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國內(nèi)團(tuán)隊Cell：發(fā)現(xiàn)調(diào)控膽固醇代謝的新腸道激素

Cell——[64.5]

① 清華大學(xué)王一國、南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院張惠杰與團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)了一種新腸道激素Cholesin（腸抑脂素），其具有抑制肝臟膽固醇合成、降低血液膽固醇水平的作用；② Cholesin由此前功能未知的基因編碼（人類C7orf50，小鼠3110082I17Rik）；③ 腸道的膽固醇吸收可誘導(dǎo)Cholesin生成，腸細(xì)胞中，NPC1L1介導(dǎo)的膽固醇攝取促進(jìn)Cholesin分泌；④ SNP變異rs1007765（位于Cholesin基因3'端附近）能上調(diào)Cholesin表達(dá)，并與人類血漿膽固醇水平呈負(fù)相關(guān)；⑤ 機制上，Cholesin進(jìn)入肝臟后，通過結(jié)合孤兒G蛋白偶聯(lián)受體GPR146，抑制cAMP/PKA-ERK1/2信號通路，從而抑制肝臟中SREBP2控制的膽固醇合成，減少極低密度脂蛋白分泌，降低血漿膽固醇水平；⑥ Cholesin治療可改善模型小鼠血脂和動脈粥樣硬化，與他汀類藥物聯(lián)用效果更佳；⑦ 因此，腸道膽固醇吸收通過Cholesin-GPR146軸抑制肝臟膽固醇合成，為治療相關(guān)疾病提供了新思路。

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A gut-derived hormone regulates cholesterol metabolism

2024-03-18 , doi: 10.1016/j.cell.2024.02.024

Science子刊：腸道細(xì)菌衍生的血清素促進(jìn)生命早期的免疫耐受

Science Immunology——[24.8]

① 本研究揭示了特定腸道細(xì)菌通過增加血清素的可用性，在新生兒腸道中塑造T細(xì)胞對膳食抗原和共生菌的反應(yīng)，從而促進(jìn)早期生命中的免疫耐受；② 新生兒腸道中富含包括血清素在內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)，且特定細(xì)菌直接產(chǎn)生血清素，并通過下調(diào)單胺氧化酶A以限制血清素的分解；③ 血清素直接作用于T細(xì)胞，增加細(xì)胞內(nèi)吲哚-3-乙醛并抑制mTOR激活，從而促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化；④ 新生小鼠口服血清素可產(chǎn)生T細(xì)胞介導(dǎo)的針對膳食抗原和共生菌的長期特異性免疫耐受；⑤ 本研究表明新生兒腸道細(xì)菌衍生的血清素在生命早期免疫耐受中的關(guān)鍵作用。

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Gut bacteria-derived serotonin promotes immune tolerance in early life

2024-03-15 , doi: 10.1126/sciimmunol.adj4775

Nature子刊：IL-22如何調(diào)節(jié)腸道，改善肥胖相關(guān)代謝紊亂？

Nature Communications——[16.6]

① 通過構(gòu)建腸上皮、肝臟和白色脂肪組織（WAT）特異性Il22ra1敲除小鼠，研究組織特異性IL-22RA1信號在介導(dǎo)長期高脂飲食（HFD）驅(qū)動的代謝紊亂中的重要性；② 腸上皮和肝臟特異性IL-22RA1信號可提全身高性的糖代謝；③ 腸道IL-22RA1信號以菌群依賴方式介導(dǎo)肝臟和WAT代謝；④ 顫桿菌屬與WAT炎癥增加有關(guān)，并由表達(dá)Mmp12的巨噬細(xì)胞引起；⑤ 機制上，IL-22及其誘導(dǎo)的IL-18調(diào)控腸道脂質(zhì)代謝基因的轉(zhuǎn)錄，而潘氏細(xì)胞特異性IL-22RA1信號部分介導(dǎo)HFD后的全身性糖代謝；⑥ 本研究揭示了腸道特異性IL-22RA1信號在調(diào)節(jié)腸道代謝及緩解系統(tǒng)性肥胖相關(guān)疾病中的關(guān)鍵作用。

