通常以往對(duì)健康的定義指沒(méi)有疾病。2021年1月來(lái)自于西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授和法國(guó)Gustave Roussy研究所的Guido Kroemer教授，在《Cell》上發(fā)表里程碑綜述，對(duì)健康標(biāo)志的新定義。從八個(gè)核心標(biāo)志和維度詳細(xì)闡述了健康。
健康的標(biāo)志 介紹 病理學(xué)和病理生理學(xué)通常關(guān)注病原體鑒定和致病機(jī)制，而生物技術(shù)和藥理學(xué)則尋求對(duì)疾病的補(bǔ)救措施。故在生物醫(yī)學(xué)研究中，健康通常被定義為沒(méi)有疾病狀態(tài)。由于疾病發(fā)生的多樣性，將健康定義為不存在任何類(lèi)型的疾病狀態(tài)是不切實(shí)際的。健康的另一種定義可能伴隨著身體和精神健康的變化，以及可通過(guò)特定醫(yī)學(xué)手段檢測(cè)的器官正常功能。本文努力對(duì)健康再定義，并以闡述其潛在的生物學(xué)“標(biāo)志”。 本文建議“健康標(biāo)志”不僅是機(jī)體活力的指標(biāo)，而是“謹(jǐn)慎地”參與其穩(wěn)態(tài)維持。理想健康標(biāo)志的條件：１、與健康狀態(tài)相關(guān)；２、標(biāo)志的波動(dòng)具有極大的致病性；３、對(duì)其實(shí)驗(yàn)或醫(yī)學(xué)干預(yù)可有廣泛的健康活動(dòng)。在此基礎(chǔ)上提出了滿(mǎn)足條件的八個(gè)健康標(biāo)志（圖１）。
圖1：健康的標(biāo)志 該圖匯集本綜述中提出的八個(gè)健康標(biāo)志。分為三類(lèi)：空間劃分、隨時(shí)間推移保持體內(nèi)平衡以及對(duì)應(yīng)激的充分反應(yīng)。
標(biāo)志1：屏障完整性
所有生物都須通過(guò)選擇性建立屏障保護(hù)自身。如沒(méi)有固有屏障確保機(jī)體的完整性，允許屏障建立電生理和化學(xué)梯度，對(duì)不同物質(zhì)的滲透和交換，補(bǔ)充代謝通路，發(fā)揮細(xì)胞間或細(xì)胞器間相互作用（圖2 ）。
圖2：屏障完整性的破壞和局部波動(dòng)對(duì)健康的影響 （A）在細(xì)胞和生物體水平上屏障改變的結(jié)局 （B）局部波動(dòng)的抑制機(jī)制及其過(guò)度激活的后果
1.1 線(xiàn)粒體膜完整性 線(xiàn)粒體內(nèi)膜須保持接近不可滲透性，以維持氧化磷酸化的電化學(xué)梯度。通過(guò)特異性通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和特殊無(wú)膽固醇、含心磷脂的脂質(zhì)雙層，以及通過(guò)瞬時(shí)線(xiàn)粒體通透性變化，有助于離子和代謝物的運(yùn)輸，伴隨著活性氧（ROS）產(chǎn)生。線(xiàn)粒體外膜須保留有潛在危險(xiǎn)分子，當(dāng)它易位到細(xì)胞溶質(zhì)和細(xì)胞核時(shí)會(huì)觸發(fā)依賴(lài)caspase的細(xì)胞死亡途徑。 線(xiàn)粒體膜通透性（MMP）可以對(duì)外膜（MOMP）和內(nèi)膜（MIMP）產(chǎn)生不同的影響,構(gòu)成細(xì)胞凋亡的內(nèi)源性途徑和細(xì)胞壞死的中心調(diào)控事件。BCL2家族（如：BAX）介導(dǎo)細(xì)胞凋亡優(yōu)先與MOMP結(jié)合；壞死與MIMP通透性轉(zhuǎn)換孔道開(kāi)放相關(guān)。敲除MOMP誘導(dǎo)劑BAX可為中風(fēng)、心臟病發(fā)作小鼠模型提供保護(hù)。敲除MIMP激動(dòng)劑可降低多器官缺血再灌注損傷的嚴(yán)重程度，減輕草酸鹽引起的急性腎損傷，改善高糖引起的認(rèn)知功能下降、肝脂肪變性、骨質(zhì)疏松癥。
1.2 核膜完整性 與其他細(xì)胞器膜一樣，包含能使分子選擇性的孔道。核膜孔道允許小分子代謝物和蛋白質(zhì)自由擴(kuò)散，同時(shí)可轉(zhuǎn)運(yùn)較大的蛋白質(zhì)，促進(jìn)mRNA輸出，并將DNA保留在核內(nèi)。參與轉(zhuǎn)運(yùn)的核孔損壞與衰老和一些廣譜疾病有關(guān)。核DNA可能會(huì)與來(lái)自入侵病原體的DNA“混淆”，被胞質(zhì)模式識(shí)別受體感知，觸發(fā)cGAS/STING途徑，并激活促炎癥和促衰老途徑 。
