2023年1月13日，羅氏制藥中國宣布，旗下全球首個(gè)靶向CD79b的抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）優(yōu)羅華?（中英文通用名：注射用維泊妥珠單抗/ Polatuzumab Vedotin for Injection）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)上市，兩項(xiàng)適應(yīng)癥分別為：聯(lián)合利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星和潑尼松適用于治療既往未經(jīng)治療的彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）成人患者；以及聯(lián)合苯達(dá)莫司汀和利妥昔單抗用于不適合接受造血干細(xì)胞移植的復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者。

Polivy用于初治DLBCL患者適應(yīng)癥的獲批是基于全球III期研究POLARIX（GO39942）。該研究旨在比較R-CHOP（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松）方案與Pola-R-CHP方案在DLBCL初治患者中的療效和安全性。

試驗(yàn)結(jié)果顯示，與R-CHOP組相比，Pola-R-CHP組2年無進(jìn)展生存（PFS）率取得具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的改善，達(dá)到76.7%，疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低27%，達(dá)到主要終點(diǎn)。同時(shí)，兩組方案在安全性上表現(xiàn)相當(dāng)，更值得注意的是Pola-R-CHP組足療程治療比例更高，發(fā)生致劑量降低的不良事件更少。

Polivy是全球首個(gè)靶向CD79b的ADC，也是自美羅華?外，20多年來國內(nèi)唯一獲批用于DLBCL一線治療的創(chuàng)新靶向藥物。改寫20年彌漫大B淋巴瘤治療標(biāo)準(zhǔn)。Polivy作為一款A(yù)DC類藥物，為何會(huì)有如此好的療效呢？今天我們就來聊一聊ADC。

ADC是什么？

ADC即抗體偶聯(lián)藥物，顧名思義是由抗體與細(xì)胞毒藥物偶聯(lián)制成的藥物。因此ADC包括三個(gè)重要組成部分：抗體（Antibody）、連接子（Linker）和毒素（Drug/Toxin/Payload），然后通過偶聯(lián)技術(shù)將三者進(jìn)行組合。

抗體：抗體是子彈的制導(dǎo)系統(tǒng)，抗體的選擇是一款A(yù)DC設(shè)計(jì)的起點(diǎn)。腫瘤靶點(diǎn)是ADC識(shí)別腫瘤細(xì)胞的媒介，目前ADC靶點(diǎn)的選擇主要集中在已被驗(yàn)證的腫瘤靶點(diǎn)，包括HER2、EGFR、CD-19等。而ADC的抗體一般需滿足以下幾個(gè)條件：與靶點(diǎn)具有較高親和力；較長的半衰期；最小化的免疫原性?？贵w與腫瘤細(xì)胞的結(jié)合一方面可以為毒素的釋放精確制導(dǎo)，另一方面抗體的結(jié)合本身可以抑制抗原受體下游信號(hào)傳導(dǎo)，達(dá)到抗體本身擁有的抑癌作用。

連接子：連接子是抗體與毒素連接的橋梁，既需要保證ADC找到腫瘤前毒素的穩(wěn)定連接以防止傷害正常細(xì)胞，又要保證找到腫瘤后迅速釋放毒素殺傷腫瘤細(xì)胞。目前連接子主要分為兩大類，可裂解型連接子和非裂解型連接子。前者利用腫瘤微環(huán)境特異性自動(dòng)裂解釋放透膜的毒素以殺傷周圍腫瘤細(xì)胞，即旁觀者效應(yīng)（bystander effect）；后者通過抗體與腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合，讓毒素在腫瘤細(xì)胞中被釋放。兩者各有優(yōu)勢(shì)，分別在ADC中有著不同的應(yīng)用。

毒素：毒素是子彈主要發(fā)揮殺傷力的部分。目前使用的毒素主要是已上市的化療藥物，根據(jù)殺傷機(jī)制可分為微管抑制劑和DNA損傷劑。此外，一些新型的小分子藥物也被用于ADC的研發(fā)，如RNAII型聚合酶抑制劑、Toll樣受體激動(dòng)劑、BCL-xL抑制劑等。最終目的以殺傷靶細(xì)胞導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

因此ADC通過抗體的靶向作用結(jié)合毒素的殺傷作用，ADC不僅能夠提高靶向藥物的治療窗口與療效，還能夠降低細(xì)胞毒藥物的非靶向毒副作用，同時(shí)具備了特異性與高效性，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

