Rago V, Di Agostino S. Novel Insights into the Role of the Antioxidants in Prostate Pathology. Antioxidants (Basel). 2023 Jan 27;12(2):289. doi: 10.3390/antiox12020289. PMID: 36829848; PMCID: PMC9951863.

前列腺癌（PCa）是全球第二常見的腫瘤類型，也是男性癌癥相關(guān)死亡的第五大原因。盡管PCa的發(fā)病率很高，但其病因尚未明確，唯一已知的危險因素是年齡、種族和家族史[1，2]。其他危險因素，如激素、飲食、缺乏身體活動、肥胖、吸煙、性因素和遺傳易感性，都與 PCa 有關(guān)，但流行病學(xué)證據(jù)尚無定論。雖然這些因素的作用尚未確定，但它們之間復(fù)雜的相互作用很可能與PCa的發(fā)展有關(guān)[2，3，4]。

已知PCa與雄激素和雌激素受體有關(guān)[5]。盡管使用了PSA，并且最近一些臨床試驗測試了PCa發(fā)病的早期生物標(biāo)志物，但PCa的發(fā)病率顯著增加[4]。迄今為止，內(nèi)分泌治療（抗雄激素聯(lián)合去勢）和經(jīng)典雄激素剝奪（睪丸切除術(shù)或促黃體激素釋放激素激動劑）是晚期和轉(zhuǎn)移性 PCA 最有效的治療方法。遺憾的是，盡管大多數(shù)患者在很長一段時間內(nèi)反應(yīng)良好，但進(jìn)展為去勢抵抗性疾病幾乎是普遍的，大多數(shù)患者最終死于復(fù)發(fā)性雄激素依賴性前列腺癌[6，7]。

氧化應(yīng)激增加是PCa發(fā)病和進(jìn)展的危險因素[8]。氧化自由基由多種因素和代謝細(xì)胞途徑產(chǎn)生，例如飽和脂肪和精制碳水化合物的攝入，這些都有助于PCa的發(fā)展[9，10]。氧化損傷是由活性氧（ROS）的產(chǎn)生以及其他氧化劑（如活性氮（RNS））引起的。反應(yīng)性物質(zhì)的過量生產(chǎn)會導(dǎo)致蛋白質(zhì)/脂質(zhì)氧化和DNA突變。通過調(diào)節(jié)核因子κ B （NF-κB）、哺乳動物雷帕霉素靶標(biāo) （mTOR）、絲裂原活化蛋白激酶 （MAPK）、Akt、細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶 （ERK） 和磷酸肌醇 3-激酶 （PI3K） 信號通路，可以改變飲食習(xí)慣來預(yù)防 PCa 的發(fā)生和發(fā)展。在這種情況下，富含維生素A、D和E、礦物質(zhì)（硒和鋅）、植物化學(xué)物質(zhì)和膳食纖維的飲食可以降低患前列腺癌的風(fēng)險[11]。

由于缺乏有效的藥物，PCa的早期診斷至關(guān)重要，因為只有早期的疾病才能進(jìn)行根治性治療，而晚期疾病患者只能姑息治療。在這種情況下，需要新的治療方法以及新的特異性生物標(biāo)志物，既可用于早期診斷，也可用于預(yù)后[12]。飲食的幾個組成部分參與了PCa的發(fā)生和進(jìn)展，支持了PCa發(fā)病率和死亡率在工業(yè)化國家較高的證據(jù)，這些國家的飲食通常脂肪含量較高[13]。許多飲食成分可能在前列腺發(fā)育和癌癥進(jìn)展中發(fā)揮作用。富含抗氧化劑和植物化學(xué)物質(zhì)的水果和蔬菜對PCa有明顯的有益作用，可以減緩其發(fā)展和發(fā)生風(fēng)險[14]。

迄今為止，已知抗氧化劑保護細(xì)胞免受氧化應(yīng)激引起的損害，并與病理狀況相關(guān)。一些研究已經(jīng)確定炎癥是一種預(yù)期前列腺腫瘤轉(zhuǎn)化的狀態(tài)。盡管許多實驗和臨床數(shù)據(jù)表明抗氧化劑在預(yù)防這種癌癥方面的有效性，但差異的結(jié)果，特別是來自最近的大規(guī)模隨機臨床試驗的結(jié)果，使得難以確定抗氧化劑在前列腺腫瘤中的真正作用。盡管存在這些擔(dān)憂，臨床療效和安全性數(shù)據(jù)顯示，一些抗氧化劑仍然有望用于前列腺癌化學(xué)預(yù)防。盡管還需要更多的研究，但在本綜述中，我們簡要描述了在臨床前和臨床環(huán)境中顯示出益處的最常見抗氧化劑，將我們的注意力集中在綜合迄今為止使用抗氧化劑作為有趣分子的前列腺癌化學(xué)預(yù)防方面取得的進(jìn)展，以應(yīng)對未來治療的挑戰(zhàn)。

PCa是前列腺的惡性腫瘤。這種腫瘤傾向于在 50 歲或以上的老年男性中發(fā)展，并且通常發(fā)展緩慢;然而，在某些情況下，它可能具有侵略性并從前列腺轉(zhuǎn)移到身體的其他部位。人類前列腺分為三個區(qū)域：外周、過渡和中央;在約80%的病例中，前列腺腺癌起源于腺體的外周或尾部區(qū)域[15]。轉(zhuǎn)化細(xì)胞可以是基底或管腔上皮細(xì)胞;兩者都可導(dǎo)致類似腺癌的高級別病變[16]。年齡在50至75歲之間的男性通過評估血液中前列腺特異性抗原（PSA）的濃度以及直腸檢查來評估前列腺的大小來接受監(jiān)測策略。PCa的首次治療基于臨床病理學(xué)因素，如PSA濃度、腫瘤臨床分期和組織學(xué)分級，根據(jù)格里森評分分類到國際泌尿外科病理學(xué)會分級組分類[17]。初步診斷后，腫瘤分為低危、中危和高風(fēng)險，該細(xì)分包括活檢陽性標(biāo)本數(shù)量、腫瘤大小、影像學(xué)結(jié)果和分子特征等多種因素[18]。所有這些參數(shù)都決定了疾病的管理。通常，PCa 治療包括手術(shù)治療、藥物管理和雄激素剝奪 （ADT）。ADT常與性功能障礙、糖尿病、認(rèn)知功能障礙、心血管疾病和骨密度改變有關(guān)[19]。密集的研究通過添加新藥物顯著改善了轉(zhuǎn)移性疾病的管理。

