。這與iNOS的更高表達(dá)相關(guān)，其反過來產(chǎn)生更多的NO并最終使用增加特定病原體的硝酸鹽。丁酸鹽還可以刺激免疫細(xì)胞如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）以減少炎癥。核轉(zhuǎn)錄因子芳烴受體（AhR）在健康結(jié)腸細(xì)胞中高度表達(dá)和活化，而AhR的激活劑較低或AhR活性降低可導(dǎo)致腸屏障功能改變。腸內(nèi)分泌細(xì)胞（L-細(xì)胞）表達(dá)由短鏈脂肪酸（SCFA），特異性內(nèi)源性大麻素（eCB）和膽汁酸（BA）激活的幾種關(guān)鍵受體。激活這些受體增加關(guān)鍵腸肽如胰高血糖素樣肽（GLP-1，GLP-2和PYY的分泌）?？傊?，腸道微生物與這些分子參與者之間的相互作用有助于降低腸道通透性，改善胰島素分泌和胰島素敏感性，減少食物攝入，降低血漿脂質(zhì)并避免肝臟脂肪變性和代謝性內(nèi)毒素血癥。所有這些影響都與較低的炎癥有關(guān)，在病理情況下觀察到相反的效果。
通過一系列的實驗研究，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了富含可發(fā)酵膳食纖維（例如益生元）的飲食能夠在抑制體重增加、脂肪量、抗胰島素和能量攝入的許多分子機制起到作用。其中，發(fā)現(xiàn)使用益生元調(diào)節(jié)腸道微生物群導(dǎo)致 L 細(xì)胞產(chǎn)生的幾種腸道肽（如 GLP-1、GLP-2 和PYY)（圖 3）。這些不僅影響一種類型的可發(fā)酵碳水化合物，因為抗性淀粉或阿拉伯木聚糖的微生物發(fā)酵成 SCFA 會產(chǎn)生與血漿 GLP-1 和 PYY 增加相關(guān)的類似生理學(xué)影響。然而，可發(fā)酵纖維的化學(xué)結(jié)構(gòu)與 SCFA 產(chǎn)量直接相關(guān)，因為生成的丁酸鹽、乙酸鹽或丙酸鹽的數(shù)量取決于纖維的類型。例如，菊粉被認(rèn)為是丙酸產(chǎn)物，而抗性淀粉則更多的是丁酸。同時，一些結(jié)腸細(xì)菌也通過替代途徑從賴氨酸等氨基酸生產(chǎn)丁酸鹽，或從植酸鹽等植物化合物生產(chǎn)丙酸鹽。值得注意的是，SCFAs來源于飲食，他們可以從宿主本身通過發(fā)酵腸粘液覆蓋在腸道上皮細(xì)胞。
SCFAs 通過作用于在回腸末端和結(jié)腸中特別豐富的腸內(nèi)分泌 L 細(xì)胞表面表達(dá)的特定 G 蛋白偶聯(lián)受體來刺激腸道肽的分泌。這些受體，命名為 G 蛋白偶聯(lián)受體 GPR43（或游離脂肪酸受體 2 (FFAR2)）和 GPR41（或 FFAR3）（圖 4），會在多種組織和細(xì)胞類型中表達(dá)（例如，脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞）。通過使用缺乏 GPR43 或 GPR41 的小鼠模型，已經(jīng)闡明了微生物組對腸道肽分泌的關(guān)鍵作用。缺乏這些受體的小鼠在接觸 SCFA 或特定益生元后表現(xiàn)出 GLP-1 和 PYY 分泌減少（圖 3）。
除了眾所周知的作用和作用機制外，一些 SCFA 還可能發(fā)揮與以前認(rèn)知不同的功能。例如，丁酸鹽被多次證明是結(jié)腸細(xì)胞增殖和維持腸道屏障的必需能量來源。最近的研究表明，丁酸鹽還通過與結(jié)腸細(xì)胞影響微生物環(huán)境。事實上，厭氧細(xì)菌保持在上皮附近的關(guān)鍵要求是腸腔部分及其上皮的的氧含量濃度逐漸降低，而腸桿菌科（腸桿菌門）等兼性厭氧菌被證明會增加腸道炎癥的風(fēng)險（圖3）。丁酸鹽通過激活線粒體中的β-氧化，有助于控制結(jié)腸中的厭氧狀態(tài)。通過激活結(jié)腸細(xì)胞中的核受體過氧化物酶增殖物激活受體 γ (PPARγ)，丁酸鹽限制了氧氣從結(jié)腸細(xì)胞向管腔部分的擴散，從而維持了厭氧條件。PPARγ 的激活還抑制了編碼一氧化氮合酶的基因的表達(dá)，從而降低了 NO 的產(chǎn)生并最終降低了腔內(nèi)硝酸鹽的水平，而腔內(nèi)硝酸鹽是用于假定致病性兼性厭氧菌（腸桿菌科）增殖的特定能源（圖 3）。在患有嚴(yán)重腸道炎癥的人類身上也觀察到了類似的現(xiàn)象，例如在 IBD、癌癥、肥胖和糖尿病期間，已檢測到腸桿菌科的豐度增加。