全球已上市的ADC藥物

ADC藥物憑借其良好的發(fā)展前景，各國藥企都在加速ADC的研發(fā)。截至目前，全球已有14款A(yù)DC藥物陸續(xù)上市。

1.Mylotarg（Gemtuzumab Ozogamicin）

 Mylotarg由輝瑞研發(fā)，是全球第一款上市的ADC。為了滿足當(dāng)時(shí)大量的急性粒細(xì)胞白血病（AML）患者的需求，Mylotarg僅憑借3個(gè)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果就被FDA于2000年5月17日被加速批準(zhǔn)上市。然而作為第一個(gè)匆忙上市的ADC，后續(xù)的大型III期臨床試驗(yàn)卻發(fā)現(xiàn)了該藥可能增加患者的死亡率，存在巨大的隱患。遂于2010年6月輝瑞宣布Mylotarg自主撤市。然而故事并沒有結(jié)束，在之后長達(dá)7年的時(shí)間里，各國研究者并沒有放棄Mylotarg。后續(xù)一系列的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在降低藥物劑量的同時(shí)，明確了該藥只有在CD33蛋白高表達(dá)的AML才有效。最終在2017年，Mylotarg通過將原來9mg/m2調(diào)整至3mg/m2，這款歷經(jīng)17年波折的ADC再次獲得FDA審批上市。

Mylotarg的結(jié)構(gòu)是通過可清除腙鍵作為可裂解型連接子將DNA裂解劑卡奇霉素與抗CD33 IgG4抗體偶聯(lián)。該藥被用于治療新確診的成人CD33陽性AML，也可用于2歲及以上復(fù)發(fā)或初始治療無反應(yīng)的CD33陽性AML患者，是首個(gè)可用于兒童患者的藥物。

2.Adcetris（brentuximab vedotin)

Adcetris由武田制藥和Seattle Genetics聯(lián)合開發(fā)，于2011年被FDA批準(zhǔn)上市。其構(gòu)成結(jié)構(gòu)是由靶向CD30的嵌合抗體IgG1與微管蛋白抑制劑MMAE通過一種蛋白酶敏感連接子Vat-Cit偶聯(lián)在一起。該藥物主要適用于經(jīng)典霍奇金淋巴瘤（HL）與間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL），在我國于2020年被NMPA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性sALCL和CD30陽性HL患者，是第二款國內(nèi)獲批上市的ADC。

3.Kadcyla（Adptrastuzumab emtansine）

Kadcyla由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)，于2013年2月22日被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌。Kadcyla由微管抑制劑DM1通過不可清除的硫醚鍵連接子與靶向HER2的人源化IgG1偶聯(lián)，經(jīng)過受體介導(dǎo)的內(nèi)化被溶酶體溶解，使DM1降解產(chǎn)物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放致使細(xì)胞凋亡。2020年NMPA批準(zhǔn)上市，成為國內(nèi)第一款上市的ADC。

4.Besponsa（Inotuzumab Ozogamicin）

Besponsa由輝瑞研發(fā)，用于治療急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。由于ALL是一種侵襲性高預(yù)后差的白血病，其作為孤兒藥于2017年被FDA優(yōu)先審批上市，同時(shí)目前也被我國批準(zhǔn)上市。該藥通過可清除的腙鍵將卡奇霉素與抗CD22 IgG4抗體偶聯(lián)。其適用于成人復(fù)發(fā)或難治性前體B細(xì)胞ALL，為既往難以治療的復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞ALL提供了新的治療方式。

5.Lumoxiti（Moxetumomab pasudotox）

Lumoxiti由阿斯利康研發(fā)，于2018年9月由FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治性毛細(xì)管白血病（HCL）的成年患者。HCL是一種罕見的淋巴細(xì)胞增殖性慢性白血病，進(jìn)展緩慢但無法治愈。Lumoxiti由可切割的二肽連接子mc-VC-PABC偶聯(lián)假單胞菌外毒素A的抗CD22免疫毒素。該藥作為首個(gè)獲批治療HCL的藥物標(biāo)志著該疾病領(lǐng)域的重大進(jìn)展。

6.Polivy（Polatuzumab Vedotin）

Polivy由羅氏研發(fā)，是靶向CD76β的MMAE偶聯(lián)藥物，抗體為特意靶向B細(xì)胞表面的CD76β靶點(diǎn)，連接子為Vat-Cit。于2019年6月被FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療接受過2此前期治療的復(fù)發(fā)性或難治性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤。臨床試驗(yàn)證明聯(lián)合苯達(dá)莫司汀+利妥昔單抗擁有良好的治療效果。

7.Padcev（Enfortumab Vedotin）

Padcev由Seagen與武田制藥研發(fā)，于2019被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。該藥物通過Vat-Cit將MMAE連接在靶向細(xì)胞表面蛋白Nectin-4的抗體上。Nectin-4在尿路上皮癌、乳腺癌、胃癌等多種腫瘤組織中高度表達(dá)，通過介導(dǎo)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，降低細(xì)胞的黏附作用，增強(qiáng)腫瘤的侵襲性。該藥物對(duì)于晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌效果明顯且不良反應(yīng)可控。