一些臨床試驗報告了當(dāng)雄激素剝奪與化療藥物（如多西他賽或激素藥物（阿比特龍、恩雜魯胺或阿帕魯胺））聯(lián)合使用時效果更好。引入AR拮抗劑Relugolix顯示心血管副作用減少和血清睪酮抑制。聚ADP核糖聚合酶抑制劑（奧拉帕尼和魯卡帕尼）已獲得美國食品和藥物管理局的批準(zhǔn)，因為它們對屬于同源重組修復(fù)途徑的基因發(fā)生有害突變的患者具有顯著的臨床益處。最近，Lutetium-177前列腺特異性膜抗原-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療可提高轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌男性的生存率[20]。

PCa與固有種系易感性，獲得性體細(xì)胞基因改變和微觀/宏觀環(huán)境因素之間的復(fù)雜相互作用相關(guān)。通常，PCa呈現(xiàn)多個病灶，其中包含不同的遺傳改變，具有不同的轉(zhuǎn)移播種能力和固有的治療耐藥性。一些作者認(rèn)為，泌尿道的慢性微生物炎癥通過產(chǎn)生誘導(dǎo)DNA損傷的活性氧和突變細(xì)胞的選擇參與前列腺癌變。此外，在炎癥過程中，前列腺有許多中間表型的增殖性管腔上皮細(xì)胞，這些細(xì)胞可能受到表觀遺傳和基因組染色質(zhì)改變的影響，從而誘導(dǎo)惡性轉(zhuǎn)化[21]。

前列腺上皮內(nèi)瘤變可分為低級別到高級別轉(zhuǎn)化。高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變病變可能與轉(zhuǎn)化標(biāo)志物有關(guān)，例如與腺癌相關(guān)的α甲基?；o酶A消旋酶（AMACR）的過表達(dá)，基礎(chǔ)標(biāo)志物p63（TP63）、細(xì)胞角蛋白5（KRT5）和細(xì)胞角蛋白14（KRT14）的缺失，以及細(xì)胞角蛋白8（KRT8）等管腔標(biāo)志物的增益，而TMPRSS2基因被認(rèn)為參與管腔分化[15，16，21]。超過50%的前列腺癌患者最常見的染色體畸變表現(xiàn)為TMPRSS2和ERG基因之間的基因融合[15]。然而，人們認(rèn)為上皮轉(zhuǎn)化是繼發(fā)于前列腺腫瘤允許的炎癥微環(huán)境中的一系列表型和基因型變化。超過40%的患者顯示TMPRSS2-ERG的基因組融合，5%-15%的患者在SPOP中顯示功能喪失突變，3%的患者在FOXA5中顯示功能獲得突變[1，15，22]，而雄激素受體（AR）基因的改變很少見[23]。此外，約22%的患者表現(xiàn)出PTEN缺失和TP20突變，在晚期疾病病例中，其頻率增加到53%以上。約50%的非轉(zhuǎn)移性癌癥的遺傳不穩(wěn)定性增加，這與疾病復(fù)發(fā)有關(guān)[40，24]。這種基因組不穩(wěn)定，加上瘤內(nèi)缺氧，導(dǎo)致高度侵襲性腫瘤，復(fù)發(fā)概率高[25]。還應(yīng)提及AR信號的改變，這是對雄激素剝奪療法耐藥的重要驅(qū)動因素。AR通路的改變在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌（MCRPC）中很明顯[26]。

一些研究報告了AR畸變是靶向藥物AR獲得性耐藥的中介[28]。眾所周知，對AR信號的依賴喪失發(fā)生在15-20%的晚期和治療抵抗性前列腺癌中，并且可以演變?yōu)樯窠?jīng)內(nèi)分泌前列腺癌的去勢抵抗轉(zhuǎn)化。參與修復(fù)DNA錯誤和斷裂的基因也與前列腺癌有關(guān);事實上，BRCA1或BRCA2突變的男性患前列腺癌的概率更高，由于MYC的額外激活與TP53和PTEN的失活相結(jié)合，疾病侵襲率較高[29，30]。約12%的患者遺傳BRCA1、BRCA2、ATM、CHEK2、RAD51D和PALB2基因突變[31]。

特別是，NGS數(shù)據(jù)對幾個患者隊列的綜合證據(jù)表明，TP53基因熱點功能獲得突變的積累頻率相對較高（28-36%）在原發(fā)性前列腺癌中，特別是在幼稚轉(zhuǎn)移性前列腺癌中[32，33，34]。在去勢抵抗性前列腺癌中，TP53突變率在53%-73%之間[33]。從這個角度來看，PCa的管理不斷發(fā)展，試圖了解癌癥從原發(fā)性到轉(zhuǎn)移形式的基因組學(xué)和生物學(xué)。事實上，突變擾動可能具有強大的生物標(biāo)志物潛力，可以對患者的風(fēng)險進(jìn)行分層，并確定那些可以從特定治療中受益的人。