許多論文都指出，所有這些疾病也與產(chǎn)生SCFA（主要是丙酸鹽和丁酸鹽）的細(xì)菌數(shù)量減少有關(guān)。例如，細(xì)菌 F. prausnitzii、A. muciniphila 和 Dysosmobacter welbionis。在乙酸鹽存在下，Anaerostipes 和 Anaerobutyricum spp 通過乙酰輔酶 A 途徑從乳酸生成丁酸。這些可以在小腸以及結(jié)腸中形成營養(yǎng)鏈，各種細(xì)菌在結(jié)腸中產(chǎn)生乳酸。乳酸在腸道環(huán)境中的積累會導(dǎo)致胃腸道疾病，這可能解釋了代謝綜合征受試者使用丁酸 A. soehngenii 進(jìn)行干預(yù)治療的一些行為。
除了丙酸鹽和丁酸鹽，琥珀酸鹽的影響也在研究中。琥珀酸鹽是三羧酸循環(huán)的中間體，被認(rèn)為是線粒體氧化磷酸化的底物，也是細(xì)菌的代謝產(chǎn)物。在這個觀念下，琥珀酸一直被忽略，因為它被認(rèn)為是丙酸合成的主要中間體。目前，琥珀酸鹽的作用在很大程度上仍然存在爭議，因為有報道稱琥珀酸鹽與胰島素抵抗、肥胖和炎癥之間既有有益也有有害的關(guān)聯(lián)。
▲Lipopolyscaccharides/Pathogen-associated molecular patterns
脂多糖/病原體相關(guān)分子模式
腸道屏障是一個復(fù)雜而動態(tài)的物理和化學(xué)結(jié)構(gòu)集合，它可以監(jiān)視環(huán)境，保護(hù)宿主免受微生物入侵和有害刺激。其中一些來自環(huán)境的有害成分是所謂的病原體相關(guān)分子模式（PAMP），細(xì)菌LPS是其中的典型類別。LPS 是在革蘭氏陰性菌細(xì)胞膜上發(fā)現(xiàn)的內(nèi)毒素，是炎癥反應(yīng)的有效激活劑，即使向循環(huán)中釋放少量 LPS 也足以引發(fā)炎癥反應(yīng)。LPS 和其他 PAMP 通過激活特定的模式識別受體 (PRR) 發(fā)揮其活性，這些受體感知微生物和感染因子并發(fā)出防御反應(yīng)的信號。PRR 有四個主要亞家族：tol 樣受體 (TLR)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域-富含亮氨酸重復(fù)序列 (LRR) 的受體、視黃酸誘導(dǎo)基因 1 (RIG-1) 樣受體（又名 RIG-1 樣解旋酶）和 C 型凝集素受體。在這些受體中，人類中TLRs受體家族成員有10個（小鼠13個），其特征最為明顯。每種TLR都能介導(dǎo)對來自病原體的不同微生物成分的反應(yīng)。兩個典型的例子是TLR2-感知細(xì)菌脂蛋白，TLR4-識別細(xì)菌LPS。TLR 涵蓋了廣泛的外部刺激 (PAMP) 和源自組織損傷的內(nèi)部信號（損傷相關(guān)分子模式 (DAMP)）（圖 3 和圖 4）。這些配體有多種形式和大?。簭暮怂岬街|(zhì)，從小化合物到大分子。TLR 廣泛分布于免疫細(xì)胞中，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，但也存在于其他身體細(xì)胞中，例如腸上皮細(xì)胞。它們的激活誘導(dǎo)抗原呈遞細(xì)胞的激活，從而架起先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的橋梁，并刺激信號級聯(lián)反應(yīng)，以抵御微生物入侵或修復(fù)受損組織。雖然這種炎癥反應(yīng)是消除感染所必需的，但 TLR 的過度激活會導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)的破壞，持續(xù)的促炎細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生會增加炎癥性疾病和自身免疫性疾病的風(fēng)險。代謝性內(nèi)毒素血癥就是這種情況，其中高脂肪飲食和體重增加與更高的腸道通透性和隨后循環(huán)血漿 LPS 的全身（輕度）升高有關(guān)，在這種情況下，高脂飲食和體重增加與更高的腸道通透性和隨后循環(huán)血漿LPS的全身升高（輕度）有關(guān)。這會導(dǎo)致低度炎癥狀態(tài)，這是一系列慢性疾病的病理特征，包括T2D、NAFLD、慢性腎病和動脈粥樣硬化。有趣的是，不同類型細(xì)菌的LPS對腸道屏障功能、脂肪炎癥、腸道葡萄糖吸收、血糖、胰島素和腸促胰島素有不同的影響，這表明代謝性內(nèi)毒素血癥水平對宿主代謝的影響可能因腸道菌群組成和功能而異。
圖4結(jié)腸細(xì)胞和內(nèi)分泌細(xì)胞表達(dá)多種能夠感知和傳遞來自微生物環(huán)境的信號的受體
通過模式識別受體（TLR）檢測來自微生物群的微生物/病原體相關(guān)分子模式（PAMP），脂多糖（LPS）。Amuc_1100是一種在Akkermansia muciniphila外膜上表達(dá)的蛋白質(zhì)，已被證明可通過TLR2發(fā)出信號，改善腸道屏障功能并減少炎癥。
