Diseases

. 2021 May 25;9(2):39.

 doi: 10.3390/diseases9020039.

Incidence and Characteristics of Kidney Stones in Patients on Ketogenic Diet: A Systematic Review and Meta-Analysis

生酮飲食患者腎結石的發(fā)病率和特征：系統(tǒng)評價和薈萃分析

極低碳水化合物飲食或生酮飲食經常用于成人減肥和兒童癲癇的治療。生酮飲食患者腎結石的發(fā)病率和特征尚未得到很好的研究。方法：使用 MEDLINE、EMBASE 和 Cochrane 系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫從數(shù)據(jù)庫成立到 2020 年 4 月進行系統(tǒng)文獻檢索。生酮飲食包括在內。我們應用隨機效應模型來估計腎結石的發(fā)病率。結果：共納入 36 項研究，涉及 2795 名生酮飲食患者。在平均隨訪時間為 3.7 +/- 2.9 年的情況下，生酮飲食患者的腎結石綜合發(fā)病率估計為 5.9%（95% CI，4.6-7.6%，I2 = 47%）。亞組分析顯示，兒童腎結石的估計合并發(fā)病率為 5.8%（95% CI，4.4-7.5%，I2 = 49%），成人為 7.9%（95% CI，2.8-20.1%，I2 = 29%） ， 分別。在已報道的研究中，48.7%（95% CI，33.2-64.6%）的腎結石是尿結石，36.5%（95% CI，10.6-73.6%）是鈣基（CaOx/CaP）結石，27.8%（ 95% CI，12.1-51.9%）分別是混合尿酸和鈣基結石。結論：生酮飲食患者的腎結石發(fā)病率估計為 5.9%。其發(fā)病率在兒童中約為 5.8%，在成人中約為 7.9%。尿酸結石是生酮飲食患者中最常見的腎結石，其次是鈣基結石。這些發(fā)現(xiàn)可能會影響生酮飲食患者腎結石的預防和臨床管理。 關鍵詞：生酮飲食，腎結石，腎結石，流行病學，薈萃分析，系統(tǒng)評價 去：

一、簡介

生酮飲食最初于 19 世紀初引入，是指低碳水化合物、高脂肪和中等比例的蛋白質（1.2-1.5 g/kg）的飲食模式 [  1  ,  2  ]。生酮飲食會增加脂肪酸的氧化和酮體的產生——造成酮癥和輕度酸中毒 [  3  ,  4  ]。生酮飲食導致糖酵解抑制，抑制谷氨酸突觸傳遞，并有助于減肥 [  5  ,  6  ]，使其不僅受到肥胖或代謝綜合征患者的歡迎，甚至對于專業(yè)和業(yè)余運動員 [  7 ]。酮體（乙酸鹽、乙酰乙酸鹽和 β-羥基丁酸鹽）已被證明可以預防反復發(fā)作 [  8  ,  9  ,  10  ]，因此適用于頑固性癲癇發(fā)作的兒童。然而，酮體抗癲癇作用的機制尚不清楚。 生酮飲食也可能對認知障礙 [ 11  ] 和惡性腫瘤 [  12  ]具有保護作用。生酮飲食的適應癥已擴展到包括葡萄糖 1 轉運蛋白缺乏綜合征和丙酮酸脫氫酶缺乏癥 [  13  ,  14  ]。 目前有多種生酮飲食配方可供選擇，包括經典的生酮飲食、低血糖指數(shù)飲食（LGID）、中鏈甘油三酯飲食（MCT）和改良的阿特金斯飲食。這些飲食的脂質、碳水化合物和蛋白質含量的比例不同 [  10  ,  13  ,  14  ,  15  ]。盡管具有潛在優(yōu)勢，但生酮飲食具有多種不利影響。在前 4 周期間，惡心、嘔吐和腹瀉在中鏈甘油三酯飲食中尤為常見 [ 16、17、18 ]  ， 這會導致急性腎損傷、低鈉血癥、低鎂血癥、高鈣尿癥、高尿酸血癥和代謝酸中毒 [ 19,  20  ,  21  ]。生酮飲食的長期不良影響，包括骨質減少、骨折風險、維生素 D 水平的改變，已得到充分報道 [  22  ,  23  ,  24  ]。 在使用生酮飲食超過 2 年 [ 17  ,  20  ,  25  ,  26  ]的患者中，腎結石的風險增加已得到很好的描述，并伴有梗阻性尿路病、急性腎損傷和慢性腎病等并發(fā)癥 [  27  ,  28  ,  29  ]。 生酮飲食患者的腎結石發(fā)病率范圍為 3% 至 10% [  20  ,  30  ,  31  ]，而普通人群中腎結石的發(fā)病率為數(shù)千分之一 [  17  ,  24  ]。我們對生酮飲食患者腎結石的發(fā)病率和特征進行了薈萃分析，以更好地了解該人群的腎結石負擔和病理生理學。