最近，替代聚腺苷酸化（APA）是一種分子機制，可產(chǎn)生3′末端不同的mRNA，已被證明是影響PCa致癌作用的一種新穎、有趣且可靶向的方式[35]。

在這種情況下，越來越敏感的成像方法的發(fā)展顯著提高了診斷準(zhǔn)確性和正確的分期，以改善監(jiān)測策略。研究取得的顯著進(jìn)展將新療法引入臨床實踐，治療針對DNA修復(fù)途徑的基因組改變。在轉(zhuǎn)移形式的治療中，疾病管理取得了顯著改善，使用了幾種新的雄激素途徑抑制劑，可顯著提高患者的生存率。局部和復(fù)發(fā)性疾病的分子分型肯定會給臨床管理帶來好處。此外，靶向放射性同位素和免疫療法等新療法的研究預(yù)示著PCa患者的生活將得到改善[2]。

如前所述，在PCa相關(guān)的不同危險因素中，PCa發(fā)病率的差異已被證明是飲食、居住國和種族的函數(shù)[11，36]。這些觀察結(jié)果促進(jìn)了將PCa與飲食和補充劑中的抗氧化劑攝入量相關(guān)聯(lián)的研究。迄今為止，抗氧化劑對PCa進(jìn)展的影響知之甚少;然而，抗氧化劑在體內(nèi)起著重要作用，因為它們可以防止自由基的損害，自由基會攻擊健康細(xì)胞并可能導(dǎo)致癌癥風(fēng)險。

3. 抗氧化劑

抗氧化劑是能夠抵消自由基產(chǎn)生和氧化過程的物質(zhì);它們可以根據(jù)其來源進(jìn)行分類：內(nèi)源性來源，如酶，以及外源性來源，如β-胡蘿卜素、番茄紅素和維生素A、C和E（生育酚）。礦物元素硒通常被認(rèn)為是一種食品抗氧化劑，但硒的抗氧化作用很可能是由于以該元素為基本成分的蛋白質(zhì)的抗氧化活性[37]。一些科學(xué)家報道，使用合成抗氧化劑會導(dǎo)致健康問題，因為其中一些化合物在吸收后表現(xiàn)出毒性，這一事實可能會使許多針對服用這些補充劑的患者進(jìn)行的臨床研究無效[37，38]。

最近，由于一些經(jīng)濟推動和基于整體醫(yī)學(xué)的新療法，文獻(xiàn)報道了使用富含抗氧化劑的植物原料及其加工衍生產(chǎn)品的例子，與傳統(tǒng)配方相比，可以獲得富含抗氧化劑的食品[39]。由此看來，研究食品中所含抗氧化分子分解代謝產(chǎn)生的中間產(chǎn)物，了解它們攝入后的穩(wěn)定性以及它們作為自由基清除劑的功能非常重要。這一步可以合成功能更強大且易于控制的活性成分來確定方案，同時還避免了可能導(dǎo)致化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)和食品生物活性特性改變的熱過程。

然而，關(guān)于維生素E、硒和其他一些抗氧化劑生物利用度的研究數(shù)量有限[40]。例如，最近的一篇論文報道，含有高濃度花青素、酚酸、類黃酮和二苯乙烯的水醇果渣提取物比水提取物具有更高的抗氧化活性[41]。然而，水提取物的抗氧化活性在腸道消化后通過促進(jìn)益生菌的增殖而增加，而水醇提取物的抗氧化活性顯著降低[41]。

一些臨床試驗和體內(nèi)模型實驗顯示，抗氧化劑如果不小心使用，可能會幫助癌癥的發(fā)作并干擾化療[38，42]。此外，這些研究通常缺乏藥代動力學(xué)實驗來評估參與者血清中功能活性抗氧化分子的存在。

然而，在癌癥化療和癌癥惡病質(zhì)發(fā)病機制期間，有益的抗氧化作用仍有許多積極結(jié)果[38，42]。

3.1. 抗氧化劑的可能作用機制

抗氧化劑的概念相當(dāng)復(fù)雜;通常，抗氧化劑是阻礙氧化反應(yīng)的分子或藥物。因此，氧化的定義是一個化學(xué)過程，其中電子在反應(yīng)過程中被所涉及的化學(xué)物質(zhì)丟失。這些電子來自不同的化學(xué)物質(zhì)，這個過程稱為還原。氧化和還原反應(yīng)偶聯(lián)發(fā)生，這些過程被稱為氧化還原反應(yīng)[43]。這些反應(yīng)對細(xì)胞生理學(xué)很重要;然而，在某些不平衡的情況下，它們對系統(tǒng)有害并產(chǎn)生有害影響。氧氣是呼吸或電子傳遞鏈的末端氧化劑[44];一方面，它對生命至關(guān)重要，另一方面，它在活性氧（ROS）的產(chǎn)生過程中引起各種細(xì)胞損傷，例如超氧陰離子（O2?）、過氧化氫（H2O2），和羥基自由基 （HO?）。高ROS水平或細(xì)胞抗氧化能力下降會導(dǎo)致細(xì)胞氧化應(yīng)激，導(dǎo)致ROS介導(dǎo)的核酸，蛋白質(zhì)和脂質(zhì)損傷。氧化應(yīng)激與動脈粥樣硬化、癌癥、神經(jīng)變性和衰老等多種疾病狀態(tài)有關(guān)[45]。據(jù)報道，ROS可與驅(qū)動途徑相互作用，在多種細(xì)胞過程中啟動信號傳導(dǎo)，例如增殖和存活（MAP激酶、PI3激酶和PTEN）、ROS穩(wěn)態(tài)和抗氧化基因調(diào)控（硫氧還蛋白、過氧化物還蛋白、Ref-1和Nrf-2）、線粒體氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、衰老和DNA損傷反應(yīng)[45，46，47]。