由微生物消化膳食組分（例如短鏈脂肪酸（SCFA））或通過轉(zhuǎn)化宿主衍生因子（例如eCB和膽汁酸）產(chǎn)生的某些微生物（例如內(nèi)源性大麻素（eCB））分泌的代謝物可以是通過各種受體和途徑感知，以改變腸道完整性和宿主健康。CB1，CB2，大麻素受體1型和2型；TRPV1，瞬時受體電位陽離子通道亞家族V成員1；FXR，法尼醇X受體；AhR，芳烴受體；GPR119，GPR43，GPR41，G蛋白偶聯(lián)受體119,43和41；MYD88，髓樣分化初級因子88；PPARα和PPARγ在炎癥反應(yīng)中起重要作用，過氧化物酶體增殖物激活受體α和γ；TGR5，膽汁酸受體TGR5。PRRs 表達(dá)的中斷與有利于炎癥的微生物群組成的變化有關(guān)。例如，小鼠缺乏由細(xì)菌鞭毛蛋白激活的 TLR5 會發(fā)展為結(jié)腸炎或代謝綜合征，這與微生物群的改變有關(guān)。已顯示下游信號通路的 TLR 激活依賴于骨髓分化因子 88 蛋白 (MyD88)（圖 4）。MyD88 是所有 TLR 的必需銜接蛋白，除了 TLR3 和腸道中 MyD88 的缺失部分保護(hù)免受飲食引起的肥胖、糖尿病和炎癥，并增加抗炎內(nèi)源性大麻素 (eCBs)，恢復(fù)抗菌肽的產(chǎn)生并增加腸道調(diào)節(jié)性 T 細(xì)胞。
盡管在我們充分了解 PAMS/DAMPS、PRR、微生物組和疾病如何相互作用之前仍有許多問題有待回答，但我們對這種復(fù)雜相互作用的日益了解正在為炎癥依賴性疾病開辟新的治療可能性。
▲Bioactive lipids
生物活性脂質(zhì)
●Endocannabinoid system
內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)
在過去的二十年里，eCB 系統(tǒng)因其廣泛的生理效應(yīng)而被廣泛探索。在其多效性作用中，eCB 信號系統(tǒng)似乎在調(diào)節(jié)能量、葡萄糖和脂質(zhì)代謝方面發(fā)揮關(guān)鍵作用，而且在免疫、炎癥以及最近的微生物群-宿主相互作用中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
從歷史上看，在 1988 年確定了第一個內(nèi)源性大麻素受體-內(nèi)源性大麻素受體 1 型 (CB1) ，是大麻的神經(jīng)性化合物 Δ9-四氫大麻酚激活劑，隨后在 1993 年發(fā)現(xiàn)了第二種受體，大麻素受體 2 型(CB2)。兩種受體都是 GPR，并具有共同的信號傳導(dǎo)機制。第一個確定的內(nèi)源性激活劑是anandamide（N-花生四烯酰乙醇酰胺（AEA））。AEA是屬于N-?；掖及罚∟AE）家族的一大類生物活性脂質(zhì)的關(guān)鍵成員之一。第二個關(guān)鍵配體是2-花生四烯酸甘油（2-AG）。自從發(fā)現(xiàn)這兩種主要化合物以來，eCB 家族已經(jīng)擴大，不再局限于僅對 CB1 和 CB2 受體具有特定活性的 eCB。例如，一些 eCB 還與 PPARα 和 PPARγ 以及其他膜受體如 GPR55 或瞬時受體電位 TRPV1 相互作用（圖 4）。除了所謂的“真正的”eCB，即能夠結(jié)合CB1和CB2的eCB外，許多與eCB結(jié)構(gòu)相似的其他化合物已被證明在不直接激活CB1或CB2 eCB受體的情況下干擾eCB反應(yīng)。所有這些分子都被稱為生物活性脂質(zhì) eCB 化合物或同系物，包括其他 NAE 或?；视图易宓某蓡T。然而，eCB 類化合物也可以發(fā)揮其自身的藥理活性，例如，N-油酰乙醇胺 (OEA) 或 N-棕櫚酰乙醇胺 (PEA) 可以激活 PPARα 和 TRPV1，而 OEA、N-亞油酰乙醇胺 (LEA) 和 2-油酰甘油 (2-OG) 能夠激活 GPR119。結(jié)果表明，1-棕櫚酰甘油 (1-PG) 和 2-棕櫚酰甘油 (2-PG) 都是 PPARα激活劑（圖 4）。2010年發(fā)現(xiàn)，在參與調(diào)節(jié)腸道屏障功能的代謝系統(tǒng)中，eCB系統(tǒng)發(fā)揮著重要作用。首先發(fā)現(xiàn)腸道 eCB 系統(tǒng)在肥胖和糖尿病期間發(fā)生改變，AEA 的豐度增加，通過 CB 依賴性機制觸發(fā)腸道通透性。有趣的是，這種對 eCB 系統(tǒng)信號的變化與腸道微生物群的變化有關(guān)。此外，使用有效的 eCB 興奮劑對 eCB 系統(tǒng)進(jìn)行藥理學(xué)激活，增加脂肪生成并破壞腸道屏障。腸道菌群、脂肪組織代謝和 eCB 系統(tǒng)之間的關(guān)聯(lián)已得到證實，因為遺傳肥胖和糖尿病小鼠（ob/ob 和 db/db）的腸道菌群組成都發(fā)生了顯著變化。這與改變的全身組織代謝和 eCB 系統(tǒng)信號有關(guān)。總之，這些數(shù)據(jù)證明 eCB 系統(tǒng)的特定生物活性脂質(zhì)與腸道微生物群、脂肪組織的發(fā)育和腸道功能之間的聯(lián)系。