8.Enhertu（Trastuzumab Deruxtecan）

Enhertu由阿斯利康和日本第一三共聯(lián)合開發(fā)的靶向HER2的抗體偶聯(lián)藥物，2019年被FDA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌的后線治療，由于2021年擴(kuò)展用于經(jīng)曲妥珠單抗治療的HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌和胃食管結(jié)合部（GEJ）腺癌患者。該藥物由人源化抗HER2單克隆抗體通過穩(wěn)定的可裂解四肽連接子與拓?fù)洚悩?gòu)酶-I抑制劑（喜樹堿類衍生物Dxd）連接組成。該藥物在HER陽性、晚期胃或胃食管交界癌患者中，客觀反應(yīng)率明顯高于常規(guī)化療，總生存期較常規(guī)化療更長。

9.Trodelvy（Sacituzumab Govitecan）

Trodelvy由吉利德研發(fā)，于2020年被FDA批準(zhǔn)用于治療至少2種藥物治療無效的轉(zhuǎn)移性或晚期三陰性乳腺癌。三陰乳腺癌指對(duì)雌激素受體、孕激素受體、HER2受體均呈陰性反應(yīng)的乳腺癌，約占所有乳腺癌中的20%，其對(duì)于激素治療與HER2靶向藥物均無應(yīng)答。該藥物抗體靶向腫瘤相關(guān)鈣信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)2 (TROP-2)受體，其通過水解連接子（pH 敏感連接子）CL2A 與拓?fù)洚悩?gòu)酶 I 抑制劑SN-38偶聯(lián)。

10.Blenrep（Belantamab Mafodotin）

Blenrep由葛蘭素史克研發(fā)，于2020年被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受過至少4種療法的復(fù)發(fā)性或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成年患者。該藥物是靶向B細(xì)胞成熟抗原的單克隆抗體于微管破壞劑單甲基auristatin-F（MMAF）偶聯(lián)，通過破壞微管聚合使腫瘤細(xì)胞凋亡。

11.Akalux（Cetuximab Sarotalocan Sodium）

Akalux由樂天醫(yī)藥研發(fā)，于2021年9月獲得日本厚生勞動(dòng)省批準(zhǔn)上市，用于治療治療不可切除的局部晚期或復(fù)發(fā)性頭頸癌。該藥物靶向表皮生長因子受體（EGFR），該受體在頭頸癌、肺癌、食道癌、胰腺癌等多種實(shí)體瘤表面表達(dá)。其毒素為IRDye700DX，是一種光反應(yīng)物質(zhì)，可以通過光照射激活其藥理反應(yīng)。在藥物和癌細(xì)胞結(jié)合后，通過與BioBlade激光系統(tǒng)醫(yī)療器械向患者照射近紅外激光，激活藥物中的抗體從而達(dá)到破壞癌細(xì)胞的目的，該療法稱為光免疫療法。

12.Zynlonta（loncastuximab Tesirine）

Zynlonta由ADCTherapeutics研發(fā)，于2021年被FDA批準(zhǔn)用于接受過2種或多種系統(tǒng)療法的成人復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤患者，包括彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）、起源于低級(jí)別淋巴瘤和高級(jí)別B細(xì)胞淋巴瘤的DLBCL。DLBCL是美國最常見的非霍奇金淋巴瘤類型，其侵襲性強(qiáng)、進(jìn)展迅速。超過40%的一線DLBCL治療失敗，預(yù)后差。該藥物是靶向CD19的ADC，該靶點(diǎn)是治療B細(xì)胞惡性腫瘤的熱門靶點(diǎn)。通過可裂解的纈氨酸-丙氨酸共價(jià)連接子偶聯(lián)全人源IgG和DNA裂解劑SG3199。

13.愛地希（維迪西妥單抗）

愛地希是榮昌生物自主研發(fā)的ADC，同時(shí)是我國首個(gè)原創(chuàng)ADC，于2021年6月9日NMPA宣布上市。該藥物由靶向HER2的抗體通過Mc-VC-PAB連接子和MMAE組合而成。與同類型的Kadcyla相比，該藥物的抗體為擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高HER2親和力新型人源化抗體，連接子具有胞內(nèi)酶解特性，因此該藥物具有更強(qiáng)的親和力，更好的安全性與更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞清除能力。

14.Tivdak（Tisotumab Vedotin-tftv）

Tivdak是Seagen與Genmab聯(lián)合研發(fā)，于2021年9月20日由FDA加速批準(zhǔn)上市，用于治療用于治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者。通過蛋白酶可切割連接子偶聯(lián)MMAE與靶向組織因子（TF）的完全人源化IgG。

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