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Intestinal IL-22RA1 signaling regulates intrinsic and systemic lipid and glucose metabolism to alleviate obesity-associated disorders

2024-02-21 , doi: 10.1038/s41467-024-45568-6

腸道應(yīng)激如何導(dǎo)致血脂異常？

Theranostics——[12.4]

① 本研究評估核糖體應(yīng)激反應(yīng)在腸肝脂質(zhì)調(diào)節(jié)中的作用；② 利用化學(xué)核糖體失活應(yīng)激劑（RIS）處理模型，發(fā)現(xiàn)RIS促進(jìn)腸肝脂質(zhì)積累，同時降低正常和飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠血液中的低密度脂蛋白膽固醇；③ 核糖體應(yīng)激顯著調(diào)節(jié)膽固醇輸入相關(guān)途徑，尤其是通過轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后調(diào)控增加腸道低密度脂蛋白受體（LDLR）的水平；④ LDLR增加可促進(jìn)腸肝膽固醇的積累，導(dǎo)致核糖體應(yīng)激響應(yīng)下的血脂異常；⑤ 炎癥和肥胖相關(guān)的腸道模型中進(jìn)一步證實以上結(jié)論；⑥ 本研究為理解慢性人類疾病中應(yīng)激響應(yīng)性代謝重編程提供了新的分子機制。

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Gut ribotoxic stress responses facilitate dyslipidemia via metabolic reprogramming: an environmental health prediction

2024-01-20 , doi: 10.7150/thno.88586

國內(nèi)團(tuán)隊：阿司匹林如何維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)？

Advanced Science——[15.1]

① 復(fù)旦大學(xué)余巍、于肖飛團(tuán)隊揭示了阿司匹林通過乙?；M蛋白去乙酰化酶（HDACs）SIRT1以維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)的新機制；② 通過同位素標(biāo)記的阿司匹林和質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)阿司匹林可直接乙?；⊿IRT1在內(nèi)的10種HDACs蛋白；③ 阿司匹林乙?；疭IRT1的第408位賴氨酸，破壞其去乙?；钚裕绊懙孜锝Y(jié)合親和力；④ 阿司匹林通過抑制SIRT1，增加乙?；痯53水平，促進(jìn)p53依賴的細(xì)胞凋亡；⑤ SIRT1乙酰化模擬突變小鼠中促炎細(xì)胞因子產(chǎn)生減少，并有助于維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)；⑥ 本研究表明SIRT1乙?；瘍?nèi)部功能位點在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中的重要性，并解釋了阿司匹林作為傳統(tǒng)抗炎藥發(fā)揮作用。

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Aspirin-Mediated Acetylation of SIRT1 Maintains Intestinal Immune Homeostasis

2024-03-14 , doi: 10.1002/advs.202306378

國內(nèi)團(tuán)隊：自噬相關(guān)蛋白AMBRA1抑制生物制劑療效，加重腸炎

Cell Death and Differentiation——[12.4]

① 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院杜鵬、劉辰瑩、陳穎偉與團(tuán)隊揭示了自噬相關(guān)蛋白AMBRA1在腸道炎癥反應(yīng)中的促炎作用和自噬非依賴的NF-κB激活分子機制，提示靶向AMBRA1是增強生物制劑IFX抗炎療效的新策略；② 首先構(gòu)建Villin-Ambra1flox/flox腸上皮細(xì)胞特異性敲除小鼠，在DSS急性小鼠腸炎模型中，證實敲除Ambra1顯著抑制腸炎反應(yīng)，并增強抗TNF-α生物制劑夫利西單抗（IFX）的靶向抗炎作用；③ AMBRA1與IKK激酶復(fù)合物及PP4R1/PP4c蛋白磷酸酶復(fù)合體互作，通過N端結(jié)構(gòu)域（1-532 AA）競爭性抑制PP4R1/PP4c與IKK復(fù)合物的結(jié)合，從而拮抗了PP4R1/PP4c對IKK的去磷酸化作用，進(jìn)而促進(jìn)NF-κB通路激活，加重腸道炎癥反應(yīng)；④ 在炎癥刺激條件下，IKKα通過磷酸化AMBRA1第1043位絲氨酸，抑制CUL4A與AMBRA1的蛋白互作以及CUL4A對AMBRA1的K48多聚泛素化修飾，從而增強AMBRA1的蛋白穩(wěn)定性；⑤ 通過對IBD患者的IFX治療后臨床緩解及無緩解的腸道組織分析發(fā)現(xiàn)，AMBRA1在IFX治療臨床無緩解的腸道炎癥組織中顯著增高，而在IFX治療后臨床緩解的組織中表達(dá)明顯減少，與IBD患者的臨床治療預(yù)后相關(guān)。