2.材料和方法

2.1.搜索策略

從每個數(shù)據(jù)庫開始到 2019 年 5 月 3 日，對多個數(shù)據(jù)庫進行了全面搜索。這些數(shù)據(jù)庫包括 OVID MEDLINE（1946 年至 2020 年 4 月）、EMBASE（1988 年至 2020 年 4 月）和 Cochrane 系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫（數(shù)據(jù)庫成立至 2020 年 4 月）。系統(tǒng)文獻綜述由兩名研究者（PA 和 CA）獨立進行，使用的搜索策略整合了以下術語（“生酮飲食”或“酮飲食”或“阿特金斯飲食”或“低碳水化合物飲食”或“低碳水化合物”）飲食”）和（腎結石或“腎結石”或“腎結石”）。列出所有使用的搜索詞的實際策略可在在線 補充材料中找到 . 對語言、樣本量或研究持續(xù)時間沒有限制。本研究由系統(tǒng)評價和薈萃分析的首選報告項目 (PRISMA) 聲明（在線 補充材料 ）[  32  ] 進行。

2.2. 研究選擇

符合條件的研究必須是報告生酮飲食患者腎結石發(fā)病率和特征的臨床試驗、觀察性研究（隊列、病例對照或橫斷面研究）。檢索到的文章由兩名研究者（PA 和 CA）單獨審查是否符合資格。差異由第三位研究者 (WC) 處理和解決。納入不受語言、年齡、樣本量或研究持續(xù)時間的限制。

2.3. 數(shù)據(jù)提取

提取以下數(shù)據(jù)：第一作者姓名、發(fā)表年份、患者人數(shù)、隨訪時間、生酮飲食描述、平均年齡、性別、腎結石發(fā)病率、腎結石類型和診斷腎時間生酮飲食消費后的結石。主要結果包括腎結石的發(fā)生率。

2.4. 數(shù)據(jù)綜合與統(tǒng)計分析

我們計算了生酮飲食患者中腎結石的匯總估計發(fā)病率。進行了基于年齡組（兒科和成人）的預先指定的亞組分析。由于納入人群的預期臨床異質性，使用了隨機效應模型 [  33  ]。所有匯總估計均顯示為 95% 置信區(qū)間 (CI)。用 I 2統(tǒng)計量和卡方檢驗描述了由個別研究估計的效應量之間的異質性。0% 到 25%的 I 2值表示不顯著的異質性，26% 到 50% 的低異質性，51% 到 75% 的中度異質性和 76% 到 100% 的高異質性發(fā)表偏倚使用 Egger 檢驗 [  35  ] 進行評估。p值小于 0.05 表示存在發(fā)表偏倚。Meta 分析由綜合 Meta-Analysis 3.3 軟件（Biostat Inc，Englewood，NJ，USA）進行。該元分析的數(shù)據(jù)于 2020 年 9 月 25 日通過開放科學框架公開提供（網(wǎng)址： https  ://osf.io/2gtk3/ （2020 年 9 月 25 日訪問））。 3. 結果 共識別和篩選了 221 篇可能相關的文章。對 51 篇文章進行了詳細評估，其中 36 項涉及 2795 名生酮飲食患者的研究被納入我們的薈萃分析（ 圖1 和 表格1 ）。不同研究中在生酮飲食中觀察到的定義和報告的不良反應見 表 2 .