1.3 細(xì)胞膜完整性 細(xì)胞膜屏障功能對(duì)維持細(xì)胞活力及，避免細(xì)胞內(nèi)容物泄露到胞外產(chǎn)生促炎效應(yīng)十分重要。離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)，可能由成孔蛋白激活引起細(xì)胞膜被動(dòng)破裂。如：凋亡成孔蛋白gasderminE被caspase-3激活，促進(jìn)凋亡后壞死。炎癥中caspase激活gasderminD，促進(jìn)細(xì)胞焦亡。
1.4 血腦屏障（BBB）完整性 BBB由神經(jīng)血管單元內(nèi)的多種類(lèi)型細(xì)胞形成復(fù)雜緊密連接的特殊結(jié)構(gòu)?？芍鲃?dòng)阻止許多親脂性小分子通過(guò)BBB被動(dòng)擴(kuò)散，并將代謝廢物和淀粉樣蛋白從大腦間質(zhì)液中轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中。BBB功能障礙與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。BBB功能障礙可由異常內(nèi)皮細(xì)胞和/或星形膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)引起 ， 導(dǎo)致血液來(lái)源的神經(jīng)毒性蛋白的局部積聚，以及受遺傳影響的神經(jīng)變性相關(guān)蛋白的清除減少。
1.5 腸道屏障的完整性 腸道屏障由粘液、上皮層和上皮間充質(zhì)屏障組成。在腸道上皮頂端和基底外側(cè)間有選擇性屏障，允許溶質(zhì)在細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)。上皮間充質(zhì)屏障在腸道免疫細(xì)胞中起重要作用。聚集在腸道相關(guān)淋巴組織的腸上皮細(xì)胞，有助于抗病原體防御和上皮細(xì)胞修復(fù)。腸道菌群的生態(tài)失調(diào)會(huì)損害腸道屏障功能，且與多種疾病密切相關(guān)，包括炎癥性腸病、乳糜瀉、I型糖尿病、II型糖尿病和川崎病。膳食成分對(duì)腸道微生物十分重要。纖維缺乏膳食的腸道微生物會(huì)破壞腸粘液屏障，提高細(xì)菌性結(jié)腸炎的易感性。
1.6 呼吸道屏障完整性 由纖毛細(xì)胞、粘液細(xì)胞和未分化基底細(xì)胞組成的呼吸道粘膜，允許在空氣和血液之間交換O 2和CO 2，同時(shí)確保氣道表面有適當(dāng)厚度的液體和成分。急性呼吸窘迫綜合征的主要特征是滲出液增加和肺水清除障，黏液纖毛、抗菌物質(zhì)和細(xì)胞間連接的缺陷，以及局部微生物的變化。
1.7 皮膚完整性 皮膚是人體最大的器官，覆蓋其整個(gè)外表面，并發(fā)揮許多對(duì)維持健康的功能作用。皮膚構(gòu)成了多層屏障，可防止微生物病原體、物理或化學(xué)損傷和過(guò)度失水，調(diào)節(jié)熱量和合成維生素D。皮膚屏障中多種細(xì)菌，通過(guò)增強(qiáng)其屏障功能提供健康好處。然而，皮膚微生物也會(huì)造成損害并促進(jìn)各種病變。除了起源于皮膚的皮膚病外，衰老和大多數(shù)全身性疾病也會(huì)導(dǎo)致皮膚形態(tài)和功能的特征性改變。
標(biāo)志2：抑制局部波動(dòng) DNA修復(fù)失敗、表觀遺傳細(xì)胞的丟失和功能障礙的積累，人體不斷受到慢性或明顯的局部波動(dòng)。此外，病原體入侵，機(jī)械、化學(xué)或物理創(chuàng)傷等因素常引起局部波動(dòng)并破壞屏障。 為了維持健康狀態(tài)，必須限制波動(dòng)，避免其擴(kuò)散到全身，導(dǎo)致全身性疾?。▓D2）。