最近的數(shù)據(jù)表明，天然植物來源的抗氧化劑可能通過調(diào)節(jié)microRNA（miRNA）s（一類非編碼RNA）來具有治療特性，miRNA，參與炎癥和致癌作用，并在包括PCa在內(nèi)的多種腫瘤中失調(diào)[48]。這些發(fā)現(xiàn)表明，在PCa中，使用抗氧化劑可能是miRNA介導(dǎo)的化學(xué)預(yù)防和治療選擇。

3.2. 前列腺癌中的 ROS

越來越多的證據(jù)表明，PCa與衰老機制密切相關(guān)，衰老誘導(dǎo)的高水平ROS激活了幾種途徑，促進(jìn)PCa的發(fā)生、發(fā)展和進(jìn)展[8]。據(jù)報道，細(xì)胞內(nèi)ROS的各種來源有助于PCa的發(fā)病機制和進(jìn)展。其中一些高水平的活性氧形式是由線粒體細(xì)胞呼吸功能失調(diào)、Warburg 效應(yīng)（葡萄糖代謝改變）、與年齡障礙相關(guān)的 p66Shc 的過表達(dá)以及 NADPH 氧化酶、黃嘌呤氧化酶和細(xì)胞色素 P450 等酶的活化引起的。此外，非生理性ROS水平與蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的氧化損傷有關(guān)[49]。其他研究表明，ROS的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激導(dǎo)致PCa雄激素受體（AR）陽性細(xì)胞中的雄激素刺激。事實上，雄激素激活A(yù)R信號傳導(dǎo)，推動生長和轉(zhuǎn)移，同時抑制PCa細(xì)胞的凋亡[50]。流行病學(xué)研究強烈表明，較低的癌癥風(fēng)險與表明大量食用水果和蔬菜的飲食有關(guān);因此，對這些食品的活性成分進(jìn)行了測試，以驗證其預(yù)防和抗癌特性，并研究其分子作用機制[51]。

下面，我們將討論近年來對有限數(shù)量的抗氧化劑（即維生素E，番茄紅素和綠茶）的可能的分子機制和有趣的結(jié)果，這些抗氧化劑是該領(lǐng)域最具爭議和新興的抗氧化劑之一。

4. 維生素E

維生素E是一種脂溶性維生素，屬于四種生育酚和四種生育三烯酚的大家族;然而，α-生育酚是人類用作補充劑的唯一形式的維生素E。維生素 E 存在于植物油、堅果、種子、水果和蔬菜中（圖1).維生素E代謝物的生物利用度直到最近才被報道。長鏈或短鏈羧色醇（如13′-COOH、11′-COOH）和末端代謝物3′-羧基色醇（3′-COOH），也稱為3′-羧基-乙基6-羥基色曼（CEHC），似乎是血漿中的主要代謝產(chǎn)物[52]。維生素E的主要作用是作為抗氧化劑，清除自由基并預(yù)防慢性疾病，如心臟和血管疾病[53]。

圖1

作為維生素 E 和番茄紅素來源的主要食物，以及綠茶成分（抗氧化劑來源的圖像取自 https://it.freepik.com），于 1 年 2022 月 <> 日訪問。

在過去的幾年中，各種人群研究、臨床試驗和基礎(chǔ)研究報告強調(diào)了一些益處，并提供了反對攝入維生素E限制PCa進(jìn)展的證據(jù)[54，55，56，57，58]。一項關(guān)于抗氧化劑與前列腺癌相關(guān)性的meta分析研究（包括18項研究）顯示，膳食中較高的硒、維生素C、維生素E和β-胡蘿卜素攝入量與胰腺癌風(fēng)險降低顯著相關(guān)[59]。

最近，在分析了長期（20年）后的臨床試驗數(shù)據(jù)后，了解到研究應(yīng)該曠日持久，并且應(yīng)該更均勻地分析招募的受試者，考慮到吸煙者和非吸煙者，以及前列腺癌的類型，即早期或晚期癌癥。既往關(guān)于維生素E補充劑和前列腺癌的研究發(fā)現(xiàn)，晚期吸煙者和癌癥男性的獲益最大[54，55]。然而，在SELECT研究中，<10%的男性是吸煙者，大多數(shù)男性通過PSA血液檢查檢測到早期癌癥，并且該研究比預(yù)期更早停止，因為它似乎沒有提供癌癥或前列腺癌預(yù)防結(jié)果[56，60] (表1).許多通過PSA測試確定的早期，低級別前列腺癌不會成為晚期癌癥。前列腺癌發(fā)展緩慢，任何前列腺癌預(yù)防研究都必須長期進(jìn)行。通過停止SELECT研究，沒有辦法說維生素E是否有助于預(yù)防前列腺癌。在SELECT研究中，很少有病例是晚期前列腺癌，這進(jìn)一步限制了對結(jié)果的解釋。

即使是基礎(chǔ)研究，也仍在爭論維生素E清除作用所涉及的分子機制，同時試圖了解是否存在可能具有腫瘤誘導(dǎo)作用的副作用。有趣的是，良性（原發(fā)性）、癌前（RWPE-1）和惡性（LNCaP）前列腺上皮類器官的模型顯示，補充維生素E可減少癌癥類器官的增殖并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而對良性類器官沒有影響。相比之下，維生素E通過脂肪酸氧化增強了癌前類器官中的細(xì)胞增殖，這概括了SELECT結(jié)果[61]。其他論文報道了與2D培養(yǎng)相比，類器官模型如何是一種強大的3D體外系統(tǒng)，該系統(tǒng)可以通過減少細(xì)胞系和臨床試驗結(jié)果之間的差異來闡明腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵機制并開發(fā)新的靶向策略[62]。最近有報道稱，人前列腺上皮RWPE-1細(xì)胞系和大鼠模型中的維生素E顯著上調(diào)了各種I期活化細(xì)胞色素P450（CYP）酶（包括多環(huán)芳烴（PAHs）的激活劑）的表達(dá)，從而支持了關(guān)于維生素E攝入對健康受試者無益影響的新數(shù)據(jù)[63].此外，作者表明維生素E引起DNA損傷，從而促進(jìn)細(xì)胞PAH原型苯并[a]芘增加誘導(dǎo)的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在最近的一項研究中，使用觀察到的活檢數(shù)據(jù)比較了多種維生素使用與前列腺癌預(yù)測風(fēng)險的關(guān)聯(lián)。獲得的結(jié)果最初將高級別前列腺癌的風(fēng)險增加與當(dāng)前和長期使用多種維生素相關(guān)聯(lián)。隨后，進(jìn)一步的觀察表明，多種維生素使用與前列腺癌的相關(guān)性減弱，無統(tǒng)計學(xué)意義[64]。