為了進(jìn)一步探索潛在機制并證明這些 NAE 的合成是否可能與代謝紊亂的發(fā)作和腸道微生物群的變化有關(guān)，已經(jīng)建立了幾種小鼠模型，其中 N-?；字Ｒ掖及匪馓禺愋粤字?D (NAPE-PLD) 是一種關(guān)鍵的合成酶，在脂肪細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞或肝細(xì)胞中均已失活。
脂肪細(xì)胞中缺乏 NAPE-PLD 的小鼠在正常熱量飲食中自發(fā)地發(fā)展為肥胖、胰島素抵抗和炎癥，并且對高脂肪飲食誘導(dǎo)的代謝紊亂更敏感。NAPE-PLD 的脂肪細(xì)胞特異性缺失降低了脂肪組織中的產(chǎn)熱過程（即褐變/褐變），并導(dǎo)致腸道微生物群組成發(fā)生顯著變化。此外，將缺失 NAPE-PLD 小鼠的脂肪組織微生物群轉(zhuǎn)移到無菌受體小鼠整體表型不變，表明存在與腸道微生物群的因果作用。當(dāng)在腸上皮細(xì)胞中缺失 NAPE-PLD 時，會出現(xiàn)不同的表型。小鼠在第一次進(jìn)行高脂肪飲食后變得過度進(jìn)食，然后發(fā)展為飲食誘導(dǎo)的肥胖和肝脂肪變性。從機制上講，這歸因于腸-腦軸的缺陷，下丘腦 Pomc 神經(jīng)元的改變，可以通過腸道和血漿 eCB 的變化解釋。值得關(guān)注的是，腸道微生物群在該模型中也受到影響，調(diào)節(jié)微生物群可以部分恢復(fù)表型。在最后一個模型中，肝細(xì)胞中 NAPE-PLD 缺失的小鼠在正常飲食（即脂肪量增加、肝臟脂肪變性、肝臟炎癥）下發(fā)展出類似高脂肪飲食的表型。這些影響與已知受腸道微生物群影響的其他關(guān)鍵生物活性脂質(zhì)的變化有關(guān)，例如 BA?？偟膩碚f，所有這些數(shù)據(jù)和動物模型表明，eCB 系統(tǒng)通過 NAPE-PLD 正在通過產(chǎn)生生物活性脂質(zhì)與腸道微生物群產(chǎn)生作用，并且這種酶的任何失調(diào)都可能導(dǎo)致代謝并發(fā)癥。
為了進(jìn)一步探索腸道微生物群與 eCB 系統(tǒng)調(diào)節(jié)之間的潛在聯(lián)系，我們在不同時間點將無菌小鼠的內(nèi)源性大麻素組 (eCBome) 與常規(guī)小鼠的內(nèi)源性大麻素組 (eCBome) 進(jìn)行了比較。eCBome 是 eCB 系統(tǒng)的擴展，包含超過 50 種受體和代謝酶，以及超過 20 種具有重要功能的脂質(zhì)介質(zhì)。發(fā)現(xiàn)腸道 eCBome 基因表達(dá)和脂質(zhì)介質(zhì)水平的均具有年齡依賴性。糞便移植從同年齡段對照小鼠供體到無菌小鼠，僅在 1 周后就逆轉(zhuǎn)了其中的一些變化?？傊?，研究表明腸道微生物群直接影響宿主 eCBome。
研究證明，宿主的 eCB 系統(tǒng)和腸道微生物群之間存在雙向交互作用，需要進(jìn)一步研究以解開這種關(guān)系的剩余問題。更復(fù)雜的是，最近表明腸道微生物群本身能夠產(chǎn)生特定的 eCB。這為探索微生物群與宿主相互作用開辟了新的機會，并提供了幾個新猜測的治療靶點。
● Bile acids
膽汁酸
初級膽汁酸（BA），例如人類的膽酸 (CA) 和鵝去氧膽酸 (CDCA)（以及嚙齒動物的鼠膽酸 (MCA)），是在肝臟中由膽固醇合成的兩親分子。它們可以在分泌到膽汁中并儲存在膽囊中之前與甘氨酸或?；撬峤Y(jié)合。當(dāng)攝入食物時，BAs 會釋放到小腸中，幫助消化和吸收膳食脂肪。大約 95% 的腸道 BA 在回腸中被重新吸收，然后返回肝臟重新分泌。BAs 的這種腸肝循環(huán)每天發(fā)生數(shù)次，是維持全身葡萄糖、脂質(zhì)和能量穩(wěn)態(tài)以防止高血糖、血脂異常和肥胖的重要生理機制，它可以預(yù)防消化系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)的炎癥性代謝疾病。一小部分 BA 會逃離這個高效循環(huán)并到達(dá)結(jié)腸。然后這些 BA 要么被重新吸收到循環(huán)中，要么通過糞便排出。損失的 BAs 會通過肝臟合成進(jìn)行補償，肝臟合成受小腸信號傳導(dǎo)中的成纖維細(xì)胞生長因子 19 (FGF19)（嚙齒動物中的 FGF15）調(diào)節(jié)。