2.1 屏障愈合 在胞內(nèi)，核膜破裂可能會(huì)自愈。通過(guò)運(yùn)輸所需的內(nèi)體分選復(fù)合物（ESCRT）的途徑可限制溶酶體損傷和局灶性細(xì)胞膜通透。因此在腎移植中，ESCRT-III復(fù)合物可以通過(guò)抑制壞死性凋亡以防止細(xì)胞過(guò)度死亡。組織層面，在皮膚上層去除角質(zhì)形成細(xì)胞會(huì)觸發(fā)基礎(chǔ)水平的細(xì)胞快速代償性增殖，伴有抗微生物滲出液的滲出。細(xì)胞水平，局部創(chuàng)傷引起的損傷會(huì)引發(fā)在填補(bǔ)缺口的快速傷口愈合反應(yīng)。老年人的傷口愈合能力下降，并增加了對(duì)慢性和全身并發(fā)癥的易感性。過(guò)度的傷口愈合會(huì)導(dǎo)致組織纖維化和疤痕組織，這涉及局部過(guò)量TGF-β的產(chǎn)生。
2.2 減輕異物影響 異物通常侵入皮膚或粘膜屏障，當(dāng)不能通過(guò)吞噬作用清除時(shí)，將它們與周?chē)M織隔絕并限制進(jìn)展。最快速清除機(jī)制之一是細(xì)胞外捕獲網(wǎng)，中性粒細(xì)胞和其他免疫細(xì)胞通過(guò)釋放DNA和抗菌蛋白構(gòu)建胞外捕獲網(wǎng)?？捎糜诰植靠刂撇≡w入侵，但發(fā)生在全身水平，可有致病性。局部血管收縮和血栓不僅有助于止血，還有助于防止入侵病原體傳播和毒素?cái)U(kuò)散。囊泡化是較慢過(guò)程，異物被成纖維細(xì)胞和膠原蛋白包圍，通過(guò)異物反應(yīng)將其與健康組織隔離。碎片、寄生蟲(chóng)入侵和腫瘤抑制期間通常會(huì)發(fā)生這個(gè)過(guò)程。
2.3 炎癥的自限性 生理?xiàng)l件，炎癥受空間和時(shí)間的限制?？臻g限制確保炎癥的局部作用，避免繼發(fā)的全身反應(yīng)。時(shí)間限制或消退是消除炎癥的主要原因。炎癥消退避免了久性器官功能障礙和纖維化引起的組織損傷，例如皮膚疤痕組織、肺氣腫和肺纖維化、肝臟纖維化、腎臟腎小球纖維化或大腦中神經(jīng)膠質(zhì)增生?？寡姿幇ò⑺酒チ趾痛傺滓蜃右种苿┯糜谥委熉匝装Y性疾病，可能具有相對(duì)健康廣泛的改善作用。
2.4 抗腫瘤免疫監(jiān)視 免疫監(jiān)視失敗，通常由遺傳和表觀遺傳改變的蓄積引起，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生。抑制病原微生物感染的機(jī)制也可適用于依賴(lài)IFN、危險(xiǎn)相關(guān)分子模式（DAMP）提供信號(hào)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。通常在腫瘤三級(jí)淋巴結(jié)構(gòu)中，免疫抑制可以成功誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞。抑制纖維化包裹有利于腫瘤細(xì)胞增殖并阻止T淋巴細(xì)胞進(jìn)入腫瘤。腫瘤細(xì)胞通過(guò)表觀遺傳主動(dòng)或“隱藏”腫瘤相關(guān)抗原，逃避免疫監(jiān)視。因此，抗腫瘤免疫療法即使早期成功，晚期還是會(huì)失敗。
2.5 細(xì)胞衰老和清除 基因毒性物質(zhì)、炎癥因子和代謝信號(hào)可誘導(dǎo)細(xì)胞衰老，包括幾乎不可逆的細(xì)胞周期停滯和衰老相關(guān)分泌表型（SASP）的獲得。雖然衰老細(xì)胞在局部損傷后可能具有促進(jìn)傷口愈合和抑制腫瘤的積極作用，但它們?cè)诮M織和全身水平的積累分別導(dǎo)致器官功能障礙和老化。
標(biāo)志3：周期和更新 在接近完美的空間隔絕下，由于屏障功能的維持與之適當(dāng)調(diào)整的抑制機(jī)制，每個(gè)亞細(xì)胞、細(xì)胞和超細(xì)胞單位都會(huì)經(jīng)歷由內(nèi)源性損傷或外源性應(yīng)激。為了避免退化，大多細(xì)胞成分和大多類(lèi)型細(xì)胞必須不斷更新，這意味著它們必須經(jīng)過(guò)主動(dòng)死亡和準(zhǔn)確更新（圖３）。
圖3： 組織和細(xì)胞中的周期和更新機(jī)制 生物體不同成分的適當(dāng)周期和更新對(duì)于維持健康狀態(tài)至關(guān)重要。細(xì)胞的更新受細(xì)胞死亡/胞吞作用/替換的三聯(lián)體調(diào)節(jié)，可用于治療