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AMBRA1 promotes intestinal inflammation by antagonizing PP4R1/PP4c mediated IKK dephosphorylation in an autophagy-independent manner

2024-02-29 , doi: 10.1038/s41418-024-01275-9

全面解析炎癥性腸病的腸外表現(xiàn)

Gastroenterology——[29.4]

① 本研究是迄今為止最大規(guī)模的關(guān)于炎癥性腸?。↖BD）患者腸外表現(xiàn)（EIM）的多隊列綜合性分析，揭示了與EIM并發(fā)癥相關(guān)的臨床、血清學(xué)和遺傳因素；② 大多數(shù)EIM在女性、患有結(jié)腸病變的CD患者以及需要手術(shù)的患者中更為常見，吸煙增加EIM的風(fēng)險，除了原發(fā)性硬化性膽管炎PSC；③ 觀察到多個血清學(xué)關(guān)聯(lián)，包括PSC（ANCA, ASCA, anti-CBir1）和任何EIM（ANCA, ASCA, anti-I2）；④ 在MHC和CPEB4中發(fā)現(xiàn)了全基因組顯著關(guān)聯(lián)，遺傳關(guān)聯(lián)提示TNF、JAK-STAT和IL6可能是EIM的潛在治療靶點；⑤ 與先前報道相反，這項研究的受試者中只有2%有多個EIMs，且大多數(shù)共存現(xiàn)象是負(fù)相關(guān)的；⑥ 研究確定了與EIMs相關(guān)的人口統(tǒng)計學(xué)、臨床和遺傳學(xué)關(guān)聯(lián)，揭示了潛在的機制，并涉及新穎和現(xiàn)有的藥物靶點，為IBD管理提供了更個性化的方法。

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Comprehensive association analyses of extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease

2024-02-27 , doi: 10.1053/j.gastro.2024.02.026

潰瘍性結(jié)腸炎患者的焦慮抑郁癥狀或與腸道菌群有關(guān)

Gut Microbes——[12.2]

① 本研究揭示出潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者腸道菌群通過降低結(jié)腸中神經(jīng)肽Y（NPY）表達(dá)，從而導(dǎo)致焦慮和抑郁行為；② 將UC患者（UC-FMT）和對照（HC-FMT）的糞菌移植到小鼠，通過RNA-seq檢測小鼠結(jié)腸基因的表達(dá)，結(jié)果顯示兩組小鼠的結(jié)腸基因表達(dá)具有顯著差異，UC-FMT小鼠結(jié)腸中神經(jīng)肽信號通路下調(diào)，包括NPY表達(dá)下調(diào)；③ 相比于HC-FMT，UC-FMT小鼠的結(jié)腸和血漿中NPY蛋白水平也降低；④ 口服給予從UC患者糞便中分離的蒙氏腸球菌（EM）能夠降低小鼠結(jié)腸中的NPY表達(dá)，并誘發(fā)腸炎、焦慮和抑郁樣行為，而腹腔注射外源性NPY能顯著緩解EM誘發(fā)的焦慮和抑郁樣行為；⑤ EM給藥的小鼠其血漿和海馬中NPY蛋白水平也降低，且莢膜多糖與EM誘導(dǎo)的NPY表達(dá)下調(diào)相關(guān)；⑥ 與健康對照組相比，UC患者炎癥性結(jié)腸中NPY表達(dá)顯著降低。

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Regulation of colonic neuropeptide Y expression by the gut microbiome in patients with ulcerative colitis and its association with anxiety- and depression-like behavior in mice

