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Cell綜述：重新定義健康

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月14日 10:42

健康通常被定義為沒(méi)有疾病，但是，隨著人類對(duì)生命認(rèn)識(shí)的深入，這個(gè)概念需要重新被定義了。近日，《細(xì)胞》上發(fā)表了一篇里程碑綜述，詳細(xì)描述了健康的八個(gè)核心標(biāo)志和維度，從整體組織、器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等多個(gè)層面，對(duì)健康給出了系統(tǒng)性的新定義。

這篇文章將健康定義為維持生理的組織和動(dòng)態(tài)特征為根本出發(fā)點(diǎn)。健康的生物學(xué)原因或特征包括空間分隔（障礙的完整性和局部擾動(dòng)的抑制），隨時(shí)間推移保持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)（循環(huán)和更新，回路整合和節(jié)律性振蕩）以及對(duì)壓力的一系列適當(dāng)反應(yīng)的特征（穩(wěn)態(tài)復(fù)原力，節(jié)律調(diào)節(jié)以及修復(fù)和再生）。這些交互特征中的任何一個(gè)的破壞，都可能會(huì)是致病的，導(dǎo)致系統(tǒng)的急性或進(jìn)行性脫軌，并伴隨著許多健康損失。

健康的八大標(biāo)志

文章提出的八個(gè)健康標(biāo)志：屏障的完整性，對(duì)局部擾動(dòng)的控制，回收和更新，系統(tǒng)整合，節(jié)律震蕩，體內(nèi)彈性，有害的適應(yīng)性以及修復(fù)和再生。這些標(biāo)志可分為三類：空間分隔，隨著時(shí)間的流逝保持穩(wěn)態(tài)以及對(duì)壓力的充分響應(yīng)。

這篇綜述來(lái)自于西班牙University of Oviedo的Carlos López Otín教授和法國(guó)Gustave Roussy研究所的 Guido Kroemer 教授，他們?cè)诩?xì)胞生物學(xué)和癌癥研究領(lǐng)域做出許多開(kāi)創(chuàng)性工作。

標(biāo)志1：屏障完整性（integrity of barriers）

皮膚、腸道、呼吸道為我們提供了與外界環(huán)境相隔的屏障。除此之外，我們體內(nèi)還有不同尺度的屏障，例如血腦屏障、細(xì)胞的細(xì)胞膜、以及細(xì)胞內(nèi)線粒體、細(xì)胞核的膜結(jié)構(gòu)。這些屏障允許特定的物質(zhì)或分子進(jìn)入特定的區(qū)域，其完整性對(duì)維持健康至關(guān)重要。

線粒體膜完整性。線粒體內(nèi)膜必須保持接近不可滲透的狀態(tài)，以保持氧化的電化學(xué)梯度，但同時(shí)必須促進(jìn)離子和代謝物的運(yùn)輸。這是通過(guò)具有特定通道，轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和反轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的特定的不含膽固醇，磷脂的脂質(zhì)雙層實(shí)現(xiàn)的，以及通過(guò)短暫的線粒體通透性轉(zhuǎn)變實(shí)現(xiàn)的，該過(guò)程以類似閃爍的方式發(fā)生，并伴隨著活性氧（ROS）的產(chǎn)生）并促進(jìn)<1,500 Da的分子的運(yùn)輸。如果線粒體膜完整性被破壞，可能會(huì)引發(fā)許多疾病。

核膜完整性。如果核DNA與細(xì)胞質(zhì)接觸，它可能與入侵病原體的DNA“混雜”在一起，因此被胞漿模式識(shí)別受體感知，從而引發(fā)cGAS / STING 并激活促炎和衰老途徑。因此，影響核孔或核葉片成分的突變會(huì)產(chǎn)生年齡加速表型，該表型源自基因組和表觀基因組不穩(wěn)定性增加，增殖和再生能力降低以及炎癥增加。

細(xì)胞膜完整性。例如缺血再灌注損傷等都會(huì)影響到細(xì)胞膜的完整性，從而導(dǎo)致眾多疾病的發(fā)生

血腦屏障（BBB）的完整性。BBB它相當(dāng)于一道大腦過(guò)濾系統(tǒng)，由神經(jīng)血管的多種細(xì)胞緊密連接而成，限制了血液循環(huán)中的細(xì)菌或?qū)е卵装Y的化學(xué)物質(zhì)等進(jìn)入腦組織。血腦屏障“滲漏”，被發(fā)現(xiàn)與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。