3.1 細(xì)胞死亡?移除和替換 皮膚表面角質(zhì)層細(xì)胞發(fā)生脫屑，由基底層細(xì)胞增殖取代。粘膜表面細(xì)胞可以經(jīng)歷細(xì)胞分化或凋亡過(guò)程，并通過(guò)相鄰細(xì)胞替換。內(nèi)臟器官的細(xì)胞必須通過(guò)吞噬作用清除死亡細(xì)胞，該過(guò)程稱(chēng)為胞吞作用。因此，瀕臨死亡細(xì)胞須發(fā)出“來(lái)找我”信號(hào)，膜表面的“吃掉我”信號(hào)促進(jìn)瀕臨死亡細(xì)胞被吞噬細(xì)胞識(shí)別和吞噬，并避免抗炎信號(hào)不必要的過(guò)度反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞傾向于下調(diào)其表面的“吃掉我”信號(hào)并上調(diào)“不吃我”信號(hào)以逃避吞噬和程序性死亡。細(xì)胞更新的挑戰(zhàn)在于如何精準(zhǔn)匹配細(xì)胞丟失、處置和增殖（圖3）。為了替換死亡細(xì)胞，干細(xì)胞庫(kù)必須保持其大小、基因組完整性和表觀遺傳特性，這特征隨著年齡的增長(zhǎng)往往會(huì)丟失。
3.2 自噬 自噬被認(rèn)為是一種重要的細(xì)胞內(nèi)更新機(jī)制。低水平的自噬是通過(guò)敲除特定自噬基因（ATG）聚集包涵體，線(xiàn)粒體向降低氧化效率轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡。肥胖具有潛在營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)激素過(guò)多的特點(diǎn)，部分是由于自噬受到抑制，可加速衰老和與年齡相關(guān)疾病的表現(xiàn)。自噬是最重要的細(xì)胞質(zhì)周期調(diào)節(jié)機(jī)制，這解釋了通過(guò)基因操作、熱量限制、禁食周期、生酮飲食、抑制胰島素信號(hào)通路等延長(zhǎng)了模式生物的健康和壽命。事實(shí)上，自噬可保護(hù)細(xì)胞免于過(guò)早死亡，減少炎癥，并改善抗腫瘤免疫監(jiān)視。
標(biāo)志4：回路整合 生物體的回路整合有利于組織層級(jí)內(nèi)部和層級(jí)之間的保持整個(gè)系統(tǒng)穩(wěn)定性（圖4）。
圖4：回路和振蕩的集成 生物體健康的維持涉及不同回路之間的串?dāng)_，并與中樞和外周生物節(jié)律波動(dòng)同步，以及它們的穩(wěn)態(tài)整合水平
4.1 細(xì)胞內(nèi)回路 每個(gè)分子、分子復(fù)合物或細(xì)胞器都可以參與多個(gè)功能回路。細(xì)胞內(nèi)代謝物可充當(dāng)?shù)诙攀?，通常受其它因素的調(diào)節(jié)，每個(gè)蛋白質(zhì)都有多種功能。基因的轉(zhuǎn)錄受表觀遺傳修飾和轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)雜相互作用，編碼和非編碼RNA在穩(wěn)定性方面相互影響，從而創(chuàng)建一個(gè)細(xì)胞從DNA-RNA-蛋白質(zhì)的調(diào)控系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)。
4.2 由內(nèi)外向的回路和外向內(nèi)的回路 細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激可以傳遞到細(xì)胞外空間，以促進(jìn)全身適應(yīng)性反應(yīng)，改變細(xì)胞表面的一系列不同的DAMPs。同樣，線(xiàn)粒體應(yīng)激和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激也會(huì)傳遞到外部世界。感覺(jué)器官中起特殊作用的細(xì)胞，在接收特定的輸入信號(hào)，允許產(chǎn)生局部化學(xué)濃度梯度，確保局部和旁分泌作用而不是全身內(nèi)分泌作用。確保以空間限制方式接收外界信號(hào)。
4.3 器官功能單位、器官、血管和系統(tǒng)回路 器官由實(shí)質(zhì)和支持細(xì)胞組成。接觸和基于細(xì)胞因子的回路促進(jìn)器官的最小功能單位。激素、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、警報(bào)素和免疫球蛋白連接全身不同的器官。多個(gè)器官通過(guò)這些回路促進(jìn)局部和全身應(yīng)激激素反應(yīng)。
