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二甲雙胍登上Nature主刊，減肥之謎終于搞清楚了

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月11日 21:09

原創(chuàng) 生物世界 Bio生物世界收錄于話題#肥胖與減肥20個(gè)

撰文｜nagashi

編輯｜王聰

排版｜水成文

二甲雙胍（Metformin）是治療Ⅱ型糖尿病最常用的處方藥，因?yàn)樗梢运ㄟ^(guò)抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而具有降低血糖的作用。二甲雙胍最早于1957年在英國(guó)被正式應(yīng)用于臨床。在我國(guó)也已經(jīng)有20多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，是目前全球應(yīng)用最廣泛的口服降糖藥（之一）。

作為一個(gè)老藥，與“神藥”阿司匹林一樣，人們對(duì)于二甲雙胍的研究從未停止過(guò)，研究熱度也是日益高漲，而二甲雙胍也總是不斷地刷新我們對(duì)它的認(rèn)知，并持續(xù)給人們帶來(lái)一個(gè)又一個(gè)的驚喜。

近年來(lái)，大量的研究顯示，二甲雙胍除了具有降血糖作用外，還有減肥的功效。許多臨床前研究還觀察到二甲雙胍在抗衰老和治療多種疾?。ㄈ缯J(rèn)知障礙、癌癥和心血管疾?。┓矫婢哂杏幸孀饔茫蔷唧w的機(jī)制尚不完全清楚。

生長(zhǎng)與分化因子15（Growth and Differentiation Factor 15, GDF15）是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）超家族的一員，在肝臟中高度表達(dá)。最近的一些研究表明, 在小鼠中，GDF15通過(guò)與后腦的GDNF家族受體α-like（GFRAL）受體相互作用來(lái)抑制食欲，進(jìn)而促進(jìn)體重減輕。

在人類中，GDF15的生理作用和調(diào)節(jié)仍然是個(gè)謎。GDF15的血漿水平在身體經(jīng)歷急性或長(zhǎng)期的應(yīng)激時(shí)（包括運(yùn)動(dòng)、接觸損傷組織的有毒物質(zhì)，如化療藥物，或者在肥胖、癌癥或心血管疾病期間）會(huì)升高。

服用二甲雙胍和接受標(biāo)準(zhǔn)治療的2型糖尿病患者血清中GDF15的升高與體重減輕相關(guān)。肥胖患者經(jīng)過(guò)減肥手術(shù)后，GDF15的血漿水平升高，并持續(xù)升高長(zhǎng)達(dá)4年之久，這與術(shù)后體重減輕相關(guān)。

最近的一項(xiàng)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，使用二甲雙胍與循環(huán)中GDF15的水平之間存在關(guān)聯(lián)。二甲雙胍是否直接導(dǎo)致GDF15血漿水平升高，以及GDF15是否有助于二甲雙胍相關(guān)的體重減輕，目前尚不清楚。

2019年12月25日，國(guó)際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 雜志刊登了來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)的一篇題為：GDF15 mediates the effects of metformin on body weight and energy balance 的研究論文。

該論文詳細(xì)地描述分析了來(lái)自臨床、細(xì)胞、類器官和小鼠的大量數(shù)據(jù)，首次確定了體內(nèi)對(duì)二甲雙胍產(chǎn)生反應(yīng)的GDF15的組織來(lái)源，揭示了GDF15在調(diào)節(jié)二甲雙胍對(duì)體重和能量平衡的有益影響方面發(fā)揮重要作用的分子機(jī)制。

而2019年12月9日，Nature 子刊 Nature Metabolism 雜志刊登了加拿大麥克馬斯特大學(xué)的題為：Metformin-induced increases in GDF15 are important for suppressing appetite and promoting weight loss 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞表達(dá)并分泌“厭食激素”生長(zhǎng)分化因子15（GDF15），導(dǎo)致血液中GDF15水平升高，進(jìn)而調(diào)節(jié)大腦特定區(qū)域，抑制對(duì)攝入高脂飲食的欲望，從而達(dá)到減肥的效果。