圖1  文獻檢索、審查和選擇過程。 縮寫：KGD——生酮飲食；MAD——改良阿特金斯飲食；MCT——中鏈甘油三酯飲食；NR——未報告；LGID——低血糖指數(shù)飲食。

3.1。生酮飲食患者腎結石的發(fā)病率

腎結石的估計合并發(fā)病率為 5.9% (95% CI, 4.6–7.6%, I 2 = 47%, 圖 2 ) 生酮飲食患者的平均隨訪時間為 3.7 +/- 2.9 年。亞組分析表明，兒童腎結石的估計合并發(fā)病率為 5.8%（95% CI，4.4-7.5%，I 2 = 49%）和 7.9%（95% CI，2.8-20.1%，I 2 = 29%）在成人（ 圖 3 ）。 圖 2  合并估計的腎結石發(fā)病率。 圖 3  按患者人群匯總估計的腎結石發(fā)病率。

3.2. 生酮飲食患者的腎結石類型

在已報道的研究中，48.7%（95% CI，33.2-64.6%）的腎結石是尿結石，36.5%（95% CI，10.6-73.6%）是鈣基（CaOx/CaP）結石，27.8%（ 95% CI，12.1-51.9%）分別是混合尿酸和鈣基結石。

3.3. 發(fā)表偏倚評估

使用 Egger 的回歸不對稱檢驗，在這項薈萃分析中沒有發(fā)現(xiàn)顯著的發(fā)表偏倚。Egger 回歸檢驗在所有分析中均未顯示出顯著的發(fā)表偏倚（p > 0.05）。