標(biāo)志5：節(jié)律性振蕩 時(shí)間控制以及時(shí)間本身對(duì)分子和細(xì)胞調(diào)控至關(guān)重要。晝夜等生理節(jié)律性有助于維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)。研究最多的節(jié)律性振蕩是進(jìn)化上保守的生物鐘。下丘腦視交叉上核從感光視網(wǎng)膜細(xì)胞接收有關(guān)環(huán)境光暗的信息，通過(guò)自主神經(jīng)支配和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌信號(hào)、體溫等系統(tǒng)。晝夜節(jié)律轉(zhuǎn)錄改變影響的穩(wěn)態(tài)機(jī)制，主要集中在線(xiàn)粒體功能、免疫反應(yīng)和微生物群控制。
5.1 線(xiàn)粒體功能 線(xiàn)粒體是多種代謝途徑的核心，與生物鐘表現(xiàn)出密切的關(guān)系 。 參與線(xiàn)粒體分裂和融合的其它蛋白質(zhì)也受晝夜節(jié)律控制。β-氧化和氧化磷酸化分別需要脂肪酸氧化酶和電子轉(zhuǎn)移黃素蛋白的活性，它們也遵循晝夜節(jié)律波動(dòng)。缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF1α）的表達(dá)是晝夜變化的。幾種參與氧化還原的酶在小鼠肝臟中表現(xiàn)出晝夜節(jié)律活性。與禁食-進(jìn)食周期相關(guān)的線(xiàn)粒體氧化節(jié)律，在休息期間最大限度地產(chǎn)生能量，并通過(guò)mTOR途徑調(diào)節(jié)振蕩基因的表達(dá)。
5.2 免疫反應(yīng)、微生物控制 生理?xiàng)l件下，生物節(jié)律性震蕩組成了對(duì)驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞、對(duì)微生物感染的易感性、確定模式識(shí)別受體的時(shí)間表達(dá)及其信號(hào)通路的重要部分，有助于免疫耐受的時(shí)間控制，避免免疫可能導(dǎo)致過(guò)度的病理性激活反應(yīng)。腸道菌群的組成表現(xiàn)出晝夜變化，并受到機(jī)體晝夜節(jié)律影響。細(xì)菌和機(jī)體間通訊的中斷會(huì)導(dǎo)致菌群失調(diào)，并導(dǎo)致潰瘍性結(jié)腸炎和代謝紊亂。
標(biāo)志6：穩(wěn)態(tài)恢復(fù) 血液pH值、滲透壓、動(dòng)脈氧分壓和二氧化碳分壓、血糖等生理指標(biāo)通常保持在相對(duì)恒定的水平。這些指標(biāo)的變化，通常會(huì)導(dǎo)致慢性疾病。因此，對(duì)通過(guò)損害控制、適當(dāng)?shù)膽?yīng)激反應(yīng)和不斷重塑來(lái)穩(wěn)態(tài)恢復(fù)的能力是維持健康的標(biāo)志。穩(wěn)態(tài)恢復(fù)力涉及遺傳、神經(jīng)、代謝、免疫和微生物組（圖5 ）。
圖5：對(duì)應(yīng)激的反應(yīng) （A）健康不斷受到多種應(yīng)激的威脅 （B）穩(wěn)態(tài)與疾病放大效應(yīng) （C）激素調(diào)節(jié)
6.1 神經(jīng)、代謝機(jī)制 穩(wěn)態(tài)恢復(fù)力主要由神經(jīng)環(huán)路的適應(yīng)性變化對(duì)應(yīng)激的調(diào)節(jié)，協(xié)調(diào)對(duì)急性或慢性應(yīng)激源的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。交感神經(jīng)腎上腺髓質(zhì)（SAM）和下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸構(gòu)成了神經(jīng)內(nèi)分泌對(duì)應(yīng)激反應(yīng)的主要分支。最終分別產(chǎn)生經(jīng)典的“應(yīng)激激素”兒茶酚胺和糖皮質(zhì)激素（GCs）。GCs的急性作用是保護(hù)性和引發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)，而長(zhǎng)期暴露于高水平GCs會(huì)導(dǎo)致許多病理狀況。GCs通過(guò)激活糖異生和糖原分解、蛋白水解和脂肪分解來(lái)促進(jìn)代謝動(dòng)員，促進(jìn)從合成代謝到分解代謝反應(yīng)的代謝轉(zhuǎn)換。BDNF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子與GCs密切協(xié)調(diào)，參與穩(wěn)態(tài)恢復(fù)神經(jīng)環(huán)路。血清素參與調(diào)節(jié)情緒的回路，并存在焦慮或抗焦慮作用。多巴胺信號(hào)雙向調(diào)節(jié)獎(jiǎng)勵(lì)和厭惡，有助于消除恐懼。
