首頁資訊【重磅綜述】節(jié)食延壽：真的適合人類嗎？

【重磅綜述】節(jié)食延壽：真的適合人類嗎？

來源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年11月24日 18:12

以下文章來源于老頑童說，作者老頑童說

老頑童說

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“管住嘴，邁開腿”是減肥界的終極神律，但在很多人看來“管住嘴”似乎就是一味地節(jié)食，每天餓得頭暈眼花。現(xiàn)在的你是否還在為苦苦遵循這種“管住嘴”的飲食方式而煩惱？今天，小編就要悄悄告訴你，正確的“管住嘴”不僅能夠在保證最佳營養(yǎng)的同時(shí)幫助你減肥，還能夠幫助你延年益壽，并且降低一些疾病風(fēng)險(xiǎn)。但是，也并不所有人都適合這種“管住嘴”的方式。今天小編就帶大家了解一些有關(guān)“卡路里限制的知識(shí)”，讓大家能夠根據(jù)自身特點(diǎn)來選擇合適的方式達(dá)到減肥或者保持身體健康、延年益壽的目的。這是一篇來自彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心的EmilyW. Flanagan團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Annual review of nutrition上的一篇題為“Calorie Restriction and Aging in Humans”的綜述，本篇綜述全面總結(jié)了卡路里限制延緩衰老的研究證據(jù)并針對(duì)特殊人群提出了建議，并介紹了一些具有相對(duì)有效性且副作用更小的新方法。

通訊作者：EmilyW. Flanagan（圖源網(wǎng)絡(luò)）

摘要

卡路里限制（Calorie restriction， CR）是指在保持最佳營養(yǎng)的同時(shí)將飲食攝入量減少到低于能量需求的水平，它是目前已知的唯一具有延緩衰老潛力的營養(yǎng)干預(yù)措施。通過觀察、臨床前和臨床試驗(yàn)獲得的證據(jù)表明，CR可以將人的壽命延長1-5年，同時(shí)可以改善健康狀況和生活質(zhì)量。CR通過細(xì)胞和代謝適應(yīng)來緩解衰老的內(nèi)在進(jìn)程，并能夠降低許多心臟代謝疾病發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。然而，CR的實(shí)施可能需要針對(duì)老年人和其他特定人群進(jìn)行特殊考慮。這篇綜述著重總結(jié)了CR改變?cè)l(fā)性衰老和繼發(fā)性衰老的證據(jù)，提出在特殊人群中實(shí)施的注意事項(xiàng)。

前言

在過去的一個(gè)世紀(jì)中，由于食品供應(yīng)、食品質(zhì)量及醫(yī)療保健的改善，因糧食短缺、營養(yǎng)不良和傳染病引起的發(fā)病率和死亡率已經(jīng)大大降低，因此無論是高收入還是低收入國家，其人口的平均壽命也都大大增加，分別增加了15歲和30歲。但是，在最近幾十年中，壽命的持續(xù)增長狀態(tài)已經(jīng)逐漸減弱，且預(yù)期壽命首次達(dá)到了平臺(tái)期。在這種狀態(tài)下，壽命延長引發(fā)的慢性疾病的負(fù)面影響可能與現(xiàn)代醫(yī)療保健改善帶來的正面影響持平，甚至已經(jīng)打破了平衡狀態(tài)。

衰老是指機(jī)體身體和生理功能的衰退，這一進(jìn)程決定了人的壽命。雖然衰老不可避免，但是衰老的速度或進(jìn)程是可變的。原發(fā)性衰老是指生命體中的內(nèi)在衰老（圖1），而由外部因素（如食物攝入過多、營養(yǎng)不良或疾病）加速衰老的過程則是繼發(fā)性衰老的特征。因此，維持正常體重和身體機(jī)能通常與延長壽命有關(guān)，這主要通過使誘發(fā)繼發(fā)性衰老的壓力源最小化來實(shí)現(xiàn)。有趣的是，持續(xù)的限制能量攝入，使其低于維持體重所需的能量（稱為卡路里限制（CR）），即便是在體重正常的個(gè)體中也可以進(jìn)一步延長壽命。

在使用各種動(dòng)物模型進(jìn)行的可控的臨床前研究中，CR可以使壽命延長50-300％。在人類中，流行病學(xué)、觀察性和隨機(jī)控制臨床試驗(yàn)證實(shí)CR具有延長1-5年壽命的潛力，這主要取決于CR起始的年齡。但是目前CR的臨床研究僅限于20至65歲之間的健康受試者，盡管在這些人群中可以明顯觀察到CR的益處，但卻鮮有關(guān)于其他人群的研究，例如老年人。然而，在可控的臨床環(huán)境中測(cè)試CR對(duì)壽命的影響是不切實(shí)際的，可能永遠(yuǎn)不會(huì)進(jìn)行。

但是，在將CR廣泛用作減緩衰老和與衰老相關(guān)的疾病的干預(yù)措施之前，必須考慮到其潛在風(fēng)險(xiǎn)。首先，CR容易過度。其次，消耗相對(duì)較少的卡路里會(huì)增加營養(yǎng)攝入不足的風(fēng)險(xiǎn)。第三，CR在減少脂肪量的同時(shí)，可能會(huì)無意中影響肌肉和骨骼組織，從而對(duì)身體機(jī)能產(chǎn)生不利影響。

實(shí)質(zhì)上，主要問題在于長時(shí)間堅(jiān)持CR的困難。在最嚴(yán)格的臨床研究中，受試者僅達(dá)到他們規(guī)定的能量的50％至75％。目前實(shí)現(xiàn)CR的新方法（如間歇性禁食或限時(shí)喂食），顯示出相似的代謝益處而且并不需要減少每日的能量攝入。而將非限制飲食時(shí)間與不同的禁食時(shí)間結(jié)合在一起可能會(huì)是更好的選擇，這將有利于長期依從性的增加。

這篇綜述的目的在于提供全面的證據(jù)，來支持CR可以作為營養(yǎng)干預(yù)措施以延緩人的衰老，并提出對(duì)于特定人口應(yīng)考慮潛在風(fēng)險(xiǎn)。文章提供了有關(guān)新的營養(yǎng)干預(yù)措施的見解，這些干預(yù)措施通過相似益處和較少風(fēng)險(xiǎn)的替代飲食方案誘發(fā)CR，并提出了該研究領(lǐng)域和飲食實(shí)踐的未來方向。

原發(fā)性衰老和繼發(fā)性衰老機(jī)制

高齡與死亡率和疾病易感性增加有關(guān)，這種增加往往是由于生理功能的逐漸下降引起的，而這種隨著時(shí)間變化下降的斜率可以定義為衰老。如圖1所示，在最小的斜率時(shí)，人類的壽命可達(dá)約120年。在普通人群中，生理功能下降的斜率更陡，平均壽命縮短至61-83歲。這個(gè)過程的加速反映了原發(fā)性衰老與外部環(huán)境影響之間的相互作用。解釋哺乳動(dòng)物衰老異質(zhì)性的因素分為主要和次要原因。與氧化損傷和代謝速率的積累相關(guān)的衰老過程被稱為原發(fā)性衰老。外在環(huán)境壓力會(huì)加速原發(fā)性衰老并增加與疾病相關(guān)的死亡率，例如不健康的生活方式和疾病，被稱為繼發(fā)性衰老。

圖1 原發(fā)性和繼發(fā)性衰老對(duì)壽命的影響示意圖。生理功能下降的速度與哺乳動(dòng)物的壽命有關(guān)。倒數(shù)第二高的衰老速率的人群不僅延長了健康壽命，而且多數(shù)人沒有疾病纏身并具有最佳的身體機(jī)能和認(rèn)知功能，從而使得壽命超過平均水平。生理功能下降率的增加導(dǎo)致壽命的縮短，這主要與衰老的主要原因和次要原因有關(guān)。

原發(fā)性衰老描述了由于能量消耗和氧化應(yīng)激所導(dǎo)致的無法避免的與衰老相關(guān)的生理和生理功能的下降。目前解釋衰老過程機(jī)制的理論多達(dá)100多個(gè)，但大多數(shù)可以合并為兩種流行的理論。根據(jù)所謂的生存率理論，代謝潛能定義為每個(gè)生命周期每克體重消耗的能量，是一種物種特異性的特征。因此代謝率較高的個(gè)體的壽命較短。這一理論的發(fā)展源自哺乳動(dòng)物代謝率（按體重和日數(shù)計(jì)算）與壽命之間的負(fù)相關(guān)性。這個(gè)理論仍在討論中，可能僅適用于物種內(nèi)部，而不適用于物種之間。從機(jī)理上講，生存率理論受到自由基衰老理論的支持，該理論假定線粒體產(chǎn)生ATP的過程中會(huì)產(chǎn)生1-3％的活性氧（ROS），即氧化應(yīng)激。因此，由于時(shí)間的影響（如年齡）或者較高的代謝率所導(dǎo)致的消耗的能量越多，細(xì)胞和組織受到氧化損傷的可能性就越大，而氧化應(yīng)激會(huì)破壞許多分子和細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能。