盡管 BAs 的主要功能是調(diào)節(jié)膽固醇、甘油三酯和脂溶性維生素的消化和吸收，但最近發(fā)現(xiàn)，BAs 還具有內(nèi)分泌功能可以充當(dāng)信號分子。此外，BAs 已被證明通過激活幾種受體來調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞增殖、基因表達(dá)，脂質(zhì)、葡萄糖和能量代謝。這些受體是維生素 D 受體、孕烷 X 受體、組成型雄烷受體、法尼醇 X 受體和 G 蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體 1（也稱為 G 蛋白偶聯(lián)受體 5 (TGR5)）（圖 4 ）。這些受體存在于許多組織中，包括肝臟、腸道、肌肉、脂肪以及中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)，并介導(dǎo)信號級聯(lián)反應(yīng)并激活參與 BA、脂質(zhì)和碳水化合物代謝及能量消耗和炎癥的基因的表達(dá)。通過 FXR 和 TGR5 受體的信號傳導(dǎo)也與 PYY 和 GLP-1 等 GI 激素的分泌有關(guān)（圖 3 和 4），已知這些激素對于維持能量和代謝穩(wěn)態(tài)是不可或缺的。BAs 在控制葡萄糖、脂質(zhì)和能量代謝中的作用不再贅述。
初級 BA 易受腸道微生物的改變。這些改變包括通過膽鹽水解酶 (BSH) 活性的去解離（去除氨基酸殘基）和通過去除羥基（脫羥基）、氧化（脫氫）或差向異構(gòu)化的進(jìn)一步代謝。這導(dǎo)致形成次級 BA，例如脫氧膽酸、石膽酸和熊去氧膽酸。這種細(xì)菌代謝改變了 BA 的生物利用度和生物活性，從而改變了它們對參與的代謝反應(yīng)的影響。根據(jù)微生物信號傳導(dǎo)能力以及 BA 被腸道微生物群化學(xué)轉(zhuǎn)化，可以考慮 BA作為微生物群衍生的信號代謝物。這是一種時空模式， BA 在食物攝入后釋放，然后在腸道中遇到不同的微生物群落。雖然BSH活性可由分布在許多系統(tǒng)發(fā)育不同細(xì)菌分區(qū)中的多種細(xì)菌進(jìn)行，包括能夠在小腸定殖的物種，但其他反應(yīng)被認(rèn)為更局限于腸道遠(yuǎn)端的更專業(yè)的細(xì)菌物種。因此，要充分了解腸道微生物群對宿主代謝的作用，研究能夠轉(zhuǎn)化 BA 的不同細(xì)菌的參與是必不可少的。最近一項針對百歲老人的研究表明，他們特定的腸道微生物群可以產(chǎn)生獨特的二級 BA ，這種特征可能可以部分解釋他們對衰老相關(guān)疾病、慢性炎癥和傳染病的易感性的降低緣由。這意味著通過調(diào)節(jié)腸道微生物群組成來操縱 BA 池可能代表一種對抗疾病的可行方法。
●Aryl hydrocarbon receptor: a link to energy metabolism, inflammation and gut microbiome
芳烴受體：與能量代謝、炎癥和腸道微生物群的聯(lián)系
在脊椎動物細(xì)胞中芳烴受體 (AhR) 普遍表達(dá)，該轉(zhuǎn)錄因子在與配體結(jié)合后被激活。有許多 AhR 配體存在，包括環(huán)境觸發(fā)因素、營養(yǎng)衍生信號、各種植物化學(xué)物質(zhì)和細(xì)菌代謝物，如色氨酸（圖 2）。AhR 配體結(jié)合導(dǎo)致 AhR 易位進(jìn)入細(xì)胞核，在那里它與其二聚化分子 AhR 核轉(zhuǎn)運蛋白結(jié)合，導(dǎo)致出現(xiàn)許多參與免疫和炎癥過程的基因轉(zhuǎn)錄（圖 3）。細(xì)菌產(chǎn)物和代謝物作為激活劑發(fā)揮著關(guān)鍵作用，前幾年試圖弄清楚 AhR 與腸道微生物群的相互作用（圖 3 和 4）。重要的是，這種 AhR 途徑也與能量代謝和代謝綜合征有關(guān)，在臨床前和臨床中在代謝綜合征中，將色氨酸代謝為 AhR 結(jié)合衍生物的能力會降低。