6.2 免疫系統(tǒng) 長(zhǎng)期應(yīng)激會(huì)促進(jìn)免疫廣泛變化，許多研究將應(yīng)激脆弱性和情感障礙的發(fā)展聯(lián)系起來(lái)，抗炎藥治療可能會(huì)引起抗抑郁作用。交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)系統(tǒng)可分別誘導(dǎo)和抑制炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生。重度抑郁癥患者表現(xiàn)出T淋巴細(xì)胞減少。T淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的募集與穩(wěn)態(tài)恢復(fù)呈正相關(guān)。
6.3 腸道菌群 腸道菌群通過(guò)產(chǎn)生生物活性代謝物，對(duì)于維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)定性和認(rèn)知/情緒穩(wěn)態(tài)十分重要，從而提出“菌群-腸-腦軸”概念。腸道菌群因人而異，健康菌群的恢復(fù)力可防止各種與菌群失調(diào)相關(guān)的病癥，如炎癥性腸病、代謝綜合征、心血管功能障礙、抑郁癥、哮喘、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸腫瘤和自閉癥譜系障礙?？诜嫔赡軙?huì)增加腸道菌群的恢復(fù)能力，盡管是臨床上可獲得的藥物，但尚無(wú)明確證據(jù)支持對(duì)人類(lèi)健康有益。
標(biāo)志7 ：
毒物興奮效應(yīng)調(diào)節(jié) 毒物興奮效應(yīng)，指的是暴露于低劑量毒素可引起保護(hù)反應(yīng)，以免在暴露于較高劑量的同種毒素時(shí)遭受損傷，同時(shí)增加生物可塑性（圖5）。輕微和短暫的線(xiàn)粒體應(yīng)激在細(xì)胞、組織或生物體中是有益的。如在運(yùn)動(dòng)、熱量限制和間歇性禁食后，產(chǎn)生低水平的線(xiàn)粒體ROS（mtROS）。在缺血-再灌注模型中起強(qiáng)保護(hù)作用。
7.1 健康跨度和壽命 健康跨度是指機(jī)體在適當(dāng)?shù)娘嬍澈蜕眢w活動(dòng)下，處于合理健康狀態(tài)的時(shí)間長(zhǎng)度?；诩に氐母深A(yù)措施提供了適度且顯著的保護(hù)，防止腦血管意外、心肌梗塞和神經(jīng)變性。涉及機(jī)制可能是代謝途徑、神經(jīng)環(huán)路、內(nèi)分泌和免疫反應(yīng)的長(zhǎng)距離細(xì)胞間通訊系統(tǒng) 。 干細(xì)胞對(duì)低劑量的電離輻射、缺氧和化合物表現(xiàn)出興奮反應(yīng)，有助于提高它們?cè)谛迯?fù)心血管或神經(jīng)損傷方面的治療潛力。低劑量的化學(xué)致腫瘤物可以防止暴露于更高劑量引起的基因毒性和細(xì)胞毒性損傷。昆蟲(chóng)和小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎L(zhǎng)期低暴露于電離輻射 可延長(zhǎng)壽命。 老年生物對(duì)刺激反應(yīng)經(jīng)常減弱。老年糖尿病患者對(duì)持續(xù)性有機(jī)污染物的反應(yīng)遲鈍。 這與低劑量毒物預(yù)處理隨時(shí)間衰減的觀點(diǎn)一致。但毒物興奮效應(yīng)在人類(lèi)病理生理學(xué)中的應(yīng)用仍存在嚴(yán)重的局限性。
標(biāo)志8：修復(fù)和再生 機(jī)體健康不斷受到多種內(nèi)源和外源性損傷的威脅，面對(duì)各種損傷，機(jī)體必須修復(fù)。細(xì)胞已經(jīng)形成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，可對(duì)損害做出反應(yīng)（圖5）。