卡路里過多和身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能較低導(dǎo)致的原發(fā)性衰老的加速和死亡率的增加主要與營養(yǎng)、激素和免疫穩(wěn)態(tài)發(fā)生的系統(tǒng)性變化有關(guān)?？防镞^多會(huì)導(dǎo)致慢性高血糖癥和高血脂癥，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生糖毒性和脂毒性，并導(dǎo)致發(fā)生系統(tǒng)性的輕微炎癥和氧化應(yīng)激。較低的身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能通過削弱線粒體功能以及細(xì)胞和組織的抗氧化能力從而加劇這種機(jī)制。在身體上，卡路里過剩和較低的身體運(yùn)動(dòng)機(jī)能會(huì)增加脂肪質(zhì)量，并導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量、力量和身體素質(zhì)的下降。因此，生活方式極大地影響疾病的易感性，尤其是那些因年事已高而身體虛弱的老年人。糖毒性和脂毒性都會(huì)增加機(jī)體對(duì)神經(jīng)病、腎病、視網(wǎng)膜病、胰島素抵抗、代謝綜合征、心血管疾病、非酒精性脂肪肝、胰腺炎和肌肉減少癥等疾病的敏感性，而這與原發(fā)性衰老的影響并無關(guān)系。

衰老的七大支柱

受應(yīng)激因素影響并導(dǎo)致生理功能下降的分子、細(xì)胞、組織和器官水平的變化已被描述為5-10個(gè)過程的重疊集合，這些過程最近被稱為衰老的七大支柱。

衰老的七大支柱包括適應(yīng)壓力、炎癥、新陳代謝、大分子損傷、蛋白穩(wěn)態(tài)、表觀遺傳修飾以及干細(xì)胞和再生。簡而言之，氧化應(yīng)激或破壞性氧自由基的積累是細(xì)胞和組織中的關(guān)鍵信號(hào)，誘導(dǎo)受損的系統(tǒng)恢復(fù)自穩(wěn)。對(duì)氧化應(yīng)激的適應(yīng)包括刺激血流、加強(qiáng)線粒體功能和誘發(fā)炎癥。此外，氧化應(yīng)激誘導(dǎo)細(xì)胞中抗氧化機(jī)制的激活，以試圖將氧化應(yīng)激恢復(fù)到生理水平并防止氧化損傷的長期積累。隨著年齡的增長，氧化應(yīng)激對(duì)機(jī)體所承受的內(nèi)部和外部壓力的反應(yīng)有所增加，同時(shí)抗氧化能力也逐漸減弱。這些變化共同導(dǎo)致分子、細(xì)胞和全身性的損傷，包括組織損傷和慢性炎癥的誘發(fā)。

炎癥是對(duì)分子、細(xì)胞或病毒威脅的生理反應(yīng)。隨著年齡的增長，促炎性組織損傷增加、氧化應(yīng)激的積累以及其他內(nèi)在和外在應(yīng)激源的增加將導(dǎo)致全身性炎癥的增加。慢性全身性炎癥的增加會(huì)影響健康細(xì)胞的內(nèi)部平衡并損害其功能。例如，它可以增加蛋白質(zhì)降解，損傷胰島素信號(hào)通路并減少大腦神經(jīng)元所產(chǎn)生的信號(hào)激素。

代謝是指與ATP生成有關(guān)的全部過程，為生存提供能量。衰老過程中最顯著的代謝變化是營養(yǎng)感知失調(diào)和線粒體功能障礙。營養(yǎng)感知失調(diào)意味著對(duì)激素（例如胰島素）的敏感性降低。胰島素是底物生產(chǎn)、儲(chǔ)存和氧化的主要調(diào)節(jié)因子，而受損的信號(hào)傳導(dǎo)（通常稱為胰島素抵抗）往往是糖毒性和脂毒性的主要誘因。線粒體功能受損會(huì)增加氧化應(yīng)激、糖酵解氧化和乳酸積累。

大分子損傷主要指蛋白質(zhì)、DNA、脂質(zhì)和其他大分子組分的改變。這些成分的損傷會(huì)削弱其功能并需要額外能量以進(jìn)行修復(fù)、分解、重新合成或消除并增加氧化應(yīng)激，如激活未偶聯(lián)的蛋白質(zhì)反應(yīng)。

蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)是指通過協(xié)調(diào)蛋白質(zhì)合成和多肽折疊、蛋白質(zhì)構(gòu)象的保守性和蛋白質(zhì)降解以實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)代謝的穩(wěn)態(tài)。隨著年齡的增長，蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤的折疊和聚集沉淀的增加，這將對(duì)有絲分裂后的細(xì)胞類型（如神經(jīng)元）以及骨骼肌蛋白質(zhì)產(chǎn)生巨大影響。

表觀遺傳學(xué)的變化涉及DNA甲基化模式的改變、組蛋白的翻譯后修飾和染色質(zhì)重塑。衰老過程中的這些進(jìn)程的相關(guān)變化將損傷相關(guān)酶的產(chǎn)生，從而成為抑制細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的重要途徑。表觀遺傳的變化可以由環(huán)境因素引起，例如污染、輻射、感染以及不健康的生活方式，包括較差的飲食質(zhì)量、酗酒和吸煙。

干細(xì)胞是組織生長或修復(fù)過程中所需的細(xì)胞來源。隨著時(shí)間的流逝，由于突變和端?？s短，干細(xì)胞存儲(chǔ)也逐漸衰竭。干細(xì)胞衰竭限制了適應(yīng)性免疫細(xì)胞、造血細(xì)胞和肌細(xì)胞的產(chǎn)生。細(xì)胞分裂不可避免地引起干細(xì)胞衰竭的表觀遺傳變化，但外源性應(yīng)激以及由此引起的炎癥和氧化應(yīng)激也可能加速它們的發(fā)展。

在人類研究中，將死亡當(dāng)做壽命終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)估是不切實(shí)際的。因此，人類衰老的研究必須著眼于衰老的生物學(xué)驅(qū)動(dòng)因素和長壽特征。衰老的生物標(biāo)志物可以評(píng)估干預(yù)措施的潛在有效性。以往，核心體溫和胰島素濃度已被證明是公認(rèn)的衰老生物標(biāo)志物。較高的核心體溫與代謝率增加有關(guān)，因此被認(rèn)為反映了原發(fā)性衰老的加速。高胰島素水平與不健康的生活方式、肥胖和胰島素抵抗相關(guān)，因此可以反映出繼發(fā)性衰老的增加。現(xiàn)代技術(shù)的使用表明甲基化模式與哺乳動(dòng)物的衰老密切相關(guān)，而且其所反應(yīng)的生物學(xué)年齡和實(shí)際年齡之間的差異在1.9年以內(nèi)。

限制卡路里攝入是促進(jìn)健康衰老和長壽的一種營養(yǎng)干預(yù)措施

CR是最著名和研究最深入的衰老干預(yù)措施，有望延緩哺乳動(dòng)物的衰老。與維持體重所需的能量相比，CR是指飲食能量攝入的持續(xù)限制。盡管CR對(duì)能量攝入是有限制要求的，但飲食提供的能量要滿足代謝穩(wěn)態(tài)所需，并且要高質(zhì)量即富含微量營養(yǎng)元素和纖維。

最佳的CR劑量不僅有益于衰老而且能夠?qū)?duì)身體健康和心理健康的潛在危害降至最低。盡管關(guān)于嚙齒類動(dòng)物的臨床前研究表明，當(dāng)CR的范圍在10％-40％時(shí)，CR對(duì)衰老、健康和壽命的生物標(biāo)志物有益，但 Keys 等人對(duì)半饑餓的開創(chuàng)性研究顯示（研究對(duì)象一般是人類）CR可能被過度使用。在這項(xiàng)具有里程碑意義的研究中，由飲食限制和運(yùn)動(dòng)量增加引發(fā)的CR大約為40％，持續(xù)進(jìn)行CR超過24周后，體重減輕25％，其中約2/3為脂肪質(zhì)量，1/3為無脂肪物質(zhì)。但是40％的CR產(chǎn)生了嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括身體上（例如，長期虛弱、有氧運(yùn)動(dòng)能力降低以及下肢水腫疼痛）和心理上（例如，情緒困擾、精神錯(cuò)亂、冷漠、沮喪、歇斯底里、軟骨病、自殺念頭和失去性欲），這些副作用在6周以后發(fā)生。

這項(xiàng)半饑餓研究的飲食與其他CR研究的飲食之間的重要區(qū)別是不僅減少了能量攝入，而且飲食質(zhì)量（食物種類、大量營養(yǎng)元素、微量營養(yǎng)元素含量等）也顯著降低。嚴(yán)謹(jǐn)?shù)腃R處方要求攝入足夠的碳水化合物、脂肪、蛋白質(zhì)和微量營養(yǎng)元素，以滿足推薦的每日攝入量（RDA）。因此，CR飲食中通常包含維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充物。對(duì)于非人靈長類和人，CR范圍從10％-30％的飲食已經(jīng)顯示出對(duì)衰老和健康生物標(biāo)志物有益。