這些作者表明，增加AhR 配體實現(xiàn)了通過施用乳酸桿菌菌株可改善代謝功能，同時改善腸道屏障并減少肝脂肪變性。Indigo 是一種天然存在的 AhR 配體，具有強效抗炎活性，可通過上調(diào)乳桿菌屬和關(guān)鍵屏障細(xì)胞因子白細(xì)胞介素 (IL)-10 和 IL-22 來防止高脂飲食引起的肥胖和代謝紊亂。微生物色氨酸代謝物（如吲哚-3-乙醇、吲哚-3-丙酮酸和吲哚-3-醛）通過影響包括肌球蛋白IIA和ezrin在內(nèi)的復(fù)合體的完整性來保護(hù)腸道上皮屏障。在酒精性肝病（一種腸道微生物群嚴(yán)重受損的疾?。┲校T導(dǎo)AhR配體和給予6-甲酰吲哚（3,2-b）咔唑（Ficz）改善酒精性肝病。半胱天冬酶招募的9?/? 小鼠更易患結(jié)腸炎，其微生物群無法將色氨酸代謝為其各自的代謝物。將這種微生物群轉(zhuǎn)移到野生型小鼠中會增加結(jié)腸炎幾率，可以通過提供大量 AhR 配體的乳酸桿菌進(jìn)行治療來改善。AhR 通路也可能對其他炎癥性胃腸道疾?。ㄈ缛槊訛a）具有重要意義。與非乳糜瀉對照受試者相比，患有活動性乳糜瀉的患者腸道中的 AhR 配體產(chǎn)生減少，此外在表達(dá) DQ8（僅攜帶人類 MHC II 類 DQ8 的轉(zhuǎn)基因小鼠）的非肥胖糖尿病小鼠中，進(jìn)行高色氨酸飲食，用羅伊氏乳桿菌（一種產(chǎn)生大量 AhR 配體的細(xì)菌菌株）治療或用 AhR 配體 Ficz 治療可減少谷蛋白暴露后的腸道病變。無菌小鼠表現(xiàn)出表皮屏障的分化和修復(fù)的功能受損，而在角質(zhì)形成中缺乏 AhR 細(xì)胞的小鼠對皮膚感染和屏障損傷出現(xiàn)高度敏感，通過特定細(xì)菌群的定植恢復(fù)了屏障。在這個模型中，腸道細(xì)菌可能在推定的腸-皮軸中發(fā)揮的作用仍有待確定。因此，AhR 通路可以反映微生物群-上皮屏障-代謝和免疫功能的原始通路。
●Key bacteria and their specific molecules
關(guān)鍵細(xì)菌及其特定分子
大多數(shù)信號代謝物可以由大量不同的腸道細(xì)菌產(chǎn)生，因此特異性有限。但是各種細(xì)菌可以產(chǎn)生與宿主具有獨特相互作用的特定分子（圖 2-4）。這些已經(jīng)在能夠產(chǎn)生特定毒素的致病基因中得到了很好的表征，這些病原體可以制造特定的毒素、合成多糖以逃避免疫系統(tǒng)或誘導(dǎo)宿主合成受體，從而允許它們?nèi)肭帧?strong>最近的研究已經(jīng)確定了在潛在共生腸道細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的新的宿主信號分子，這些包括由擬桿菌屬產(chǎn)生的免疫調(diào)節(jié)多糖和鞘脂，以及由腸球菌屬形成的鼠肽。
特定分子是由同一物種的一個或幾個菌株遺傳編碼的蛋白質(zhì)，有些已被詳細(xì)研究，通常涉及維穩(wěn)或翻譯后修飾的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)在位于細(xì)胞包膜或分泌時有可能與宿主受體產(chǎn)生相互作用。其中一些來源于已作益生菌標(biāo)記的細(xì)菌，包括嗜酸乳桿菌 NCFM，它會產(chǎn)生一個糖基化的表層蛋白強烈信號傳導(dǎo)至 DC-SIGN 受體，即鼠李糖乳桿菌 GG 的長度是 90 kDa 菌毛蛋白 SpaC，它是一種部分糖基化的粘液結(jié)合蛋白，對樹突狀細(xì)胞上的 DC-SIGN 受體和一些雙歧桿菌屬中發(fā)現(xiàn)的菌毛位點 Tad 蛋白具有不同尋常的信號傳導(dǎo)能力，可促進(jìn)結(jié)腸持久性和上皮增殖。最近研究的大腸桿菌的酪蛋白分解蛋白酶 B (ClpB)，它是 α-黑素細(xì)胞刺激激素的類抗原，可以通過血漿產(chǎn)生 GLP-1 和 PYY 來增加飽腹感。ClpB 蛋白是眾所周知的兼職蛋白，由多種細(xì)菌分泌包括乳酸桿菌和雙歧桿菌。然而，在一定程度上特異性以及抑制飽腹感方面，ClpB 可能不如在人體試驗中的哈夫尼亞菌中產(chǎn)生 ClpB 的那么高。
考慮到未殺菌和巴氏殺菌的嗜粘液鏈球菌在人體試驗中給藥的有效性，最近發(fā)現(xiàn)來自嗜粘液鏈球菌的幾種蛋白質(zhì)具有潛在的信號傳導(dǎo)能力也就不足為奇了。最近的一種名為 P9 的 84 kDa 蛋白質(zhì)（由 Amuc_1831 基因編碼），在口服給藥后可在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)血清 GLP-1，體外研究表明 P9 與細(xì)胞間粘附分子受體 2 相互作用。另一種最近發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)是 50 kDa的 A. muciniphila Amuc_1434* 蛋白質(zhì)，可以通過腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體 (TRAIL) ，從而介導(dǎo)凋亡途徑抑制 LS174T 細(xì)胞活力。