一些作者表明，δ-生育三烯酚（δ-TT）是一種與PCa化學(xué)敏化為吉西他濱活性相關(guān)的形式，參與了Warburg效應(yīng)，這是所有腫瘤的新標(biāo)志[65，66]。結(jié)果表明，δ-TT通過特異性降低己糖激酶3（HK2）表達(dá)來抑制PTEN缺陷LNCaP和PC2 PCa細(xì)胞的葡萄糖攝取和乳酸產(chǎn)生，同時抑制Akt途徑導(dǎo)致細(xì)胞生長減少[66]。有趣的是，δ-TT與二甲雙胍協(xié)同誘導(dǎo)PCa細(xì)胞死亡。二甲雙胍是一種降血糖藥，用于糖尿病患者，但重新定位于乳腺癌預(yù)防等其他疾病的治療[67]。這些結(jié)果強調(diào)了PCa代謝表型在δ-TT介導(dǎo)的細(xì)胞毒性中的關(guān)鍵作用。

一些論文報道，不同形式的維生素E以及不同的代謝物對不同類型癌癥或不同階段相同類型癌癥的細(xì)胞增殖或死亡產(chǎn)生不同影響[68，69]。這些多個方面顯然使情況復(fù)雜化，但無疑揭示了解釋結(jié)果的難度，這需要一種不僅臨床和流行病學(xué)，而且需要化學(xué)和分子的調(diào)查方法。最近的一項有趣的研究表明，維生素E的異構(gòu)體β-生育三烯酚（β-T3）在體外和體內(nèi)肺和前列腺模型中抑制PD-L1表達(dá)和PD-L1介導(dǎo)的腫瘤促進(jìn)功能。這種機制使JAK2/STAT3通路失活，同時增加了免疫應(yīng)答，有助于抑制幾種已測試的致癌活性[70]。

此外，在幾項研究中，不同分子機制可能重疊的治療的綜合效果被低估了，因為它們可以抵消單一治療的有益效果。前面討論的SELECT研究旨在確定硒和/或維生素E是否可以預(yù)防前列腺癌和其他相對健康男性毒性很小或沒有毒性的疾病[60]。如前所述，硒和維生素E，單獨或組合使用的劑量和配方，并不能預(yù)防相對健康的男性的前列腺癌?？茖W(xué)界為解釋無效結(jié)果而提出的假設(shè)集中在藥物配方、選擇的劑量、隊列和研究設(shè)計上。一些小組試圖在實驗室中重現(xiàn)SELECT在前列腺腫瘤系上提出的條件;然而，單獨或聯(lián)合使用均未顯示L-硒代蛋氨酸和維生素E的抗腫瘤活性[71，72]。

更清楚地了解硒的生物活性將有助于研究人員選擇未來藥物的適當(dāng)劑量和配方。關(guān)于硒及其拮抗癌作用的能力的工作仍在繼續(xù)。一種有希望的方法是持續(xù)表征硒的抗DNA損傷活性。

5. 番茄紅素

番茄紅素，西紅柿和其他水果的紅色素（圖1），是西紅柿中含量最豐富的類胡蘿卜素;然而，由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)，它不同于其他胡蘿卜素，如α-胡蘿卜素和β-胡蘿卜素[73]。幾項研究報告說，紅番茄是在人體新陳代謝中輸送番茄紅素的最佳食物.

番茄紅素的生物利用度受飲食成分的影響很大，因為它是一種脂溶性化合物.番茄紅素與脂肪食物的攝取可提高其生物利用度，導(dǎo)致血液類胡蘿卜素水平升高[74]。番茄紅素在人類營養(yǎng)中的生物利用度研究報告稱，全反式異構(gòu)體在番茄紅素的主要膳食來源（即西紅柿）中占主導(dǎo)地位，但隨后分離到血液、血漿和組織中的異構(gòu)體具有順式構(gòu)象。通過加熱加工西紅柿可能會將全反式番茄紅素轉(zhuǎn)化為順式異構(gòu)體[74]。構(gòu)象變化可能導(dǎo)致分解代謝反應(yīng)的活性降低，分解代謝反應(yīng)在自然界中被選擇以識別反式異構(gòu)體構(gòu)象。

前列腺癌的小鼠模型為許多小組提供了評估番茄紅素補充劑效果和研究其分子機制的機會.在大多數(shù)研究中，純番茄紅素攝入量顯示出抗癌活性，但結(jié)果因模型系統(tǒng)而異，有時相互矛盾，這表明番茄紅素攝入的影響可能取決于劑量、持續(xù)時間和腫瘤發(fā)生的不同階段[75]。