Nature Metabolism 雜志發(fā)表評(píng)論文章，給予了該研究高度的評(píng)價(jià)，稱這項(xiàng)研究在闡明GDF15在二甲雙胍誘導(dǎo)的體重減輕中的作用邁出了重要的一步。

研究團(tuán)隊(duì)：本研究的通訊作者是Gregory R. Steinberg教授（左），Emily A. Day（中）和Rebecca J. Ford（右）是并列第一作者。

從論文上線時(shí)間來(lái)看，Nature 論文要比 Nature Metabolism 論文晚了半個(gè)月，從論文投稿時(shí)間來(lái)看，Nature 論文晚了5天。

這兩項(xiàng)研究，均證實(shí)了二甲雙胍的減肥效果是通過(guò)GDF15來(lái)發(fā)揮作用的，但Nature 這篇論文的研究更詳細(xì)而全面，且首次證實(shí)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸是二甲雙胍誘導(dǎo)GDF15表達(dá)的主要部位。

這也是該研究在投稿時(shí)間晚了的情況下，依然登上了 Nature 主刊的原因。這也說(shuō)明，研究數(shù)據(jù)更細(xì)致全面，研究成果被搶發(fā)也不要緊，依然能登上頂尖期刊，甚至還更好。

二甲雙胍化學(xué)式

由麥克馬斯特大學(xué)基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究人員合作進(jìn)行的一項(xiàng)為期多年的研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可誘導(dǎo)一種稱為生長(zhǎng)分化因子15（GDF15）的蛋白質(zhì)的表達(dá)和分泌。

通訊作者 Gregory Steinberg 教授說(shuō)：“過(guò)去二十年來(lái)的研究表明，二甲雙胍的作用不僅僅在于降低血糖，但我們還不知道為什么。我們開(kāi)展這項(xiàng)研究的想法是，二甲雙胍可能通過(guò)引起肝臟分泌的一種蛋白質(zhì)與體內(nèi)其他組織進(jìn)行交流。當(dāng)我們發(fā)現(xiàn)二甲雙胍會(huì)促進(jìn)GDF15的分泌時(shí)，我們感到非常驚訝。因?yàn)镚DF15是一種抑制食欲的蛋白質(zhì)?！?/p>

接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)在小鼠體內(nèi)進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)。野生型小鼠喝了二甲雙胍水溶液之后，血液中的GDF15水平確實(shí)升高了。并且同時(shí)對(duì)小鼠飼喂高脂飲食時(shí)，野生型小鼠出現(xiàn)了厭食行為。但是，將小鼠的GDF15基因敲除后，盡管飲用了二甲雙胍水，小鼠并沒(méi)表現(xiàn)出厭食和體重減輕。因此，建立了GDF15作為二甲雙胍與體重減輕之間的聯(lián)系。

Gregory Steinberg 教授表示：“GDF15在二甲雙胍治療衰老或癌癥等多種疾病中發(fā)揮有益作用的可能性有待研究?！?這些發(fā)現(xiàn)開(kāi)辟了許多研究途徑。目前，有超過(guò)1500個(gè)已注冊(cè)的臨床試驗(yàn)來(lái)測(cè)試二甲雙胍對(duì)衰老和其他疾病的作用。

特別提醒

雖然，二甲雙胍具有各種各樣的神奇功效，但是身體健康的人如果單純地想使用二甲雙胍減肥，還是三思而慎行。

因?yàn)閻盒?、嘔吐、腹瀉、腹痛、便秘、頭痛等都是服用二甲雙胍后可能產(chǎn)生的不良反應(yīng)，而患有肝腎疾病、心肺疾病或功能較弱的人群更要慎用二甲雙胍，服用后極有可能引起不良反應(yīng)。建議大眾在選擇用藥時(shí)還需謹(jǐn)慎，要遵循醫(yī)囑，不能盲目用藥。對(duì)于需要減肥的人來(lái)說(shuō)，合理膳食、科學(xué)運(yùn)動(dòng)等方式才是更加安全可靠的健康選擇。

論文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1911-y

https://www.nature.com/articles/s42255-019-0146-4

閱讀原文

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