然而，這兩種蛋白質(zhì)都存在于除嗜粘液鏈球菌之外的許多細(xì)菌中，它們都被注釋為具有酶活性的蛋白酶，并且都沒有定位于細(xì)胞外，不排除需要細(xì)胞裂解的可能性。更重要的是，它們的穩(wěn)定性尚未得到解決，因為在人類和小鼠模型中，經(jīng)過巴氏殺菌的嗜粘液鏈球菌細(xì)胞與活細(xì)胞一樣有效，甚至比活細(xì)胞更有效。所有這些論點都不適用于另一種被發(fā)現(xiàn)向TLR2發(fā)出信號的粘桿菌蛋白（圖 4）。這是一種 30 kDa Amuc_1100 蛋白，它被定義為一種外膜蛋白，與疣微菌以外的其他細(xì)菌幾乎沒有同源性，實際上被認(rèn)為是一種菌毛相關(guān)蛋白。進(jìn)一步的研究表明，Amuc_1100 具有熱穩(wěn)定性，可在小鼠模型中預(yù)防飲食誘導(dǎo)的肥胖。當(dāng)比較三種蛋白質(zhì)的絕對豐度時，很明顯 Amuc_1100 比在粘蛋白上生長的嗜粘液鏈球菌蛋白質(zhì)組中的其他兩種蛋白豐富得多。因此，未來研究應(yīng)該確定哪些蛋白質(zhì)或其組合可以解釋觀察到在人類中的嗜粘液鏈球菌活性。
●Newly identified molecules, impact on health and their targets
新發(fā)現(xiàn)的分子、對健康的影響及其靶點
經(jīng)典分子，如被定義為宿主代謝、腸道屏障和炎癥的調(diào)節(jié)劑的SCFA、BA 或 PAMP 和腸道肽（即 GLP-1、PYY），除此以外一類稱為“腸合成酶”作用的新型分子出現(xiàn)了。enterosynes 的概念最近被引入，被定義為“源自腸道的分子”，具有通過靶向腸道神經(jīng)系統(tǒng) (ENS) 來調(diào)節(jié)十二指腸收縮的能力。Enterosynes 化學(xué)上具有多樣性，并與激素、生物活性肽/脂質(zhì)、營養(yǎng)素、微生物群和免疫因子有關(guān)。
腸道微生物組、大腦功能和葡萄糖代謝之間的聯(lián)系正在成為該研究領(lǐng)域的熱門，而 ENS 的作用已成為解決糖尿病等疾病的新目標(biāo)。盡管各種論文都在討論調(diào)節(jié)腸道微生物組的策略，例如益生菌、益生元和糞便移植以減輕代謝綜合征，但很少有（如果不是沒有的話）關(guān)于表征腸道的因素，例如腸素。
為了尋找參與葡萄糖代謝的新型腸道分子和受體，研究了已知的特定纖維改變腸道微生物群和改善糖尿病的作用。通過低聚果糖的給藥，控制腸神經(jīng)元的活動來降低十二指腸收縮頻率，結(jié)果表明糖尿病小鼠脂肪組織中的高血糖癥和炎癥標(biāo)志物減少。通過使用脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)通過這種低聚果糖喂養(yǎng)，選擇性地增加了結(jié)腸細(xì)胞中腸道生物活性脂質(zhì)（12-羥基二十碳四烯酸（12-HETE））的豐度。給糖尿病小鼠服用 12-HETE 可改善葡萄糖代謝，同時12-HETE 的作用也在體外得到證實。此外，他們發(fā)現(xiàn)這種生物活性脂質(zhì)作用于十二指腸收縮力的分子機制依賴于 mu-阿片受體 (MOR)（由腦啡肽激活）和 PPARγ 的存在。與健康受試者相比，糖尿病患者十二指腸中 12-HETE 水平降低以及腦啡肽原和 MOR 表達(dá)降低均支持了研究結(jié)果。
通過使用膳食補充劑的各種方法來解決 IBD，鑒定出具有抗炎特性的新型生物活性脂質(zhì)。利用 E. coli Nissle 1917 (EcN) 的質(zhì)譜法，這是一種用于治療結(jié)腸炎的的益生菌菌株，發(fā)現(xiàn) 3-羥基十八烯酸 (C18-3OH) 的濃度增加 。為了確定腸道微生物群中存在的其他細(xì)菌是否產(chǎn)生 C18-3OH，通過使用低聚果糖調(diào)節(jié)腸道微生物群，發(fā)現(xiàn)口服 C18-3OH 可減少結(jié)腸炎。作者發(fā)現(xiàn)，低聚果糖的抗炎特性與結(jié)腸 C18-3OH 濃度的增加有關(guān)。最后，他們確定了產(chǎn)生這種生物活性脂質(zhì)的特定細(xì)菌，并發(fā)現(xiàn) C18-3OH 通過激活 PPARγ起作用。總之，這兩個例子表明，腸道微生物群是眾多生物活性化合物的來源（圖 2），它們作用于參與調(diào)節(jié)代謝和炎癥的宿主受體（圖 3）。
通過相關(guān)研究及動物試驗可知，雖然某些代謝物對健康是必需的，但其他代謝物可能有害。最近研究了三種具有負(fù)面影響的代謝物，包括果糖賴氨酸、晚期糖基化終產(chǎn)物 (AGE)、三甲胺 N-氧化物 (TMAO) 和丙酸咪唑 (IMP)。