8.1 DNA損傷、修復(fù)和蛋白質(zhì)損傷及蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài) DNA的完整性和穩(wěn)定性受不同類(lèi)型的傷害性刺激損傷，并導(dǎo)致DNA損傷的多樣性，包括點(diǎn)突變、插入和缺失、易位、染色體非整倍性、端?？s短和DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)等。這些損傷通常與衰老加速和腫瘤有關(guān)，并有助于維持體內(nèi)平衡。免疫效應(yīng)因子通過(guò)上調(diào)細(xì)胞膜上的MHC I類(lèi)分子的表達(dá)，參與消除DNA損傷的細(xì)胞，從而促進(jìn)它們被細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞破壞。損傷的DNA參與cGAS/STING途徑并刺激可能促進(jìn)局部組織穩(wěn)態(tài)，這有利于去除受損細(xì)胞。 損傷蛋白質(zhì)異常聚集通常發(fā)生在神經(jīng)退行性疾病及其它與年齡相關(guān)的疾病。因此，需確保蛋白質(zhì)合成、折疊、修飾、轉(zhuǎn)運(yùn)、定位、濃度和更新處于最佳狀態(tài)。蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)涉及確保錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的重新折疊和穩(wěn)定性，其由大量細(xì)胞溶質(zhì)和細(xì)胞器特異性分子伴侶決定。蛋白質(zhì)質(zhì)控的蛋白水解系統(tǒng)是泛素-蛋白酶體系統(tǒng)和自噬-溶酶體系統(tǒng)。
8.2 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和溶酶體損傷 大多數(shù)分泌蛋白或膜蛋白經(jīng)核糖體合成后入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER），折疊和組裝。蛋白質(zhì)折疊和組裝的效率是基于PERK、ATF6和IRE1感受器功能，它們?cè)u(píng)估ER腔中的蛋白質(zhì)組并激活靶基因轉(zhuǎn)錄。最終使進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的蛋白質(zhì)流量減少，蛋白質(zhì)折疊能力增加。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)對(duì)健康有重大影響。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)的缺乏或飽和不僅會(huì)損害蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，還會(huì)引發(fā)過(guò)度的細(xì)胞死亡和炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致代謝紊亂和加速衰老。溶酶體膜透化（LMP）和晚期的完全破裂代表嚴(yán)重的細(xì)胞應(yīng)激條件，LMP引發(fā)溶酶體損傷反應(yīng)（ELDR）的防御和修復(fù)機(jī)制，在退行性疾病、微生物感染和腫瘤進(jìn)展中發(fā)揮重要作用。
8.3 組織水平再生 嚙齒動(dòng)物和人類(lèi)中的干細(xì)胞具有修復(fù)受損組織并促進(jìn)補(bǔ)償性反應(yīng)的能力。干細(xì)胞甚至存在于成人大腦。神經(jīng)干細(xì)胞可以自我更新并分化出神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞。除了可再生肝臟的肝小葉，組織特異性干細(xì)胞不能再生整個(gè)器官。此外，干細(xì)胞修復(fù)或恢復(fù)成年組織的能力隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。
“論腫道麻”述評(píng)