2024-02-25 , doi: 10.1080/19490976.2024.2319844

腸道菌群影響IBD相關(guān)脊柱關(guān)節(jié)炎的治療效果

Cell Reports Medicine——[14.3]

① 本研究揭示了硫唑嘌呤治療炎癥性腸?。↖BD）相關(guān)的外周脊柱關(guān)節(jié)炎（pSpA）的臨床療效與腸道菌群之間的機制聯(lián)系；② 納入22名IBD-pSpA患者中，使用硫唑嘌呤治療后，臨床反應(yīng)者的腸道菌群中富含產(chǎn)丁酸的普拉梭菌Fp；③ 硫唑嘌呤能促進(jìn)Fp中丁酸合成基因的轉(zhuǎn)錄和丁酸的產(chǎn)生，但過量的葉酸會抑制這一過程；④ 硫唑嘌呤治療可增強糞便中丁酸的產(chǎn)生，并限制野生型和反應(yīng)者（而非非反應(yīng)者）菌群定植的小鼠結(jié)腸炎；⑤ Fp足以恢復(fù)硫唑嘌呤對非反應(yīng)者菌群定植的無菌小鼠結(jié)腸炎的保護(hù)作用；⑥ 本研究為IBD-pSpA的診斷和治療提供了新的指導(dǎo)。

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The gut microbiome regulates the clinical efficacy of sulfasalazine therapy for IBD-associated spondyloarthritis

2024-02-12 , doi: 10.1016/j.xcrm.2024.101431

乳糜瀉自身免疫的機制（綜述）

Gut——[24.5]

① 乳糜瀉是一種食物不耐受，也是一種自身免疫性疾病，具有高度疾病特異性的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2自身抗體；② 目前，如果兒童血清中含有高水平的抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2的IgA抗體，就可診斷為乳糜瀉；③ 抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2抗體是谷蛋白免疫反應(yīng)的一部分，這一過程的分子機制已經(jīng)被破解；④ 谷蛋白肽是轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2的良好底物，會被轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2捕獲，然后通過乳糜瀉相關(guān)HLA分子HLA-DQ2和HLA-DQ8以脫酰胺肽的形式呈遞給CD4+ T細(xì)胞；⑤ 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2特異性B細(xì)胞及其B細(xì)胞受體（膜結(jié)合免疫球蛋白）在谷蛋白肽呈遞到T細(xì)胞的過程中至關(guān)重要；⑥ 轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2特異性B細(xì)胞會與捕獲谷蛋白肽的轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2結(jié)合（半抗原載體樣復(fù)合物），進(jìn)而在T細(xì)胞的幫助下，變成產(chǎn)生抗轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶2抗體的漿細(xì)胞。

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Coeliac disease: the paradox of diagnosing a food hypersensitivity disorder with autoantibodies

2024-02-20 , doi: 10.1136/gutjnl-2023-331595

Novonesis旗下益生菌新健康聲明獲加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)

① 3月15日，Novonesis宣布，旗下植物乳桿菌Clepius L. plantarum的2項健康聲明獲得加拿大衛(wèi)生部批準(zhǔn)，成為加拿大首株被認(rèn)為具有緩解壓力和促進(jìn)胃腸健康雙重益處的益生菌；② 臨床前實驗數(shù)據(jù)表明，該菌株具有良好的胃腸耐受性，并展現(xiàn)出有助于維持腸道屏障完整性以及抗病原體、抗炎和產(chǎn)膽鹽水解酶等特性；③ 此次批準(zhǔn)基于一系列臨床研究和數(shù)據(jù)，其中一項隨機雙盲、安慰劑對照、多中心和劑量范圍研究結(jié)果顯示，該菌株無論是低劑量（1010 CFU）還是高劑量（1011 CFU）均可顯著改善胃腸道癥狀，如腹痛和腹脹等；④ 此外，據(jù)報道，該菌株還有望通過日常補充來緩解壓力。

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Novonesis touts pioneering probiotic Clepius L. Plantarum’s approval for gut and brain health claims