非人靈長類動(dòng)物是卡路里限制的過渡模型

在嚙齒類動(dòng)物中進(jìn)行的臨床前研究為深入了解CR對(duì)人類益處的潛在機(jī)制提供了有價(jià)值的見解。恒河猴的基因組與人類基因組約有93％的序列一致性，并且這兩個(gè)物種衰老表型也極為相似。恒河猴的壽命約為40年，通常用作將臨床前研究擴(kuò)展到臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)換模型。威斯康星大學(xué)和國家衰老研究所的兩項(xiàng)關(guān)于卡路里限制的恒河猴的獨(dú)立區(qū)域研究正在進(jìn)行他們第三個(gè)為期十年的研究。兩項(xiàng)研究表明，與隨意喂養(yǎng)的猴子相比，CR猴子的存活率雖然有所改善但是并沒有明顯變化。但是這些差異往往是由CR發(fā)病年齡和畜牧業(yè)養(yǎng)殖習(xí)慣（如喂養(yǎng)方案、衰老相關(guān)的疾病的治療等）所導(dǎo)致。在文章等待最終壽命數(shù)據(jù)的過程中，兩個(gè)區(qū)域的CR猴子與任意飼養(yǎng)的同類動(dòng)物相比已經(jīng)顯示出延緩的衰老跡象，其中一些已經(jīng)超過了該物種的壽命記錄。靜息代謝和活動(dòng)代謝消耗的減少表明CR猴子原發(fā)性衰老的延遲。衰老的次要標(biāo)記物也具有明顯改善，包括減少肥胖，特別是軀干區(qū)域的肥胖癥，以及改善糖調(diào)節(jié)功能和血脂水平。最后，與CR動(dòng)物相比，隨意喂養(yǎng)的動(dòng)物中與衰老相關(guān)的疾病（包括糖尿病、癌癥、心血管疾病和骨質(zhì)疏松癥）的發(fā)病率高出一倍以上，而且更為嚴(yán)重。這些非人靈長類動(dòng)物的研究數(shù)據(jù)說明持續(xù)性的CR可以在保護(hù)身體機(jī)能的同時(shí)減少與衰老相關(guān)的疾病發(fā)生。

卡路里限制和衰老的流行病學(xué)和觀察研究

過去一個(gè)世紀(jì)的一些研究證據(jù)說明CR對(duì)人類衰老有益。在對(duì)自愿和非自愿限制卡路里攝入的組群進(jìn)行的非控制觀察性研究中，研究人員能夠研究在自由生活環(huán)境下持續(xù)性CR對(duì)衰老和壽命的生物標(biāo)記物的影響。

沖繩居民

沖繩島是日本的一個(gè)小島，住在島上的居民沖繩居民一般進(jìn)行輕度CR。存檔的飲食數(shù)據(jù)得出的CR估計(jì)為15％，而且居民們以營養(yǎng)豐富的魚和綠色蔬菜作為主要飲食。與日本本土居民相比，沖繩居民的平均壽命和中位數(shù)壽命更長（分別為83.8歲和82.3歲），百歲老人的數(shù)量更多，并且衰老相關(guān)疾?。ㄈ缧难芗膊?、癌癥和癡呆癥）的死亡率降低。不幸的是，隨著第二次世界大戰(zhàn)后西餐的出現(xiàn)，進(jìn)行CR飲食的沖繩居民數(shù)量也迅速下降。如今，男性和女性的平均壽命分別為87.0和86.4，這與日本大陸和許多西方國家居民的壽命都很接近。

生物圈2號(hào)

“生物圈2號(hào)”實(shí)驗(yàn)提供了機(jī)會(huì)觀察CR對(duì)人的影響。八名志愿者被要求在一個(gè)3.15英畝的生態(tài)體系中進(jìn)行了兩年的生態(tài)調(diào)查。期間飲食質(zhì)量優(yōu)良，并且參與者只食用了食物的85％，飲食主要包括蔬菜、水果和谷物，并且蛋白質(zhì)含量較低。但由于意外的食物短缺，參與者的能量攝入在6個(gè)月內(nèi)大約減少了38%，而當(dāng)內(nèi)部種植的作物變得更加充足時(shí)，能量攝入減少了20%。他們個(gè)人的體重指數(shù)（BMI）、收縮壓和舒張壓以及空腹時(shí)胰島素、葡萄糖、膽固醇和皮質(zhì)醇的濃度顯著降低。受試者在兩年后離開該生態(tài)體系后，立即測(cè)量24小時(shí)的能量消耗，發(fā)現(xiàn)與800多個(gè)年齡、性別和體重相匹配的對(duì)照相比，他們的新陳代謝或新陳代謝適應(yīng)減慢了6％。在參與者退出這個(gè)生態(tài)體系并恢復(fù)自由飲食和體重之后，這些適應(yīng)又持續(xù)了6個(gè)月。

國際CR協(xié)會(huì)

國際CR協(xié)會(huì)是由已故的 “生物圈2號(hào)” 的實(shí)驗(yàn)參與者 Roy Walford 發(fā)起。國際CR協(xié)會(huì)是由一個(gè)自由活動(dòng)的團(tuán)體組成，他們自愿限制他們的能量攝入3到15年。據(jù)報(bào)道，這些人達(dá)到了大約 30% 的CR或者能量攝入量介于1,112至1,958 kcal/天之間，并且營養(yǎng)元素的RDA為100%。與美國標(biāo)準(zhǔn)飲食的個(gè)體相比，國際CR協(xié)會(huì)的個(gè)體更瘦（BMI 19.6±1.9 kg/m2比25.9±2.7 kg/m2），體脂百分比更低（6.7±7%比22±8%）。在測(cè)量繼發(fā)性衰老時(shí)發(fā)現(xiàn)自發(fā)CR的個(gè)體表現(xiàn)出更好的心臟代謝健康指標(biāo)（如較低的收縮壓和舒張壓、空腹血糖和胰島素濃度、甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白）以及較高的高密度脂蛋白和較低水平的全身性炎癥（如由C-反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6和皮質(zhì)醇（一種有效的抗炎介質(zhì)）所表征的較低水平的全身炎癥）。他們的骨骼肌活檢顯示，長期CR減少了炎癥。與相應(yīng)的對(duì)照組相比，蛋白伴侶分子的激活增加，特別是熱休克蛋白70增加了1.8倍，并且對(duì)一些自噬基因的調(diào)控也明顯加強(qiáng)。此外，自發(fā)CR的個(gè)體在循環(huán)系統(tǒng)方面表現(xiàn)出顯著的改善，主要表現(xiàn)為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度降低了40%，而且左心室彈性與年輕的16歲個(gè)體也較為接近。此外，他們的心率差異性（反映了自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的改善）可與年輕的20歲個(gè)體相媲美。值得注意的是，目前接受研究的國際CR協(xié)會(huì)成員中沒有一個(gè)人被報(bào)告患有任何心血管疾病，對(duì)他們的醫(yī)療記錄進(jìn)行審查發(fā)現(xiàn)他們接受的藥物治療較少。

雖然這些觀察性研究為社區(qū)居民進(jìn)行CR飲食后的可能出現(xiàn)的影響提供了見解，但大多數(shù)情況下獲得的數(shù)據(jù)較少而且僅限于那些進(jìn)行自我報(bào)告的實(shí)例。此外，從衰老的七大支柱來看，那些有可能用來解釋原發(fā)性和繼發(fā)性衰老或者相關(guān)分子機(jī)制的數(shù)據(jù)尚未報(bào)道。因此，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是闡明CR可能保護(hù)生物衰老和延緩衰老相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的唯一手段。

CR與人體衰老的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)

很少有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究傳統(tǒng)CR對(duì)生物衰老的影響。到目前為止，對(duì)人類進(jìn)行的最嚴(yán)格的研究來自國家老齡化研究所贊助的CALERIE（Comprehensive Assessment of Long-Term Effects of Reducing In take of Energy）聯(lián)盟。在大約9年的時(shí)間里，CALERIE包括三項(xiàng)試點(diǎn)研究（CALERIE 1）和一項(xiàng)大型多站點(diǎn)隨機(jī)研究（CALERIE 2）。這三項(xiàng)獨(dú)立的試點(diǎn)研究的首要目標(biāo)是確定在人類中實(shí)施不同形式的CR的可行性(招募、依從性和自然減員)，并在大型試驗(yàn)中告知每組所要采取的措施，主要是基于否能夠僅通過飲食限制、運(yùn)動(dòng)能量消耗增加或兩者結(jié)合來誘發(fā)、或通過改變飲食成分（血糖負(fù)荷）誘發(fā)CR。為期6個(gè)月或12個(gè)月的試點(diǎn)試驗(yàn)的結(jié)果用于進(jìn)一步開展CALERIE 2，這是一項(xiàng)在220多名健康的非肥胖個(gè)體中進(jìn)行的25% CR的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，為期2年。