真核細(xì)胞的一個(gè)顯著特征就是高度發(fā)達(dá)的膜性結(jié)構(gòu)。細(xì)胞的內(nèi)膜系統(tǒng)將細(xì)胞劃分為若干相對(duì)獨(dú)立的功能區(qū)域，如細(xì)胞核、線(xiàn)粒體和溶酶體等等。作者認(rèn)為完整的區(qū)域劃分包括兩個(gè)部分，一個(gè)是亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性得到很好的維持；第二個(gè)是部分亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)即使發(fā)生故障也被限定在局部范圍內(nèi)。當(dāng)然，僅僅有完整的區(qū)域劃分還不足以維持健康，在漫長(zhǎng)的生命活動(dòng)中，來(lái)自機(jī)體內(nèi)部的損傷也需要得到有效的清除或者修復(fù)來(lái)維持良好的穩(wěn)態(tài)。一是及時(shí)清理細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的廢物，主要通過(guò)泛素-蛋白酶體途徑和細(xì)胞自噬途徑等細(xì)胞內(nèi)降解途徑將錯(cuò)誤折疊的蛋白和受損的細(xì)胞器清除干凈。二是快速有效地信號(hào)整合，細(xì)胞內(nèi)部、細(xì)胞與細(xì)胞之間，器官內(nèi)部，器官與器官之間都需要進(jìn)行有效地整合信息，這樣才能更好地應(yīng)對(duì)細(xì)胞內(nèi)外的各種應(yīng)激壓力。如病原菌入侵時(shí)，細(xì)胞既需要通過(guò)天然免疫盡量抑制病原菌的增殖，也需要將病原菌入侵的信號(hào)盡快地傳遞給機(jī)體的免疫細(xì)胞，啟動(dòng)強(qiáng)大的后天免疫。三是正常的節(jié)律，除了人類(lèi)的作息收到節(jié)律的調(diào)控，細(xì)胞、組織和器官的功能也受到生物節(jié)律的調(diào)控，節(jié)律的紊亂則是一系列機(jī)體功能紊亂的誘導(dǎo)因素。不僅機(jī)體內(nèi)部快速地進(jìn)行著新陳代謝，機(jī)體所處的外部環(huán)境也變化莫測(cè)。作者認(rèn)為有效地應(yīng)對(duì)內(nèi)外應(yīng)激壓力也是維持機(jī)體健康的重要手段。應(yīng)對(duì)方案，一是穩(wěn)態(tài)彈性，二是穩(wěn)態(tài)調(diào)控，三是修復(fù)和再生。作者認(rèn)為，健康的定義不應(yīng)該只是沒(méi)有疾病這么一個(gè)籠統(tǒng)的模糊的被動(dòng)概念，而且需要可量化的指標(biāo)予以直接描述，這樣不僅可以準(zhǔn)確地概況某個(gè)個(gè)體的健康狀態(tài)，而且會(huì)對(duì)個(gè)體化治療提供全新的思路。
編譯：南克，述評(píng)：翁梅琳 審核：張軍，繆長(zhǎng)虹 本文由“健康號(hào)”用戶(hù)上傳、授權(quán)發(fā)布，以上內(nèi)容（含文字、圖片、視頻）不代表健康界立場(chǎng)?！敖】堤?hào)”系信息發(fā)布平臺(tái)，僅提供信息存儲(chǔ)服務(wù)，如有轉(zhuǎn)載、侵權(quán)等任何問(wèn)題，請(qǐng)聯(lián)系健康界（jkh@hmkx.cn）處理。
相關(guān)知識(shí)
重磅綜述
兩篇《Cell》重磅佐證：間歇性禁食，或許是健康長(zhǎng)壽的終極秘方
柳葉刀重磅綜述：成人肥胖癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法
【重磅綜述】節(jié)食延壽：真的適合人類(lèi)嗎？
柳葉刀重磅綜述：成人肥胖癥的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)療法@MedSci
【重磅綜述】間歇性禁食對(duì)健康、衰老和疾病帶來(lái)的影響
NEJM重磅綜述：生物鐘和疾病
Cell子刊：代謝不健康的“瘦子”，比健康的“胖子”更危險(xiǎn)
“陽(yáng)過(guò)”之后免疫力低？Cell重磅：新冠肺炎破壞人體免疫系統(tǒng)
間歇性禁食 16 小時(shí)有益健康？Cell 子刊揭示關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)
網(wǎng)址: Cell重磅綜述：健康的標(biāo)志 http://www.u1s5d6.cn/newsview203131.html