2024-03-15 , nutrition insight

Slimbiotics與i-Health達(dá)成益生菌商業(yè)化新合作

① 近日，奧地利初創(chuàng)公司Slimbiotics與DSM旗下子公司i-Health宣布達(dá)成合作，后者將幫助前者把代謝健康益生菌引入北美和中國市場；② Slimbiotics的代謝健康益生菌為發(fā)酵乳桿菌（L. fermentum ）K7-Lb1、K8-Lb1和K11-Lb3，篩選自肯尼亞Mbeere地區(qū)的自然發(fā)酵面團(tuán)Kimere；③ 三株菌株將通過Culturelle和Estroven品牌實現(xiàn)商業(yè)化；④ 發(fā)表于Nutrients雜志上的臨床研究結(jié)果顯示，補充三株菌株組合3個月，能顯著降低體脂肪量、體重、腰圍、BMI等指標(biāo)。

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DSM i-Health partners with Slimbiotics for metabolic health probiotics

2024-03-14 , nutraingredients-usa

無線內(nèi)鏡廠商「英賽飛影」宣布完成天使輪融資

① 近日，蘇州英賽飛影醫(yī)療科技有限公司宣布完成天使輪融資；② 本輪融資由國仟創(chuàng)投、接力基金及蘇州器械產(chǎn)業(yè)集團(tuán)共同投資；③ 融資資金將用于公司核心產(chǎn)品智能無線硬鏡和軟鏡的研發(fā)投入、產(chǎn)能擴建及市場開拓等；④ 英賽飛影的智能無線內(nèi)鏡產(chǎn)品具備無線、超低延遲、易攜、高清晰度等特點，適用于多種醫(yī)療場景；⑤ 目前，兩款核心產(chǎn)品已完成開發(fā)并進(jìn)入臨床試驗階段，預(yù)計將于2024年下半年獲批。

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英賽飛影完成天使輪融資，開啟“無線”創(chuàng)新之路

2024-03-18 , 動脈網(wǎng)

海南三葉制藥廠：奧美拉唑腸溶膠囊過評

① 3月18日，國家藥監(jiān)局發(fā)布了新一批藥品批準(zhǔn)證明文件送達(dá)信息；② 本批次共16個受理號獲批，其中海南三葉制藥廠的奧美拉唑腸溶膠囊的一致性評價受理號獲批；③ 奧美拉唑腸溶膠囊由阿斯利康研發(fā)，用于治療胃、十二指腸潰瘍、反流性食管炎等疾病；④ 其于1988年在歐盟和中國獲批上市，是第一個上市的質(zhì)子泵抑制劑。

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剛剛，國家藥監(jiān)局發(fā)布16個新批件，1個大品種過評！

2024-03-18 , 新康界

百奧泰2款生物類似藥授權(quán)海外，達(dá)成600萬美元協(xié)議

① 3月18日，百奧泰生物宣布，已與SteinCares就2款在研生物類似藥簽訂授權(quán)許可與商業(yè)化協(xié)議；② 百奧泰將BAT2506注射液和BAT2606注射液在巴西及拉丁美洲地區(qū)的商業(yè)化權(quán)益許可授予SteinCares；③ 此次協(xié)議總金額最高達(dá)600萬美元（約合人民幣4318.86萬），包括120萬美元首付款和最高480萬美元的里程碑付款；④ 此外，雙方還約定了將凈銷售額的兩位數(shù)百分比作為收入分成；⑤ BAT2506是一款戈利木單抗生物類似藥，原研戈利木單抗（Simponi）來自強生，靶向TNF-α，獲批用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎等自免疾??；⑥ BAT2606是一款美泊利珠單抗生物類似藥，原研美泊利珠單抗（Nucala）由GSK開發(fā)，主要用于嗜酸性粒細(xì)胞哮喘、支氣管哮喘等免疫炎癥性疾病。

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600萬美元！百奧泰2款生物類似藥授權(quán)海外

2024-03-18 , 醫(yī)藥魔方

感謝本期日報的審核者：mildbreeze，圓圈兒，章臺柳，九卿臣，lxx，Alex Zhang返回搜狐，查看更多

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