CALERIE的熱量限制飲食

CALERIE 2干預(yù)的目的是減少熱量攝入，而不強(qiáng)制實(shí)施固定的營養(yǎng)成分，只要求自選的飲食滿足每日微量營養(yǎng)元素的需求。為了幫助參與者了解如何自行選擇飲食和改變食物的類型和含量，研究人員為受試者在試驗(yàn)前27天提供了所有膳食。其中27天中的飲食分為以9天為單位共分為3種，而9天的飲食中又以3天為一個(gè)循環(huán)。這3種飲食分別是低脂肪、低血糖負(fù)荷和地中海飲食。所有飲食的脂肪含量在20%到35%之間，蛋白質(zhì)含量在15%到30%之間，碳水化合物含量在40%和60%之間，提供的纖維比例為14 g/1000 kcal。飲食輪換的目的是告訴參與者如何將三種不同飲食中食物的多樣性納入他們自己選擇的CR訓(xùn)練中以及如何應(yīng)對(duì)饑餓和饑渴等問題。表 1列出了3種飲食中每一種的菜單樣本，以及參與者如何使用美國標(biāo)準(zhǔn)測(cè)量方法在家中準(zhǔn)備食物的說明。所有參與者每天都被提供多種維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑和額外的鈣，以幫助確保足夠的微量營養(yǎng)素?cái)z入量。

表1 CALERIE 2研究中的飲食計(jì)劃樣本為1800 kcal/day

a飲食被修改以滿足1500、1800和2400千卡/天的熱量需求。

b食譜是由廚房里準(zhǔn)備的，并告知參與者數(shù)量。

CALERIE與原發(fā)性衰老

在彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心進(jìn)行的這項(xiàng)為期6個(gè)月的試點(diǎn)研究比較了通過（a）僅限制飲食和（b）CR（12.5%）和運(yùn)動(dòng)引起的能量消耗（12.5%）（CR+Ex）相結(jié)合獲得的25%的CR與隨意對(duì)照組(AL)。最初的假設(shè)是CR將減緩原發(fā)性衰老，表現(xiàn)為代謝適應(yīng)，即CR處理的個(gè)體其所消耗的能量比根據(jù)其身體大小預(yù)測(cè)的所需消耗的能量要低。證實(shí)這一假設(shè)的證據(jù)是在CR和CR+Ex治療6個(gè)月后，與體重相適應(yīng)的睡眠能量消耗減少，這一現(xiàn)象表明發(fā)生了代謝適應(yīng)并且可能減緩了原發(fā)性衰老（圖2）。在這兩種模式中，這種代謝適應(yīng)是126+25 kcal/day或6%，這與在生物圈2號(hào)參與者中觀察到的代謝適應(yīng)相當(dāng)。CALERIE 2組的靜息代謝率也觀察到類似的結(jié)果，但代謝適應(yīng)僅在12個(gè)月后與隨意進(jìn)食組有顯著差異。在較長時(shí)間的試驗(yàn)中，代謝率沒有持續(xù)減慢，這很可能是因?yàn)閳?jiān)持(前12個(gè)月約為15%，接下來的12個(gè)月約為9%)。在一部分依從性受試者中（CR定義為≥減重5%，AL定義為減重≤5%），通過睡眠能量消耗衡量的代謝適應(yīng)在12個(gè)月和24個(gè)月后確實(shí)得到證實(shí)。此外，在6個(gè)月CR的試點(diǎn)研究以及12個(gè)月和24個(gè)月的多點(diǎn)試驗(yàn)后，觀察到每日總能量消耗(通過雙標(biāo)記水)的代謝適應(yīng)性。每日總能量消耗的下降與6個(gè)月的自發(fā)體力活動(dòng)的變化無關(guān)，而不是12個(gè)月和24個(gè)月的變化，這表明在較長時(shí)間的CR中，個(gè)體可能有意識(shí)或無意識(shí)地減少體力活動(dòng)以節(jié)省能量。

圖2 CR對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性衰老的影響。原發(fā)性和繼發(fā)性衰老獨(dú)立或協(xié)同的產(chǎn)生應(yīng)激源以誘導(dǎo)分子、細(xì)胞和系統(tǒng)的變化。CR通過這些方式大大改善了衰老。簡稱：CVD，心血管疾病。

降低生物體能量新陳代謝的速度或耗氧率，可以反映線粒體產(chǎn)生ATP的整體能量效率的提高或特定組織能量需求的減少。當(dāng)線粒體呼吸與ATP的產(chǎn)生緊密耦合并且電子泄漏減少時(shí)，線粒體的能量效率就會(huì)提高。能量效率的提高可以通過增加線粒體含量和減少解偶聯(lián)蛋白的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)。正如假設(shè)的那樣，CR使線粒體DNA含量增加了35%，并增加了與線粒體功能相關(guān)的編碼蛋白的基因表達(dá)。在CALERIE 2中，線粒體偶聯(lián)速率高的個(gè)體比線粒體偶聯(lián)速率低的個(gè)體表現(xiàn)出最大ATP合成速率和ATP偶聯(lián)速率的增加更明顯。此外，12個(gè)月和24個(gè)月后的CR減少了F2-異前列腺素的分泌，包括氧化應(yīng)激敏感的生物標(biāo)志物2,3-dinor-iPF2α-III。支持衰老的氧化損傷理論和存活率理論之間的聯(lián)系，2,3-dinor-iPF2α-III的減少與代謝減慢和CR達(dá)到的程度有關(guān)。與非人靈長類動(dòng)物的CR研究和人類短期研究不同，為期6個(gè)月或24個(gè)月的CALERIE研究都沒有成功降低血清蛋白羰基，盡管這些是氧化應(yīng)激的較不敏感的標(biāo)記。雖然為期6個(gè)月的試點(diǎn)試驗(yàn)顯示的DNA碎片減少可以表明DNA損傷較少，但這種減少與氧氣消耗的變化無關(guān)，表明其他因素可能影響DNA的氧化損傷。

與觀察到的代謝率減慢相適應(yīng)，CALERIE的研究報(bào)告了核心體溫的下降。在其中一項(xiàng)為期6個(gè)月的試點(diǎn)試驗(yàn)中，CR（?0.2±0.05°C）和CR+Ex（?0.3±0.08°C）參與者的核心體溫均下降。在為期2年的多點(diǎn)試驗(yàn)中，24小時(shí)核心體溫在12個(gè)月和24個(gè)月后也顯著降低，但與對(duì)照組無顯著差異。有趣的是，核心溫度的下降只反映了夜間體溫的下降。此外，甲狀腺活動(dòng)的減少與動(dòng)物和人類壽命的延長有關(guān)，三碘甲狀腺原氨酸水平在試點(diǎn)試驗(yàn)期間因CR而下降，在多點(diǎn)試驗(yàn)中CR一年后促甲狀腺激素減少。

CALERIE與繼發(fā)性衰老

在彭寧頓生物醫(yī)學(xué)研究中心進(jìn)行的6個(gè)月的試點(diǎn)實(shí)驗(yàn)期間，兩個(gè)CR組的參與者體重都減輕了10%，脂肪質(zhì)量總量減少了25%，內(nèi)臟脂肪減少了27%，而內(nèi)臟脂肪是與代謝性疾病關(guān)系最密切的地方。同樣，華盛頓大學(xué)的參與者通過鍛煉或通過CR實(shí)現(xiàn)了體重、總脂肪質(zhì)量和內(nèi)臟脂肪約20%的質(zhì)量損失。在塔夫茨大學(xué)的研究中，所有的參與者CR都達(dá)到30%的熱量減少標(biāo)準(zhǔn)，雖然他們的飲食組成（高血糖負(fù)荷還是低血糖負(fù)荷）不同但都實(shí)現(xiàn)了顯著的減肥。然而，體重減輕的程度受到飲食的血糖負(fù)荷和胰島素分泌的影響；胰島素分泌較高的個(gè)體在低血糖飲食中比在高血糖飲食中減重更多。由于沒有一個(gè)試點(diǎn)試驗(yàn)跟蹤參與者觀察減肥平臺(tái)期足夠長的時(shí)間，CALERIE 2的設(shè)計(jì)包括第一年的減肥期，然后在第二年保持體重。在整個(gè)2期試驗(yàn)中，體重的變化被用來確定依從性。研究人員根據(jù)第一階段數(shù)據(jù)為每個(gè)參與者開發(fā)了減肥列線圖，該圖顯示了如果有人堅(jiān)持他們25% CR飲食的預(yù)期減肥軌跡。參與者每天都會(huì)稱體重，在他們的個(gè)人標(biāo)準(zhǔn)圖上畫出體重，并每周接受指導(dǎo)，以了解通過修改卡路里攝入量或多或少可以實(shí)現(xiàn)減肥。因?yàn)榈谝浑A段的減肥軌跡是為第二階段建模的，所以多點(diǎn)試驗(yàn)的參與者在6個(gè)月、12個(gè)月和或24個(gè)月時(shí)也有10%的體重減輕也就不足為奇了。與第一階段單純CR干預(yù)相似，大部分（69%）的體重減輕包括脂肪質(zhì)量；然而，也觀察到非脂肪物質(zhì)的減少（4.0±0.3%）。