大量論文報道了番茄紅素活性代謝物能夠抵消癌細(xì)胞生長和致癌功能的多種分子機制，這反映在參與遷移和侵襲的基因的轉(zhuǎn)錄程序改變中[76，77]。最近研究的一個非常有趣的方面是番茄紅素可能在炎癥和癌癥之間的相關(guān)性中發(fā)揮作用.現(xiàn)在人們認(rèn)為，癌癥相關(guān)炎癥可能是腫瘤過度增殖的結(jié)果，或者是癌癥發(fā)展的基礎(chǔ)，創(chuàng)造了有利的微環(huán)境[78]。這些研究指出，腫瘤壞死因子（TNF）、IL-1和IL-6等炎性細(xì)胞因子是由缺氧和腫瘤微環(huán)境炎癥（TME）誘導(dǎo)的[79]。它們能夠刺激JNK和NF-κB途徑，促進(jìn)異常增殖的增加和細(xì)胞凋亡的抑制。這些活動促進(jìn)了TME中的ROS和自由基的產(chǎn)生[80]。有趣的是，一些研究小組已經(jīng)證實，番茄紅素可以通過下調(diào)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生來抑制包括PCa在內(nèi)的幾種腫瘤模型中的促炎細(xì)胞因子，如IL-1、IL-1β、IL-6和TNF-α，從而預(yù)防炎癥狀態(tài)[81，82]。

番茄紅素治療前列腺細(xì)胞系顯示，通過影響驅(qū)動基因表達(dá)（如Bax、Bcl-2/IGFBP-3、uPAR、TP53、細(xì)胞周期蛋白-D1和Nrf-2）來調(diào)節(jié)一些參與阻止增殖和細(xì)胞凋亡的途徑[83，84，85，86]。

一些試驗試圖將番茄紅素消費的影響與前列腺癌的進(jìn)展聯(lián)系起來.一項meta分析研究納入了截至26年的2014項臨床試驗（17，517名受試者中的563，299例PCa患者），Chen及其同事報告了高番茄紅素攝入量與較低PCa風(fēng)險之間的負(fù)相關(guān)趨勢（p=0.078）[87]。

最近，進(jìn)行了一些I期和II.期研究，以研究患者血漿中番茄紅素的代謝產(chǎn)物以及番茄紅素與PCa治療中使用的一些化療藥物相關(guān)的活性[88，89，90] (表1).所描述的結(jié)果沒有統(tǒng)計學(xué)意義，例如，由于樣本量小;然而，這一趨勢非常令人鼓舞，化學(xué)療法和番茄紅素的結(jié)合值得進(jìn)一步研究。

6. 綠茶

供人食用的綠茶是從山茶花（茶科）（圖1），在亞洲國家被廣泛消費[91]。近年來，它的消費也蔓延到歐洲國家，因為它作為一種抗氧化劑、抗炎和抗菌劑具有非常重要的意義[92]。綠茶中所含的活性成分構(gòu)成了一類稱為兒茶素（GTC）的多酚，其通過注入葉子獲得的飲料具有特有的苦味。綠茶中存在的GTC是表兒茶素（EC）、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯（EGCG）、表沒食子兒茶素（EGC）和表兒茶素-3-沒食子酸酯（ECG）[93]。一些體外和體內(nèi)研究表明，EGCG是參與前列腺癌變途徑最密切的分子，如今已成為生殖系統(tǒng)病理學(xué)中最有前途和研究最多的抗氧化劑之一[93，94]，盡管最近的一項研究報告綠茶輸注不會影響異種移植和同種異體移植模型中的腫瘤生長[95]。

最近，一項非常有趣的研究評估了在一組健康志愿者中單獨使用或與不同食品補充劑聯(lián)合使用表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）的生物利用度和藥代動力學(xué)特征，以就獲得最大治療效果的最合適濃度達(dá)成共識[96]。

幾年前的相當(dāng)多的研究表明，綠茶的消費與患PCa的風(fēng)險之間有時存在顯著的抗相關(guān)性，有時趨勢非常有趣[97，98，99] (表1).在分子水平上，大部分體外實驗是在前列腺癌DU-145，LNCaP和PC-3細(xì)胞上進(jìn)行的。據(jù)報道，EGCG、ECG和ECG治療（而非EC）對細(xì)胞增殖有顯著抑制作用，可增加p21、KIP1/p27、INK4a/p16和INK4c/p18的表達(dá)，同時降低細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白E、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）、CDK4和CDK6的表達(dá)[100，101]。EGCG還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞死亡[102]。EGCG已被證明可導(dǎo)致表達(dá)野生型p53蛋白的LNCaP細(xì)胞中TP53 mRNA水平升高，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡[103]。然而，EGCG處理對DU145細(xì)胞沒有相同的效果[103]，可能是因為這些細(xì)胞表達(dá)具有功能獲得致癌活性的突變p53蛋白Val274Phe，由此野生型p53的轉(zhuǎn)錄途徑不再起作用。這允許反思這樣一個事實，即誘導(dǎo)綠茶的一些途徑與對損害的反應(yīng)密切相關(guān)。

近年來，綠茶成為一種非常有趣的抗氧化劑的最后一個方面是它能夠調(diào)節(jié)不同類型癌癥（包括PCa）中的microRNA（miR）[104，105]。MiR是一組非編碼的單鏈RNA（長度~22nt），通過實施不同的分子策略參與包括PCa在內(nèi)的各種癌癥的腫瘤發(fā)生[106]。越來越多的研究報告說，miR-93在生理和病理機制中都起著許多作用;特別是，根據(jù)腫瘤的類型，它既可以作為oncomiR，也可以作為腫瘤抑制因子[107]。在PCa中，它被證明通過增加腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲和遷移來充當(dāng)oncomiR[107]。最近，研究表明，miR-93通過下調(diào)DAB2（DAB2）蛋白表達(dá)的下調(diào)激活A(yù)KT/ERK信號傳導(dǎo)，誘導(dǎo)PCa增殖和遷移[108]。綠茶已被證明可以降低miR-93的表達(dá)，同時DAB2表達(dá)上調(diào)，使AKT和ERK通路失活[108]。

有趣的是，通過誘導(dǎo)miR-3a表達(dá)，在LNCaP PCa 181D細(xì)胞模型中評估了綠茶的抗腫瘤活性[109]。在PCa中，miR-181a充當(dāng)腫瘤抑制因子，綠茶治療挽救了其表達(dá)，同時通過BCL-2和BAX上調(diào)誘導(dǎo)凋亡途徑[109]。