4.討論

我們的分析報告稱，四年后接受生酮飲食治療的患者腎結石的綜合發(fā)病率為 5.6%。據(jù)報道，一般人群中腎結石的發(fā)病率為男性每年 0.3%，女性每年 0.25% [  72 ]。在我們的研究中，兒童和成人的腎結石發(fā)病率相同。這一發(fā)現(xiàn)與以下假設相矛盾：由于生酮飲食延長治療時間、腎小管腔小和腎臟儲備相對較少，兒童更容易形成腎結石。然而，該分析中包含的研究并未報告腎結石的復發(fā)；由于長期接觸生酮飲食，兒童可能容易患上復發(fā)性腎結石。需要更多的研究來了解生酮飲食導致腎結石復發(fā)的風險。 在接受生酮飲食的患者中，尿酸結石是最常見的結石，其次是鈣基結石和尿酸-鈣混合結石。相比之下，草酸鈣結石是普通人群中最常見的結石 [  72  ]。生酮飲食后腎結石的確切機制尚不清楚。然而，它可能與低檸檬酸尿癥和酸中毒有關，這在食用高蛋白和低堿飲食的人群中很常見 [  20  ]。酸中毒導致近端小管顯著重吸收檸檬酸鹽，進一步導致低檸檬酸尿 [  25  ,  73  ,  74  ,  75  ,  76  ,  77  ,  78 ]。在低檸檬酸鹽的環(huán)境中，更大量的游離鈣可用于結石形成 [  73  ,  79  ]。慢性酸中毒還會導致骨骼脫礦質和鈣排泄增加 [  17  ,  20  ]。高鈣尿癥、制動、抗癲癇藥物和脂肪吸收不良進一步沉淀尿鈣。此外，低堿飲食患者的尿液 pH 值偏低會導致尿酸結晶 [  73  ]。肥胖、胰島素抵抗和動物蛋白飲食與低尿 pH 值有關 [  80  ]。尿酸結石可作為鈣基腎結石形成的病灶 [  73 ]。此外，傳統(tǒng)上，液體攝入限制適用于接受生酮飲食的兒童，使他們容易形成結石 [  73  ]。 對于尿鈣與肌酐比 > 0.20 mg/mg 的兒童，使用口服檸檬酸鉀堿化尿液可預防腎結石形成的潛在益處已得到充分報道 [  20  ,  25  ,  75  ,  78  ]。轉運蛋白的遺傳多態(tài)性，例如腎檸檬酸鈉協(xié)同轉運蛋白，是復發(fā)性結石形成者的一個已知風險因素 [  81  ,  82  ]。麥克納利等人。據(jù)報道，在接受經典生酮飲食治療的兒童中經驗性使用口服檸檬酸鹽可將腎結石的發(fā)病率從 6.75% 降低到 0.9%，而不會增加不良反應 [  67 ]。國際生酮飲食研究小組一致認為，口服檸檬酸鹽似乎可以預防腎結石；然而，對其經驗性使用（III類）[  9  ]意見不一。由于缺乏新證據(jù)，共識聲明自 2009 年以來沒有變化。因此，我們需要一項精心設計的研究來分析尿液堿化療法的經驗性使用。生酮飲食通常用于成年人的體重減輕，他們需要較短的治療時間；可能不需要經驗性使用口服檸檬酸鹽。然而，這仍有待于未來的研究來闡明。 富含嘌呤的食物（紅肉、魚、家禽、啤酒和豆類）會增加尿酸負荷 [  80  ]。動物蛋白的消化會產生短暫的酸性環(huán)境，導致尿液 pH 值降低，從而促進尿結石的沉淀 [  80  ]。由于尿結石是接受生酮飲食的患者最常見的結石，因此從動物蛋白轉換為植物蛋白會導致尿酸排泄減少，但隨后尿酸結石形成的降低尚不清楚。西納等人。據(jù)報道，攝入蔬菜和動物蛋白均衡飲食的患者的尿液 pH 值和尿酸濃度高于典型西方飲食的患者 [  83 ]。還建議對有癥狀的高鈣血癥、高尿酸鈣尿石癥和尿酸鹽腎病的患者開具降尿酸鹽藥物 [  80  ]。然而，在生酮飲食患者中經驗性使用黃嘌呤氧化酶抑制劑需要進一步研究。 降低腎結石風險的其他措施包括放寬液體攝入量和避免生酮飲食開始時的禁食[ 84 , 85 ]。修改飲食方案以允許少量多餐可能有助于減少胃腸道副作用并避免容量不足 [  86  ]。在開始生酮飲食之前應考慮篩查潛在的代謝紊亂，以幫助避免嚴重的酸中毒 [  87  ]?？紤]到骨折和骨質減少的長期風險，2018 年國際生酮飲食小組建議定期進行 DEXA 掃描篩查以評估骨礦物質密度 [  9 ]。流行病學研究表明，特發(fā)性骨質疏松癥和腎結石之間存在時間關系。此外，改變飲食模式，包括生酮飲食，也可能是該關聯(lián)中的一個重要環(huán)境觸發(fā)因素 [  88  ]。應密切監(jiān)測生酮飲食患者的骨骼健康，需要更多的臨床試驗來進一步確定對骨骼健康的負面影響[  89  ]。盡管建議所有生酮飲食的人預防性鈣和維生素 D 以促進骨骼健康 [  23  ,  24  ]，但在運動/出汗期間皮膚鈣流失的運動員和限制乳制品的肥胖受試者如果攝入不足，則有進一步惡化骨骼健康的風險鈣補充劑 [ 7  ,  89  ]。然而，鑒于報告的高鈣尿癥導致腎結石的風險，補充仍然是一個挑戰(zhàn) [  20  ,  25  ]。 定期進行尿液化學分析以測量鈣與肌酐的比率、鈣、檸檬酸鹽和草酸鹽，有助于識別有腎結石形成風險的患者，并應考慮及時轉診至腎病專家。有腎結石家族史的患者應在開始生酮飲食前進行篩查，因為他們有較高的結石形成風險。 在精準醫(yī)療時代，需要進一步研究以了解使用基因變異來進一步個性化管理，即使在飲食治療領域 [  90  ]。我們的研究有以下局限性。首先，分析中包含的觀察性研究容易受到設計固有缺陷的影響。此外，異質性的來源可能是由于患者群體的差異和生酮飲食的定義，如 表 2 . 其次，納入的研究未提及重要的危險因素，如腎結石家族史、體力活動、暴露于陽光、血液或尿液中存在酮體以及環(huán)境暴露。第三，復發(fā)性腎結石與首發(fā)無區(qū)別；復發(fā)性腎結石在兒童中可能更常見。第四，腎小球濾過率下降并不是大多數(shù)納入研究的主要結果。第五，成人的合并樣本量小于兒童。最后，關于生酮飲食的老年人和 CKD 患者腎結石估計發(fā)病率的數(shù)據(jù)有限。

5.結論

總之，生酮飲食患者的腎結石發(fā)病率估計為 5.6%，在成人和兒童中具有可比性。在接受生酮飲食治療的患者中，尿酸結石是最常見的腎結石，其次是鈣性結石。這些發(fā)現(xiàn)可能會影響接受生酮飲食治療的患者腎結石的預防和管理。

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