CALERIE試驗(yàn)的研究表明，即使在體重指數(shù)在正常范圍內(nèi)的健康的個(gè)體進(jìn)行CR，也可以有效地減少皮下和內(nèi)臟脂肪沉積，這與改善心臟代謝健康有關(guān)。此外，在異位脂肪沉積方面也觀察到了益處。在12個(gè)月的CR后肝內(nèi)脂質(zhì)含量降低，但在24個(gè)月后不降低，而心肌細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)在12個(gè)月后保持不變，但在24個(gè)月后顯著降低。值得注意的是，這些試驗(yàn)中的個(gè)體都是健康的，而且異位脂肪水平從一開始就非常低。然而，異位脂肪的改善與胰島素敏感性和心臟代謝健康的改善有關(guān)。雖然男性和女性的非脂肪物質(zhì)丟失程度相似，但性別對(duì)非脂肪物質(zhì)丟失有顯著影響：男性的下降幅度比女性更大。

心臟代謝健康。CALERIE 1號(hào)試驗(yàn)和24個(gè)月的CALERIE 2號(hào)試驗(yàn)均顯示CR顯著改善了糖代謝。例如，使用口服葡萄糖耐量測(cè)試，華盛頓大學(xué)老年人（50-60歲）的20% CR和圖夫茨大學(xué)中年人（24-42歲）的30% CR顯示胰島素和葡萄糖曲線有所改善。使用頻繁取樣的靜脈葡萄糖耐量試驗(yàn)，25% CR和CR+Ex在6個(gè)月后分別導(dǎo)致胰島素敏感性增加40% 和37%。在為期24個(gè)月的試驗(yàn)中，通過改善β細(xì)胞功能、糖耐量和空腹胰島素，也觀察到這些CR介導(dǎo)的益處。利用靶向代謝組學(xué)，試點(diǎn)試驗(yàn)還觀察到，通過增加從禁食到餐后狀態(tài)的脂肪酸氧化中間產(chǎn)物，代謝靈活性得到了改善。

短期CR對(duì)低密度脂蛋白或高密度脂蛋白無影響，2年CR后低密度脂蛋白和甘油三酯顯著持續(xù)下降，高密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白/總膽固醇比值降低。此外，還觀察到收縮壓和舒張壓以及平均動(dòng)脈壓的下降。一年后，CR改善了健康老年人的左心室功能，這是鍛煉帶來的好處?？傮w而言，僅持續(xù)6個(gè)月的CR估計(jì)可使心血管疾病的10年風(fēng)險(xiǎn)降低29% （圖2）。重要的是，這項(xiàng)為期2年的試驗(yàn)表明，心臟代謝健康生物標(biāo)記物的改善即使在控制了減肥之后也是存在的。在短期和長期干預(yù)試驗(yàn)中，心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)的降低可能歸因于氧化應(yīng)激和炎癥的減少以及內(nèi)皮一氧化氮功能的保護(hù)。顯然，CR對(duì)中青年以及那些已經(jīng)被認(rèn)為是健康的人，即非肥胖者和不依賴藥物治療的人，在抵抗心臟代謝性疾病的發(fā)展具有強(qiáng)大的保護(hù)作用。

炎癥。在CR的動(dòng)物模型中，包括嚙齒類動(dòng)物和非人靈長類動(dòng)物在內(nèi)的各種物種都觀察到炎癥標(biāo)志物（如白細(xì)胞介素-1和白細(xì)胞介素-8）的顯著下降。此外，通過測(cè)量白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子 α 和C-反應(yīng)蛋白發(fā)現(xiàn)全身炎癥似乎與百歲老人的生存密切相關(guān)，也是決定百歲老人長壽的主要因素。腫瘤壞死因子α在CR治療24個(gè)月后顯著降低，但在對(duì)年輕人進(jìn)行為期6個(gè)月的先導(dǎo)性研究后未見明顯下降。然而，在涉及老年人的先導(dǎo)研究中，當(dāng)通過有組織的鍛煉達(dá)到CR時(shí)，腫瘤壞死因子α降低了16-20%。同樣，與對(duì)照組相比，C反應(yīng)蛋白在12個(gè)月后略有下降，但在24個(gè)月時(shí)顯著下降?？偠灾?，這些關(guān)于CR抗炎益處的發(fā)現(xiàn)只有在較長的時(shí)間后才能實(shí)現(xiàn)。然而，炎癥癥狀的減輕的檢測(cè)也可能取決于CR起始年齡以及患者一開始的炎癥狀態(tài)。

生物學(xué)年齡。與每個(gè)人都以相同的速度進(jìn)行的時(shí)序衰老不同，生物衰老指的是身體系統(tǒng)的完整性逐漸下降，因此可能會(huì)有很大的變動(dòng)。在觀察性研究中，生物老化率較低的人不僅表現(xiàn)出更高的生理和心理功能，而且患慢性病和死亡的風(fēng)險(xiǎn)也較低。綜合考慮血清白蛋白、堿性磷酸酶、C-反應(yīng)蛋白、總膽固醇、肌酐、糖化血紅蛋白、收縮壓、尿素氮、尿酸、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等10項(xiàng)生物標(biāo)志物，Belsky等人對(duì)此進(jìn)行了研究，使用兩個(gè)不同的驗(yàn)證方程計(jì)算了24個(gè)月試驗(yàn)中生物年齡的變化。Klmera-Doubal方程，一個(gè)比按時(shí)間順序的年齡更能預(yù)測(cè)死亡率的指標(biāo)，顯示CR導(dǎo)致的生物年齡每12個(gè)月比對(duì)照組的0.71歲慢0.11歲。重要的是，為了證明CR干預(yù)的潛在健康壽命和壽命延長，發(fā)現(xiàn)CR誘導(dǎo)的生物衰老保護(hù)與體重減輕無關(guān)并且是與CR實(shí)現(xiàn)的程度有關(guān)。

對(duì)于衰老的CR干預(yù)的注意事項(xiàng)和特殊考慮

強(qiáng)制實(shí)施持續(xù)25% CR的干預(yù)是安全和耐受性良好的。在CALERIE2組中，只有兩名參與者因不良事件而退出研究：一名為難治性貧血，另一名為過度骨量丟失（與基線相比，≥為5%）。此外，CALERIE的研究顯示沒有飲食失調(diào)的發(fā)生率。然而，CR仍有許多有益的影響，但持續(xù)的CR可能存在潛在的缺點(diǎn)，如難以維持依從性，以及通過減肥導(dǎo)致的饑餓和功能障礙的喪失對(duì)精神健康產(chǎn)生不利影響。

可塑性

可以說，作為促進(jìn)健康衰老的營養(yǎng)策略，CR面臨的最大挑戰(zhàn)是能否在數(shù)月甚至數(shù)年內(nèi)充分維持卡路里攝入量的減少。與大多數(shù)基于行為的干預(yù)措施一樣，依從性會(huì)隨著時(shí)間的推移而搖擺不定。CALERIE 1組處方25%CR，6個(gè)月內(nèi)CR率為18%。同樣，CALERIE 2組的參與者在前6個(gè)月達(dá)到了19.5±0.8%的CR，但在剩下的18個(gè)月中，依從性顯著下降到只有9.1±0.7%。短期內(nèi)的高依從性得益于糧食供應(yīng)。此后，通過心理學(xué)家和營養(yǎng)學(xué)家的個(gè)體和基于群體的咨詢、每周體重監(jiān)測(cè)和飲食跟蹤來培養(yǎng)依從性。個(gè)人支持率的下降也可能是干預(yù)期間觀察到的堅(jiān)持下降的原因之一。干預(yù)后，在沒有結(jié)構(gòu)性支持的情況下，CR水平僅為～5%，因此初始體重減輕的54%（9.0±0.6 kg）得以恢復(fù)。此外，如果患者沒有觀察到額外的明顯改善（即體重減輕），他們的動(dòng)機(jī)可能會(huì)隨著時(shí)間的推移而動(dòng)搖。CALERIE的依從性數(shù)據(jù)表明，長期維持飲食策略可能會(huì)限制臨床應(yīng)用。

從生理上講，饑餓和飽腹感的變化可能有助于依從性。飲食減肥干預(yù)措施可以改變飲食行為并增加特定食物的攝入量，即使沒有饑餓也可以最終增加體重。事實(shí)上，CALERIE 2的參與者報(bào)告饑餓增加。此外，還觀察到了去抑制或缺乏控制進(jìn)食。重要的是，這些變化只在參與者仍在減肥的第一年觀察到，而在保持體重的第二年沒有觀察到。因此，當(dāng)實(shí)現(xiàn)體重維持時(shí)，持續(xù)的CR似乎不會(huì)引起饑餓。