這些與綠茶調(diào)節(jié)miRNA表達(dá)的能力有關(guān)的結(jié)果應(yīng)該推動新的研究，這些研究設(shè)計在正在進(jìn)行的臨床試驗中大規(guī)模篩選非編碼RNA，以尋找與患者抗氧化活性相關(guān)的循環(huán)血液標(biāo)志物。例如，一項有趣的研究將18歲以上無合并癥的肥胖女性作為整合劑或服用安慰劑[110] (表1).從不同時期的血液樣本分析中發(fā)現(xiàn)，補充劑通過調(diào)節(jié)血液中循環(huán)的一些miRNA的表達(dá)，減輕了與高脂肪和飽和膳食相關(guān)的炎癥和氧化應(yīng)激生物標(biāo)志物[110]。

7. 臨床研究

幾項觀察性研究（有些可追溯到近20年前，有些可追溯到最近的研究）研究了特定膳食抗氧化劑對前列腺癌發(fā)病率和進(jìn)展的影響[111，112]。對人類進(jìn)行的最多的研究集中在類胡蘿卜素，特別是β-胡蘿卜素和番茄紅素，維生素E和C，各種酚類物質(zhì)的食物來源，如咖啡和茶，以及類黃酮?？傮w而言，這些研究中的許多研究在實際益處方面是不確定的，各種抗氧化劑對前列腺癌風(fēng)險的影響不同。

迄今為止（2022 年 81 月），已報告了 2 項臨床研究 ClinicalTrials.gov（https://clinicaltrials.gov/ct1/home 項;關(guān)鍵詞是 2022 年 20 月 <> 日獲得的 “前列腺癌” 和 “抗氧化劑”），其中 <> 項已完成，目的是探索抗氧化治療對減輕前列腺癌發(fā)展或預(yù)防前列腺增生或前列腺癌發(fā)病的影響健康男性，隨訪時間很長。

總體而言，在這些研究中，研究人員通過飲食引入維生素E，維生素C，維生素D，類胡蘿卜素，硒和綠茶提取物，方法是將富含這些化合物的食物或口服與活性成分的濃縮補充劑相結(jié)合。一些試驗有趣地評估了營養(yǎng)保健抗氧化劑聯(lián)合化療與單獨化療的效果（NCT01882985有結(jié)果;NCT01949519; NCT05501548），而其他研究正在招募以測試果汁和植物提取物，如綠茶提取物（NCT00744549; NCT01912820; NCT00003367; NCT01105338; NCT00459407; NCT00253643有結(jié)果），石榴汁（NCT00732043; NCT00731848），巴西莓汁（NCT01521949有結(jié)果），水飛薊賓提取物（NCT00487721有結(jié)果）和葡萄籽提取物（NCT03087903).

在上述報告結(jié)果的研究中，NCT00416325II.期試驗很有趣，因為番茄紅素類胡蘿卜素是一種有效的抗氧化劑[113]。據(jù)報道，番茄紅素可以通過調(diào)節(jié)包括前列腺疾病在內(nèi)的各種腫瘤中的NF-κB通路發(fā)揮其抗氧化和抗炎作用[82，114，115]。該研究的主要目的是在 6 個月的時間范圍內(nèi)比較西紅柿番茄紅素補充劑與安慰劑對患有高級別前列腺上皮內(nèi)瘤變 （HGPIN） 的男性的影響。作者通過活檢評估了標(biāo)記高風(fēng)險組織中增殖，分化，細(xì)胞調(diào)節(jié)和凋亡狀態(tài)的蛋白質(zhì)的表達(dá)以及血清生物標(biāo)志物（PSA，IGF-1和IGFBP3）的變化。盡管血清番茄紅素顯著增加，但食用富含番茄紅素的番茄提取物并未對增殖或細(xì)胞周期抑制產(chǎn)生顯著影響，對PSA、IGF-1或IGFBP3的循環(huán)水平?jīng)]有影響[116]。相比之下，既往一項試驗報道，血清番茄紅素水平與血清IGF-1水平呈負(fù)相關(guān)[117]。該試驗的局限性可能是其相對較小的患者隊列規(guī)模和有限的統(tǒng)計功效。然而， 番茄紅素的抗癌特性與幾種機制有關(guān)， 并且有許多變量需要考慮， 例如要考慮的標(biāo)志物， 使用的檢測技術(shù)， 和數(shù)據(jù)收集的時間范圍.例如，番茄紅素可以調(diào)節(jié)非編碼RNA[118];然而， 根據(jù)我們的研究， 沒有臨床研究評估組織中非編碼 RNA 的存在或循環(huán)在接受番茄紅素治療的患者中.另一方面，最近一篇meta分析綜述納入了42篇論文（692，012名受試者和43，851例前列腺癌病例），報道膳食番茄紅素攝入量和循環(huán)濃度與降低前列腺癌風(fēng)險顯著相關(guān)[119]?？梢缘贸龅慕Y(jié)論是，未來的試驗可以從更長的持續(xù)時間和使用替代生物標(biāo)志物終點中受益。

最近的一項II期臨床試驗（NCT01882985）調(diào)查了多西他賽化療加番茄紅素對晚期去勢抵抗性前列腺腺癌的活性，以PSA降低≥50%、PSA進(jìn)展的中位時間、緩解持續(xù)時間和總生存期為主要終點[89] (表1).報告的結(jié)果表明，多西紫杉醇加番茄紅素在轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌患者中具有良好的活性，就患者對治療的耐受性和減少不良反應(yīng)而言。此外，番茄紅素通過下調(diào)IGF-I信號傳導(dǎo)的抑制和生存率的增加，與多西他賽具有協(xié)同活性[89]。因此，化療與高劑量番茄紅素的偶聯(lián)在更深入的臨床試驗中可能具有非常有希望的未來應(yīng)用。