AGEs 是通過熱處理從我們的食物中形成的美拉德反應(yīng)產(chǎn)物，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)和氨基酸的游離氨基與還原性碳水化合物反應(yīng)時，會形成生物利用度低的化合物。大量機制證據(jù)表明，AGEs 與 T2D 和 CRC 相關(guān)，通過激活 AGEs 受體刺激促炎反應(yīng)、增加腸道通透性（允許 AGEs 與結(jié)腸上皮細(xì)胞更緊密的相互作用）以及隨之而來的細(xì)菌毒素進(jìn)入體循環(huán)。果糖賴氨酸是一種由賴氨酸和葡萄糖形成的無氨酸產(chǎn)品，是主要的飲食之一。
早期的研究表明，大腸桿菌具有消化果糖賴氨酸的能力。最近的分析表明，它可以通過一種新的途徑被小腸單胞菌屬菌轉(zhuǎn)化為丁酸鹽。值得注意的是，通過實驗和計算僅在配方奶喂養(yǎng)的嬰兒中觀察到降解果糖賴氨酸的能力，而在母乳喂養(yǎng)的嬰兒中沒有觀察到，這可能與熱處理后配方奶中這種化合物的高含量有關(guān)。下一步的研究應(yīng)該解決果糖賴氨酸和其他 AGEs 在 T2D 和其他疾病中的因果關(guān)系以及腸道細(xì)菌在其轉(zhuǎn)化中的作用。最近的一項研究還描述了梭狀芽孢桿菌和潛在的Oscillibacter spp.1完全利用N-ε-羧甲基賴氨酸（另一種主要 AGE）。
TMAO 與季胺的攝入有關(guān)，例如甜菜堿、膽堿和左旋肉堿，它們常見于蔬菜、水果、肉類和海鮮中，是眾所周知的細(xì)菌滲透保護(hù)劑。包括幾種變形菌在內(nèi)的幾種腸道細(xì)菌可以通過 TMA 裂解酶及其活化酶 (CutCD) 將這些季胺離子轉(zhuǎn)化為乙醛和三甲胺 (TMA)。然后 TMA 可以進(jìn)入血液并被肝臟中的黃素單加氧酶轉(zhuǎn)化為 TMAO。最近的研究表明，血清中的 TMAO 與動脈粥樣硬化和心血管風(fēng)險密切相關(guān)。此外，TMAO 已被證明可促進(jìn)小鼠模型中動脈粥樣硬化斑塊的形成，是一種常見的尿毒癥毒素。因此，人們對于探索如何讓這些季銨離子代謝成不產(chǎn)生TMA或其他TMAO前體的化合物產(chǎn)生了濃厚的興趣。新的見解來自對擬南芥及其相關(guān)腸道分離物 E. maltosivorans 的生化和途徑分析，發(fā)現(xiàn)在涉及細(xì)菌細(xì)胞區(qū)室的新過程中，它們使甜菜堿和其他季胺脫氨基并導(dǎo)致乙酸鹽和丁酸鹽的產(chǎn)生。后一種細(xì)菌高度相關(guān)，并且似乎具有獨特的維生素 B 依賴性代謝途徑，但這不適用于可能導(dǎo)致 IMP 產(chǎn)生的組氨酸代謝。已有研究表明，T2D 患者血清中會出現(xiàn) IMP 的濃度增加。
最近發(fā)現(xiàn)，腸內(nèi)細(xì)菌通過雷帕霉素復(fù)合物1依賴途徑的乳腺靶點損害胰島素信號，從而從組氨酸中產(chǎn)生IMP。變形鏈球菌和埃格氏菌，這兩種不相關(guān)的細(xì)菌已被確定為是 IMP 生產(chǎn)者，這證實了許多代謝物是由可能沒有任何系統(tǒng)發(fā)育關(guān)系的幾類腸道細(xì)菌產(chǎn)生的事實。總而言之，這些例子表明腸道細(xì)菌參與了產(chǎn)生有害化合物的過程，但也發(fā)現(xiàn)了新的厭氧菌，它們可以解毒，甚至將它們轉(zhuǎn)化成具有有益信號傳導(dǎo)潛力的物質(zhì)，如丁酸鹽（圖 2 和圖 3）。
▲GENERAL CONCLUSION AND PERSPECTIVES
結(jié)論和觀點
在過去的二十年里，從最初的臨床觀察到更科學(xué)的方法，腸道微生物群和健康領(lǐng)域正在演變?yōu)榇嬖跓o可辯駁的因果關(guān)系，但是仍有許多研究實際上只證明了相關(guān)性。從相關(guān)性轉(zhuǎn)向因果性仍然是一個重要且必要的步驟，以更好地設(shè)計基于腸道微生物群調(diào)節(jié)或使用特定活性化合物的制定干預(yù)措施。得益于大量的努力和組學(xué)分析的進(jìn)步，科學(xué)界正逐漸走向個性化醫(yī)療，微生物群落時代顯然是未來醫(yī)學(xué)和營養(yǎng)方法范式轉(zhuǎn)變的重要組成部分。
參考文獻(xiàn)
de Vos WM, Tilg H, Van Hul M, et al. Gut microbiome and health: mechanistic insights. Gut. 2022 May;71(5):1020-1032. doi: 10.1136/gutjnl-2021-326789.返回搜狐，查看更多
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