心理和性健康

鑒于明尼蘇達(dá)州的饑餓實(shí)驗(yàn)，人們普遍關(guān)注CR對(duì)心理健康和性功能的潛在有害影響。然而，使用經(jīng)過驗(yàn)證的生活質(zhì)量、睡眠和性功能問卷，CALERIE的研究顯示了對(duì)這些參數(shù)的積極影響。與對(duì)照組相比，CR組的大多數(shù)情緒指標(biāo)（憤怒、疲勞、困惑）沒有影響，甚至有所改善（較少的抑郁、較少的緊張）。此外，睡眠質(zhì)量和性功能沒有受到影響，甚至沒有改善（性沖動(dòng)和性關(guān)系）。重要的是，例如在國際CR協(xié)會(huì)的成員中，觀察到更嚴(yán)格的CR會(huì)產(chǎn)生有害影響，并且可能與睪丸激素水平低有關(guān)。

骨丟失

保持健康的骨密度是健康衰老的一部分。骨密度越高，患骨質(zhì)疏松癥和虛弱的風(fēng)險(xiǎn)就越低，從而保護(hù)身體免受跌倒和相關(guān)疾病的侵襲。雖然骨密度丟失是體重減輕的常見現(xiàn)象，但無論采用何種方法，在CALERIE 2研究的年輕受試者中，CR并不影響總的骨礦含量。但是，在骨質(zhì)疏松性骨折的臨床重要部位例如髖部，股骨頸和腰椎發(fā)生了骨量的減少。這些減少只與飲食、體力活動(dòng)或身體成分的變化部分成比例（在回歸分析中為10-31%）。骨丟失的這種個(gè)體內(nèi)差異性強(qiáng)調(diào)了有必要對(duì)CR飲食的個(gè)體進(jìn)行定期、密切的骨健康監(jiān)測(cè)。骨健康監(jiān)測(cè)特別重要，因?yàn)楣敲芏仍?0歲左右達(dá)到峰值，然后隨著年齡的增長逐漸下降。因此，早到中年骨密度的加速下降可能使個(gè)人在晚年容易發(fā)生骨量減少和骨折風(fēng)險(xiǎn)，這與過早死亡有關(guān)。在華盛頓大學(xué)的CALERIE 1試驗(yàn)中，老年人的骨密度降低了11.5%。隨著體重的減輕，骨丟失在一定程度上是可以預(yù)期的，例如，在減肥手術(shù)后；然而，在體重減輕的基礎(chǔ)上評(píng)估骨丟失是否大于預(yù)期是很重要的，特別是在骨密度可能受到影響的個(gè)人中，如老年人。

值得注意的是，盡管提供了多種維生素和礦物質(zhì)補(bǔ)充劑（以及額外的鈣），但CALERIE試驗(yàn)中骨密度的降低仍持續(xù)存在，這表明這一現(xiàn)象更多的是與骨代謝的適應(yīng)有關(guān)而不是依賴于可獲得的微量營養(yǎng)元素。自發(fā)CR達(dá)10年或以上的個(gè)體骨密度較低，但由骨小梁微結(jié)構(gòu)參數(shù)（如侵蝕指數(shù)和表面曲線比）確定的骨質(zhì)量與年齡和性別匹配的對(duì)照組沒有顯著差異。這一發(fā)現(xiàn)表明，骨丟失可能發(fā)生在CR開始后的最初幾年，然后出現(xiàn)代償機(jī)制，以防止骨轉(zhuǎn)換率的增加，進(jìn)而可能保護(hù)骨質(zhì)量。CR還需要進(jìn)行更長期的臨床試驗(yàn)，以正確評(píng)估最初觀察到的骨量減少是否在長期內(nèi)減弱，骨質(zhì)量是否隨之代償性增加，以及是否存在骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，老年人中這些問題尤其重要。

非脂質(zhì)物質(zhì)的丟失

隨著年齡的增長，更多的肌肉質(zhì)量會(huì)帶來更好的身體機(jī)能和更低的行動(dòng)不便風(fēng)險(xiǎn)。CR可能會(huì)導(dǎo)致非脂質(zhì)物質(zhì)和肌肉質(zhì)量的損失。在CALERIE 1試驗(yàn)中，所有CR組中都觀察到無脂肪物質(zhì)的丟失。在較年輕的人群中（25-50歲），盡管肌肉質(zhì)量減少，但肌肉力量并未下降；而在較年老的人群中（50-60歲），腿部力量與肌肉質(zhì)量成比例地下降。肌肉質(zhì)量下降和力量下降是肌肉減少癥發(fā)病的主要因素，肌肉減少癥是一種年齡相關(guān)疾病，隨年齡增長死亡率增加。然而，在臨床前模型中的研究表明，CR可能會(huì)對(duì)肌肉減少癥發(fā)病的潛在分子機(jī)制產(chǎn)生積極影響。還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)是否適用于人類。

肌肉質(zhì)量也會(huì)影響有氧運(yùn)動(dòng)能力和身體功能。隨著無脂肪物質(zhì)的降低，有氧運(yùn)動(dòng)能力在年輕人群中不受CR影響，而在較年老人群中則明顯下降。這一發(fā)現(xiàn)表明，在進(jìn)行CR的老年人群中功能下降的潛在風(fēng)險(xiǎn)增加，并且這些觀察結(jié)果在CALERIE 2中得到了證實(shí)。在20位50歲的受試者中進(jìn)行了2年的CR后，觀察到非脂質(zhì)物質(zhì)、腿部非脂質(zhì)重量、有氧運(yùn)動(dòng)能力和腿部力量均有所降低。但是在調(diào)整（對(duì)應(yīng)）體重后，CR可增加（相對(duì)于體重）或維持（相對(duì)于非脂質(zhì)體重）肌肉力量和心肺適應(yīng)性。對(duì)這些數(shù)據(jù)的事后分析顯示，CR比例大于12.5％的受試者與保持更小限制飲食比例的受試者相比，非脂質(zhì)物質(zhì)下降更大。此外，非脂質(zhì)物質(zhì)的降低與年齡較大、男性、運(yùn)動(dòng)能量消耗較少和體重指數(shù)較高相關(guān)聯(lián)，并且不受蛋白質(zhì)攝入量（以體重標(biāo)準(zhǔn)化）的影響。盡管CR對(duì)男性受試者的非脂質(zhì)物質(zhì)有更明顯的影響，但有氧運(yùn)動(dòng)能力和腿部力量僅在女性中受到不利影響。這一發(fā)現(xiàn)或許可以通過女性比男性活動(dòng)消耗的能量明顯減少來解釋。

CR對(duì)促進(jìn)長壽和健康衰老方面起到積極影響的同時(shí)，也可能造成對(duì)個(gè)體難以衡量的長期影響。在年輕健康的個(gè)體中，CR安全且耐受良好，并且對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性衰老產(chǎn)生許多有益的影響。然而其導(dǎo)致的肌肉和骨骼質(zhì)量減少需要進(jìn)一步研究，并且可能會(huì)影響CR的應(yīng)用和臨床推薦。重要的是非脂質(zhì)量的減少與CR的程度有關(guān)。即使在干預(yù)過程中未超過肌肉減少癥的臨床閾值，將CR增加到超過飲食試驗(yàn)組中觀察到的水平也可能增加以后出現(xiàn)肌肉減少癥和體弱的風(fēng)險(xiǎn)。飲食試驗(yàn)組數(shù)據(jù)的事后分析顯示，加強(qiáng)體育鍛煉是抵消非脂質(zhì)物質(zhì)降低最有效的方法。

針對(duì)特殊人群的卡路里限制

老年人

老年人口的數(shù)量正以前所未有的速度增長，這導(dǎo)致健康衰老研究的加速。在健康非肥胖的年輕人和中年人中，持續(xù)CR對(duì)心臟代謝的益處巨大且可以復(fù)制，也并非不考慮在健康非肥胖的老年人（>65歲）中的實(shí)施。這與肥胖程度，肌肉質(zhì)量和力量以及骨骼重量和質(zhì)量有關(guān)。

大規(guī)模的流行病學(xué)研究和基于人群分析一致顯示出J型體重指數(shù)死亡率曲線，其中體重指數(shù)為23-24 kg/m2時(shí)死亡率風(fēng)險(xiǎn)最低；隨著年齡的增長（>65歲），這種J型體重指數(shù)死亡率曲線右移（最低風(fēng)險(xiǎn)27-28 kg/m2）。因此，通過CR減輕體重（至體重指數(shù) <27 kg/m2）可能會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。體重指數(shù)平均低于23 kg/m2的沖繩百歲老人和國際CR協(xié)會(huì)成員，可能受益于對(duì)10或10年以上的CR進(jìn)行的長期適應(yīng)及其保持健康的生活方式。

老年人中CR引起的新問題是肌肉減少癥，這是導(dǎo)致癱瘓、體弱和死亡的主要原因。CALERIE 2觀察到肌肉質(zhì)量和力量均下降的結(jié)果應(yīng)該引起關(guān)注。較為年老的人可能會(huì)因?yàn)槌掷m(xù)的CR達(dá)到肌肉減少癥診斷的臨界點(diǎn)，即使在肥胖的情況下，低肌肉質(zhì)量和低肌肉力量會(huì)導(dǎo)致老年人全死因死亡率增加了一倍以上。關(guān)于CR的進(jìn)一步研究將致力于探究年齡增長如何影響肌肉減少癥的臨床表現(xiàn)，包括步態(tài)速度，握力和肌肉質(zhì)量。