植物衍生物已被研究作為前列腺癌的治療方法，因為它們具有抗氧化和抗炎能力以及高耐受性。巴西莓（a?aí）在南美洲和中美洲很豐富，正如在許多腫瘤實驗?zāi)Ｐ椭杏^察到的那樣，巴西莓富含具有抗癌和化學(xué)預(yù)防活性的植物化學(xué)物質(zhì)，顯示出腫瘤細(xì)胞增殖、多樣性和大小的減少[120]。在最近的一項II期臨床試驗中，一組無癥狀或癥狀輕微的前列腺癌伴PSA升高的男性接受了巴西莓果汁產(chǎn)品（NCT01521949 [121]) (表1).該研究沒有達(dá)到PSA反應(yīng)的主要終點>50%;然而，作者報告說，許多患者的PSA水平略有下降，倍增時間減慢。值得注意的是，一名患者在研究時間段內(nèi)有PSA反應(yīng)。因此，這些令人鼓舞的數(shù)據(jù)支持了這樣的假設(shè)，即使用具有抗氧化特性的低風(fēng)險天然產(chǎn)品（如巴西莓汁）可以發(fā)揮抗癌作用。如上所述，這項研究也可能表明應(yīng)考慮其他基因組預(yù)測標(biāo)記，例如與非編碼RNA的反應(yīng)和/或調(diào)節(jié)相關(guān)的遺傳多態(tài)性。

水飛薊賓或水飛薊賓是另一種被廣泛記錄的有趣抗氧化劑。它是一種從水飛薊種子中分離出的黃酮木脂素，因其抗氧化、保肝和抗癌特性而被廣泛研究[122]。水飛薊賓已顯示出對幾種不同癌癥類型的抗癌活性，包括前列腺癌[123]。參與II期臨床試驗的局限性前列腺癌患者NCT00487721從參加研究到前列腺切除術(shù)，每天三次口服水飛薊賓磷脂復(fù)合物。科學(xué)家們通過在試驗開始和結(jié)束時分析血液和尿液樣本以及手術(shù)中的前列腺組織來分析水飛薊賓磷脂復(fù)合物的效果和水平。水飛薊賓在血液中短暫地被發(fā)現(xiàn)高濃度，在前列腺組織中觀察到低濃度。然而，由于分子的半衰期短，本研究中治療時間短或從前列腺中去除水飛薊賓的活性過程，組織滲透被認(rèn)為是低的。在啟動III期臨床試驗之前，應(yīng)對這些方面進(jìn)行微調(diào)[124] (表1).

結(jié)論

抗氧化劑是天然或人造分子，可以清除自由基并防止氧化DNA損傷。盡管在過去的20年中，科學(xué)文獻(xiàn)中涉及有關(guān)抗氧化劑補充劑攝取的醫(yī)學(xué)方面和物理/臨床參數(shù)的論文數(shù)量強勁增加，但支持其中許多的分子機制不足以解釋一些差異。

由于缺乏指南，許多臨床試驗和人口研究在沒有特定治療方案的情況下進(jìn)行。每項研究都有一個方案，作者根據(jù)結(jié)果進(jìn)行討論。薈萃分析發(fā)現(xiàn)，缺乏吸收這些植物化學(xué)物質(zhì)的具體指南是這些研究的弱點。這一事實決定了許多證據(jù)仍然沒有定論，有時會在抗氧化劑預(yù)防PCa發(fā)作的能力的體外和臨床結(jié)果之間產(chǎn)生差異。由于這些原因，抗氧化劑的保護機制途徑仍有待完全剖析。

關(guān)于健康患者發(fā)生PCa的風(fēng)險，吸收一些抗氧化劑的效果尚無定論。根據(jù)體外實驗，胰腺癌腫瘤系的結(jié)果更好，因為已經(jīng)記錄了增殖和遷移能力的降低。

一些作者進(jìn)行了廣泛的meta分析，揭示了健康個體和PCa患者人群中的許多異質(zhì)因素，這些因素可能會影響最終數(shù)據(jù)。通常，這些試驗的個體數(shù)量太少，數(shù)據(jù)記錄的早期中斷，因為似乎沒有關(guān)于起始假設(shè)的有希望的結(jié)果，使全球分析無效。在飲食中攝入特定食物或使用藥物通?？梢缘窒芯康目寡趸瘎z取的整體效果，這是一個不小的事實。

最近的研究表明，遺傳改變（如致癌過程中發(fā)生）以及DNA的多態(tài)性或表觀遺傳修飾會改變抗氧化劑的反應(yīng)和保護作用[125，126]。跨多個層次的生物分析方法結(jié)合了多組學(xué)技術(shù)，如轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因組學(xué)、表觀遺傳學(xué)和代謝組學(xué)，可以允許識別不同且特征明確的患者群體中的關(guān)鍵分子途徑，這些患者群體通過吸收抗氧化劑補充劑進(jìn)行調(diào)節(jié)。此外，這些多組學(xué)研究可以激勵營養(yǎng)保健驅(qū)動的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)策略的設(shè)計，以開發(fā)PCa患者靶向療法并控制化療相關(guān)毒性，從而降低局部和晚期PCa對化療的獲得性耐藥性。

鑒定與PCa進(jìn)展和轉(zhuǎn)移相關(guān)的特定信號通路相關(guān)的miRNA對于提供新型抗氧化劑作為治療機會也很重要。這些miRNA很容易通過“液體活檢”在血液或尿液中檢測到，代表了診斷的有吸引力的生物標(biāo)志物，以及前列腺癌治療反應(yīng)和預(yù)后的監(jiān)測。

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網(wǎng)址: 抗氧化劑在前列腺病理學(xué)中的作用的新見解 http://www.u1s5d6.cn/newsview441219.html