動脈粥樣硬化（atherosclerosis, AS）是一種以脂質(zhì)代謝紊亂為特征的慢性炎癥性血管疾病。它的主要病理特點是在大中型動脈的內(nèi)膜及其中膜形成脂質(zhì)條紋和粥樣斑塊，最終使血管腔變窄甚至阻塞[1]。膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（reverse cholesterol transport, RCT）是指外周細胞中過量的膽固醇通過高密度脂蛋白（high-density lipoprotein cholesterol, HDL）轉(zhuǎn)運到肝臟最終排泄到膽汁和糞便的生理過程[2]。HDL是血清脂蛋白的重要組成成員，可從外周組織攜帶磷脂、膽固醇和三酰甘油，然后通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)運至肝臟，是參與體內(nèi)RCT的關(guān)鍵脂蛋白。由于HDL可轉(zhuǎn)運外周組織的過多膽固醇，經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為膽汁酸后排出體外，促進膽固醇代謝，抑制膽固醇在血管壁的蓄積，從而減輕動脈粥樣硬化[3]。因此，HDL長期以來一直被認為是"好膽固醇"，對整個身體，特別是對心血管健康有益。

組成與基本結(jié)構(gòu)

　　HDL與血漿中的其他脂蛋白相比，是一種小的、密集的、富含蛋白質(zhì)的脂蛋白，平均大小為8~10 nm，密度為1.063~1.210g/ml。HDL顆粒由雙層磷脂構(gòu)成，主要由脂質(zhì)核心與外殼組成，其核心含有大量的膽固醇酯（CE）和少量甘油三酯（TG），外殼由游離膽固醇（FC）、磷脂（PL）和載脂蛋白（Apo）包繞（圖1）。HDL是最小的脂蛋白，其成分中因蛋白質(zhì)/脂質(zhì)的比例較高而呈高密度狀態(tài)。根據(jù)顆粒大小、密度等物理化學性質(zhì)，HDL可以被分為不同的亞型。最傳統(tǒng)的分類主要是根據(jù)HDL的結(jié)構(gòu)大小，將其分為無脂的載脂蛋白A-I（ApoA-I）、貧脂的ApoA-I、圓盤狀HDL及富含脂質(zhì)的球狀HDL[4]。通過密度梯度超速離心法可以將HDL顆粒分為HDL2（1.063~1.125 g/ml）和HDL3（1.125~1.21 g/ml）[5]。

圖1.HDL基本結(jié)構(gòu)示意圖

生物合成、重塑和代謝

　　HDL的生物合成是一個復雜且有序的過程，通過貧脂ApoA-I→preb-HDL→HDL3→HDL2遞變代謝過程而逐漸成熟（圖2）[6]。首先，肝臟和腸道分泌的ApoA-I通過ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體A1（ABCA1）接受外周細胞內(nèi)PL和FC，形成小的盤狀preb-HDL[7]。隨后，卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）介導膽固醇酯化，產(chǎn)生球形的HDL3和HDL2。球形HDL進一步接受清道夫B類I型受體（SR-BI）和ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體G1（ABCG1）轉(zhuǎn)運的PL和FC進而不斷成熟。成熟的HDL顆粒在4~5天的生命周期中不斷發(fā)生動態(tài)重塑。其中，肝脂肪酶（HL）、內(nèi)皮脂肪酶（EL）和脂蛋白脂肪酶（LPL）可以參與HDL顆粒中脂質(zhì)的水解。磷脂轉(zhuǎn)移蛋白（PLTP）和膽固醇酯轉(zhuǎn)運蛋白（CETP）參與HDL顆粒的脂質(zhì)交換[8]。這些關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子不斷動態(tài)調(diào)控HDL的水平、組成和結(jié)構(gòu)，促進HDL亞型之間不斷發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。HDL攜帶的膽固醇可以通過SR-BI和低密度脂蛋白受體（LDLR）的作用從體內(nèi)清除。據(jù)估計，66%的高密度脂蛋白-膽固醇酯（HDL-CEs）通過CETP轉(zhuǎn)移到富含甘油三酯脂蛋白（TGRLs）表面，間接的通過肝臟LDLR從循環(huán)中被清除。大約33%的HDL-CEs在肝臟被SR-BI選擇性地攝取進而直接通過肝膽分泌形成膽汁最終以糞便形式排出體外[9]。最后，低脂的HDL顆粒被釋放回循環(huán)中進行下一輪的代謝或經(jīng)腎臟清除。

圖2. HDL生物合成、重塑和代謝的主要途徑

虛線表示HDL的重塑過程，實線表示HDL的生物合成和代謝過程。

基于HDL的抗AS藥物

　　改善血脂是治療AS的主要策略。研究發(fā)現(xiàn)，依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素Kexin-9抑制劑和他汀類藥物通過降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）減少動脈粥樣硬化的發(fā)生率[10]。然而，盡管在治療高水平的LDL-C方面取得了進展，但大量病人的心血管風險仍然很高。因此，靶向HDL成為一種新的治療方法。升高HDL-C水平可以通過改變生活方式和藥物治療來實現(xiàn)，前者包括戒煙、有氧訓練、減肥和飲食控制，藥物治療包括煙酸、貝特、他汀等經(jīng)典藥物（表1）。近年來，隨著RCT過程的不斷深入研究，HDL逐漸從傳統(tǒng)性升高轉(zhuǎn)向功能性升高。這開啟了基于HDL的新療法研究[11-12]。根據(jù)RCT過程將新型靶向HDL的療法分為以下四個策略：a. 促進外周細胞膽固醇的流出；b. 加強HDL的酯化；c. 影響HDL的重塑；d. 影響HDL的肝臟攝取和腸道排泄（圖3）。

圖3. 基于HDL的新型抗AS藥物

展望

　　脫脂HDL是近幾年發(fā)展起來的靶向HDL新藥物，該藥物由于是自體治療所以安全性較高。此外，microRNA的應(yīng)用可以調(diào)控HDL代謝相關(guān)基因的表達，這可能是一種新的靶向HDL的治療方法。隨著HDL在RCT過程中的不斷深入研究，HDL-C水平逐漸從傳統(tǒng)性升高轉(zhuǎn)向功能性升高。未來更好地理解HDL的功能及其與動脈粥樣硬化的關(guān)系，將進一步加深我們對HDL在脂質(zhì)代謝中的認識，為未來基于HDL的研究帶來希望。（詳情請點擊閱讀原文）

　　參考文獻

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　　[12] Larach D B, Degoma E M, Rader D J. Targeting high density lipoproteins in the prevention of cardiovascular disease?. Curr Cardiol Rep, 2012, 14(6): 684-691

　　作者簡介

　　張雅玲：南華大學藥學碩士研究生，主要研究方向為動脈粥樣硬化的分子生物學機制。

（作者：張雅玲）

（本文來源于公眾號：生物化學與生物物理進展）

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