盡管與全身和組織層面上都存在的體重指數(shù)降低以及肌肉質(zhì)量和肌肉力量降低相矛盾，但對(duì)動(dòng)物和人類進(jìn)行的機(jī)理研究表明，CR可以誘導(dǎo)抵抗肌少癥的分子機(jī)制。例如CR對(duì)氧化損傷、線粒體功能障礙、骨骼肌脂質(zhì)代謝產(chǎn)物蓄積、蛋白穩(wěn)態(tài)失調(diào)、胰島素耐受和合成代謝紊亂有積極影響，所有這些可能是骨骼肌減少產(chǎn)生和發(fā)展的內(nèi)在原因。此外靶向蛋白質(zhì)組學(xué)的最新研究揭示了肌肉減少癥新的分子機(jī)制，對(duì)潛在分子機(jī)制細(xì)致理解將可以用更加針對(duì)性的方法來研究CR對(duì)這些過程的潛在影響。對(duì)恒河猴骨骼肌蛋白質(zhì)的最新研究發(fā)現(xiàn)，CR會(huì)減緩肌肉的喪失，提示CR可能會(huì)延遲肌肉減少癥。

如果要通過CR使老年人受益，必須通過完善CR的方法來保持肌肉質(zhì)量和功能正常，以改善整體健康狀況。盡管對(duì)此主題的研究尚處于起步階段，但與CR一起實(shí)施的方法，包括運(yùn)動(dòng)（有氧和無氧）和營養(yǎng)攝入（高蛋白飲食），都表現(xiàn)出了作用。老年人生活方式隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，降低營養(yǎng)不良，行動(dòng)不便風(fēng)險(xiǎn)的主要因素不是營養(yǎng)，而是運(yùn)動(dòng)和體育鍛煉。最近的一項(xiàng)試驗(yàn)研究了有氧，無氧或綜合無氧和有氧運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練在CR的6個(gè)月中，肥胖老年人攝入1 g/(kg·day)蛋白的影響；結(jié)果表明，有氧和無氧訓(xùn)練相結(jié)合可改善心肌細(xì)胞質(zhì)量和肌肉蛋白質(zhì)合成，并保持肌肉質(zhì)量。在有可能患肌少癥的老年人群中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)所獲得的信息很重要，其對(duì)于優(yōu)化維持CR的老年個(gè)體的肌肉質(zhì)量和功能支持策略具有重要價(jià)值。

老年人除了CR外保持肌肉質(zhì)量和功能的另一種可能方法是增加蛋白質(zhì)的攝入量。在此人群中，蛋白質(zhì)的推薦日攝入量為0.8 g/(kg·day)；攝入低于1 g/(kg·day)的蛋白質(zhì)會(huì)對(duì)肌肉力量產(chǎn)生負(fù)面影響，而攝入1.2 g/(kg·day)以上的蛋白質(zhì)對(duì)于老年人的骨骼肌健康有最佳效果。值得注意的是雖然飲食試驗(yàn)組2中的年輕和中年人攝入了1.2 g/(kg·day)的蛋白質(zhì)，但仍觀察到肌肉質(zhì)量和力量隨體重減輕而降低。在老年人中，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練和增加蛋白質(zhì)攝入的結(jié)合比單獨(dú)使用任何一種方法都更能促進(jìn)肌肉質(zhì)量和力量的改善。老年人進(jìn)行CR時(shí)，無論運(yùn)動(dòng)與否這種較高蛋白質(zhì)攝入量的保護(hù)作用能否維持仍有待驗(yàn)證。

盡管有證據(jù)表明長期CR可有效減緩原發(fā)性的細(xì)胞衰老并延長30歲到50歲個(gè)體間的健康壽命，但也要確保它不會(huì)對(duì)60歲以后衰老中的肌肉減少癥和全因死亡率造成不利影響。正常環(huán)境中的衰老會(huì)給認(rèn)知、身體組分以及心血管和代謝性疾病帶來內(nèi)在的生理壓力（圖 3）。骨骼肌質(zhì)量和力量的損失以及最終的死亡是不可避免的，長期CR在健康非肥胖個(gè)體的衰老中能否繼續(xù)保持作用，取決于CR是否足以影響生理性衰老過程，從而降低與衰老相關(guān)的體重指數(shù)、肌肉質(zhì)量和肌肉功能下降的風(fēng)險(xiǎn)。

非裔美國人

非裔美國人的預(yù)期壽命較低，罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)較高，但與白人相比，他們的代謝綜合癥（與男性肥胖和糖尿病相關(guān)）發(fā)病率較低。這種健康和衰老方面的差異可能與社會(huì)、經(jīng)濟(jì)、環(huán)境和行為因素有關(guān)，非裔美國人經(jīng)常體育鍛煉而且吸煙率更低，但新陳代謝途徑的差異可能導(dǎo)致非洲裔美人死亡率升高。

非洲裔美國人和高加索人之間最公認(rèn)的差異是代謝率差異，與白人相比非洲裔美國人每單位質(zhì)量所消耗的能量要少得多。一些研究表明高加索人較低的代謝率是由于線粒體效率提高所致，而另一些研究則報(bào)道了器官大小的差異。非裔美國人的氧化應(yīng)激酶的測(cè)量值也低于白人。結(jié)合生命進(jìn)程和衰老的氧化損傷理論，這些發(fā)現(xiàn)表明非裔美國人的原發(fā)性衰老率較低，因此無法解釋其與白人相比預(yù)期壽命反而更低，而非裔美國人中表觀遺傳變化更為普遍，這表明其衰老程度較高。需要更多的研究來探究遺傳、環(huán)境、生活方式和新陳代謝的因素導(dǎo)致非洲裔美國人和白人之間的衰老特征明顯不同。

與白人相比非洲裔美國人心血管疾病的患病率增加部分歸因于其炎癥、半胱氨酸、低密度脂蛋白氧化、脂蛋白A、脂聯(lián)素和纖溶酶原激活物抑制劑等的增加。可根據(jù)10種生物標(biāo)志物估算生物年齡，這些主要與繼發(fā)性衰老有關(guān)。按年齡匹配后發(fā)現(xiàn)，非洲裔美國人比白人的估算年齡大3歲。此外非裔美國人罹患2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)較高可能與更強(qiáng)的胰島素耐受相關(guān)，由于胰島素耐受導(dǎo)致的促胰島素需求量增加以及因此導(dǎo)致的β細(xì)胞衰竭更快和肝胰島素?cái)z入受損有關(guān)。

在種族方面對(duì)CR和衰老的調(diào)節(jié)作用研究很少。在飲食試驗(yàn)組研究中，CR組和對(duì)照組中分別只有10％和15％的受試者是非裔美國人。因此沒有在種族方面探究CR對(duì)原發(fā)性衰老影響的報(bào)告。而非裔美國人是否可以進(jìn)一步降低其新陳代謝速度，或這種差異是否對(duì)衰老有利還有待研究。

圖3 正常衰老與CR老化的對(duì)稱性、差異和未知。(a)在高卡路里環(huán)境下的衰老會(huì)帶來許多生理上的壓力，導(dǎo)致不健康的衰老。(b)盡管CR衰老與高卡路里環(huán)境下的衰老有一些相似之處，但這些變化如何影響老年人口的健康(即認(rèn)知、心臟代謝疾病和身體功能)尚不清楚。簡稱：CVD，心血管疾病。

促進(jìn)健康衰老的新營養(yǎng)方法

由于上述實(shí)驗(yàn)中人們維持持續(xù)CR較為困難，最近出現(xiàn)了旨在保持同等健康益處的替代營養(yǎng)策略。間歇性禁食是一個(gè)寬泛的術(shù)語，用于描述各種飲食方式，包括在限定的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)食以延長禁食時(shí)間。禁食的時(shí)間長短不一，通常從18小時(shí)到幾天不等，在指定的時(shí)間段內(nèi)隨意進(jìn)食。間歇性禁食有幾種形式，由禁食的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度來定義，包括限時(shí)進(jìn)食（TRF；18小時(shí)禁食），隔日進(jìn)食（ADF；隔日禁食和進(jìn)食）和改良的ADF。

TRF是一種限時(shí)進(jìn)食的方式，一般卡路里都在一個(gè)固定的時(shí)間范圍內(nèi)消耗，比如在一天的6至12個(gè)小時(shí)的醒來時(shí)間之間。人們認(rèn)為，在有限的時(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)食會(huì)使代謝過程與晝夜節(jié)律一致，從而使常態(tài)和應(yīng)激的代謝反應(yīng)能夠協(xié)同維持營養(yǎng)穩(wěn)態(tài)。晝夜節(jié)律的失衡，例如輪班工作，會(huì)促進(jìn)繼發(fā)性衰老，并因此增加了幾種與年齡相關(guān)的慢性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，TRF以及規(guī)范的生活習(xí)慣可能會(huì)減輕這些風(fēng)險(xiǎn)。在糖尿病早期患者中進(jìn)行TRF干預(yù)后，發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞功能、胰島素敏感性、氧化應(yīng)激和血壓均得到改善，而體重并未減輕。這些效果與連續(xù)CR觀察到的有益適應(yīng)效果相當(dāng)。與CR相比，TRF可以抑制食欲，從而有助于更好的依從性和可接受性。TRF可以保持肌肉質(zhì)量，盡管脂肪會(huì)減少，這是老齡化人群CR的重要影響因素。與連續(xù)CR不同，TRF可以保留部分能量消耗，從而抵消了對(duì)原發(fā)性老化的積極影響，但在防止繼發(fā)性老化方面可能更勝一籌。TRF的效果可能會(huì)根據(jù)一天中進(jìn)食時(shí)間的不同而有所不同，早期進(jìn)食優(yōu)于晚期進(jìn)食。迄今為止，TRF的研究持續(xù)時(shí)間相對(duì)較短（從幾天到少于9周），涉及的對(duì)象很少，尚無法與傳統(tǒng)的持續(xù)CR進(jìn)行比較。

ADF是一種隔日禁食的方式，其中在某段時(shí)間（24至36小時(shí)）內(nèi)消耗零卡路里，在進(jìn)食日（12-24小時(shí)）內(nèi)隨意攝入食物。與普遍的看法相反，ADF在進(jìn)食期間不會(huì)導(dǎo)致攝入過多，實(shí)際上，在整個(gè)8周的干預(yù)過程中，觀察到了47％的凈攝入能量不足。盡管ADF相對(duì)于CR的能量限制明顯減少（分別為47％和28％），但是與持續(xù)CR飲食相比，青年至中年人的體重減輕，身體組分、脂質(zhì)、胰島素敏感性或能量代謝均未見。因此，與連續(xù)CR相比，ADF似乎不影響原發(fā)衰老。對(duì)于繼發(fā)衰老，維持能量消耗可以防止未來體重增加并防止健康壽命縮短。

改良的ADF能夠提高個(gè)體對(duì)其的耐受性，其中在禁食日允許攝入少量卡路里（即每日熱量需求的25％），而在其余時(shí)間則隨意飲食。在一項(xiàng)比較改良ADF（禁食日熱量需求的25％；進(jìn)食日熱量需求的125％）和連續(xù)CR（每日熱量需求的75％）達(dá)6個(gè)月的試驗(yàn)中，體重沒有差異，身體組分、血壓、心率、甘油三酸酯、空腹血糖和胰島素、C反應(yīng)蛋白或同型半胱氨酸水平下降或輕微差異。與CR相比，改良的ADF飲食增加了高密度脂蛋白水平。然而，改良的ADF的能量消耗和依從性都較低。在一項(xiàng)試驗(yàn)中，一天允許攝入25％的熱量，第二天允許攝入高達(dá)175％的熱量，發(fā)現(xiàn)血漿胰島素下降和SIRT3表達(dá)略有增加，SIRT3是一種保護(hù)性飲食誘導(dǎo)的衰老標(biāo)志物，但氧化應(yīng)激沒有變化。目前研究表明在繼發(fā)衰老方面，改良的ADF飲食似乎產(chǎn)生了相似的益處。不足之處在于這兩個(gè)標(biāo)志性研究均未涉及其對(duì)原發(fā)性衰老的影響。

表2 人體連續(xù)CR和間歇性禁食策略的重要生理總結(jié)。

a發(fā)表的有矛盾結(jié)果。

簡稱：ADF，隔日禁食；身體質(zhì)量指數(shù)；CR，卡路里限制；mADF，改良的ADF；TRF，限時(shí)進(jìn)食。

臨床研究表明，間歇性禁食可刺激CR所觀察到的保護(hù)性細(xì)胞機(jī)制，例如自噬、線粒體效率、ROS生成減少以及炎性細(xì)胞因子減少。對(duì)間歇性禁食的這些分子和細(xì)胞適應(yīng)是隨禁食同步開始。在嚙齒動(dòng)物中，它們是由胰島素樣生長因子1下降50％介導(dǎo)的，在連續(xù)CR過程中，胰島素樣生長因子1的生成量較小且速度較慢。在長期禁食期間，有一個(gè)從脂質(zhì)合成和脂肪儲(chǔ)存到動(dòng)員非脂質(zhì)物質(zhì)和脂肪酸衍生酮類的過渡。這種向非脂質(zhì)物質(zhì)和脂肪酸衍生酮的過渡（稱為代謝轉(zhuǎn)換）可能是間歇性禁食的許多潛在健康影響的原因。

少量實(shí)驗(yàn)表明，由于與線粒體的生物發(fā)生和自噬相關(guān)基因表達(dá)和酶活性的變化。間歇性禁食可以更好的保存非脂質(zhì)物質(zhì)，這對(duì)可能有肌肉減少癥患病風(fēng)險(xiǎn)的老年人有重要意義。一些研究提出間歇性禁食的健康益處超過CR所證實(shí)的益處，但應(yīng)謹(jǐn)慎看待這些發(fā)現(xiàn)，因?yàn)檫@些研究可能不足以評(píng)估生物標(biāo)志物的微小但具有臨床意義的變化。文章應(yīng)該更好的理解以闡明各種形式的間歇性禁食引起的生物衰老反應(yīng)機(jī)制，而不受體重變化的影響。在這一點(diǎn)上有關(guān)間歇性禁食的研究很有限，在進(jìn)行治療性干預(yù)措施之前，需要參考各種方式和人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。

飲食干預(yù)對(duì)健康衰老的未來

迄今為止，CR是唯一展現(xiàn)出可以改善模式生物壽命的營養(yǎng)干預(yù)措施。飲食試驗(yàn)組試驗(yàn)表明，CR可以很容易地實(shí)施，而不必遵循嚴(yán)格的飲食模式。這些試驗(yàn)對(duì)于證明延長CR在人類中的安全性和有效性至關(guān)重要，仍需要對(duì)這種方法在臨床實(shí)踐中的實(shí)施進(jìn)行更深入的研究。在沒有醫(yī)生、營養(yǎng)師或心理學(xué)家專業(yè)指導(dǎo)的情況下，自行實(shí)施CR時(shí)應(yīng)格外小心，尤其是在老年人和體重指數(shù)較低、情緒低落或有多種健康問題的個(gè)體中。最后在確定最佳CR比例時(shí)，有必要考慮人群（例如年輕、肥胖、老年人）和進(jìn)行時(shí)長（長期還是短期）。

還要注意在不肥胖的老年人和不能進(jìn)行運(yùn)動(dòng)的患者中，肌肉質(zhì)量和功能下降的風(fēng)險(xiǎn)可能超過CR帶來的益處。對(duì)于此類患者，包含CR的益處而又不引起真正的能量不足的替代營養(yǎng)和藥理策略（例如白藜蘆醇、二甲雙胍），正在成為未來研究的熱點(diǎn)。對(duì)于有發(fā)展為肌肉減少癥和體弱的高風(fēng)險(xiǎn)人群來說，采取如補(bǔ)充維生素D和睪丸激素作為CR的輔助療法，以改善老年患者的健康是有必要的。

最近，國家衰老研究所致力于研究以營養(yǎng)為基礎(chǔ)的健康衰老方式。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的未來研究議程表示還需要進(jìn)行長期CR干預(yù)（即5年）以評(píng)估其長期可持續(xù)性對(duì)生物衰老的減弱或加劇影響。美國國立衛(wèi)生研究院還表明需要進(jìn)行試驗(yàn)以測(cè)試?yán)夏耆诉M(jìn)行CR干預(yù)措施的有效性、安全性和耐受性，此外，與傳統(tǒng)的持續(xù)CR相比，還需要優(yōu)化進(jìn)食時(shí)間和飲食干預(yù)措施（例如，間歇性禁食模型或過多營養(yǎng)限制）來改善健康狀況。盡管進(jìn)行此類研究迫在眉睫，但在進(jìn)行之前，類似于糖尿病預(yù)防措施對(duì)生活方式的深遠(yuǎn)影響，無論對(duì)于健康個(gè)體尤其是老年人，或先前存在健康問題的患者，CR都還不能作為長期營養(yǎng)干預(yù)措施。但有人認(rèn)為，在現(xiàn)代易肥胖環(huán)境中保持正常體重指數(shù)的個(gè)體會(huì)自發(fā)進(jìn)行一定程度的CR。這需要我們使用科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行觀察，以評(píng)估飲食攝入和衰老的生物標(biāo)志物的關(guān)系來闡明他們的健康壽命以及最終壽命。CR是一個(gè)充滿活力的研究領(lǐng)域，也是實(shí)現(xiàn)健康衰老的一種有效措施，但仍有許多方面需要我們進(jìn)一步探究。