腸道屏障的完整性：腸道微生物成為近年來(lái)熱點(diǎn)，它可能與眾多疾病都相關(guān)，如多種退行性疾病，代謝類疾病等。腸道屏障的完整性同樣影響健康。

呼吸道屏障完整性：粘膜纖毛器的缺陷，分泌的抗微生物物質(zhì)和細(xì)胞間連接以及局部微生物群的變化涉及從病理性囊性纖維化和睫狀運(yùn)動(dòng)障礙到急性肺炎和香煙煙霧引起的慢性的多種病理阻塞性肺疾病

皮膚完整性：皮膚是人體的VitD的主要來(lái)源，同時(shí)也是許多皮膚細(xì)菌和真菌的寄生之處，它的完整性同樣影響到全身的健康。

標(biāo)志2：抑制局部擾動(dòng)（Containment of Local Perturbations）

由于DNA修復(fù)失敗，表觀遺傳細(xì)胞身份的喪失和積累，人體不斷受到慢性或明顯的局部干擾，這可能是由于不完全和不對(duì)稱的細(xì)胞分裂過(guò)程中發(fā)生的內(nèi)在“事故”引起的功能紊亂的細(xì)胞器或蛋白質(zhì)堆積，等等。此外，包括入侵病原體，機(jī)械，化學(xué)或物理創(chuàng)傷在內(nèi)的外部因素經(jīng)常引起局部擾動(dòng)并破壞屏障。在所有這些情況下，為了維持健康狀態(tài)，必須限制微擾，避免其擴(kuò)散到全身，這可能會(huì)導(dǎo)致功能單元的永久性喪失并超過(guò)生物體修復(fù)損害的能力。這種情況將導(dǎo)致疾病，并最終因全身性炎癥，無(wú)法控制的感染或惡性疾病而死亡

這里面涉及的方面很多，包括屏障愈合（Barrier Healing），減輕外來(lái)物（Delimitation of Foreign Bodies）的影響，炎癥的自限性（Self-Limited Inflammation），天然和獲得性免疫（Innate and Acquired Immune Responses），抗腫瘤免疫逃逸（Anticancer Immunosurveillance），細(xì)胞靜息和清除（Cellular Senescence and Its Clearance），以及其它局部擾動(dòng)的影響清除。通過(guò)及時(shí)控制小的局部擾動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)整體機(jī)體的健康。

各種局部變化（紅色）在得到抑制（紫色）和過(guò)度激活（黑色）的情況下對(duì)健康產(chǎn)生不同的后果

標(biāo)志3：回收和更新（ Recycling and Turnover）

蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸等生命過(guò)程必需的分子，都會(huì)在內(nèi)源性損傷下，被氧化修飾或自發(fā)變性、降解，導(dǎo)致細(xì)胞受損；同時(shí)，外部的應(yīng)激還會(huì)導(dǎo)致?lián)p傷加速。因此，大多數(shù)細(xì)胞成分和大多數(shù)細(xì)胞類型都必須不斷回收，這意味著細(xì)胞需要經(jīng)歷主動(dòng)死亡、清除并替換更新的過(guò)程。伴隨衰老出現(xiàn)的許多疾病，其發(fā)生發(fā)展與回收更新過(guò)程發(fā)生的障礙有密切關(guān)系。

細(xì)胞死亡、移除和替代（Cell Death, Removal, and Replacement）是令人關(guān)心的話題，通過(guò)細(xì)胞的替代，可能讓器官組織進(jìn)一步保持年輕和健康。事實(shí)上，最近提出抗衰老的一種方法是，不斷回收衰老的細(xì)胞，這樣可以讓組織保持年輕。

組織和細(xì)胞的回收更新機(jī)制

自噬（autophagy）可能被認(rèn)為是最重要的一種細(xì)胞內(nèi)回收機(jī)制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)遺傳學(xué)操作、熱量限制、禁食、抑制胰島素信號(hào)或一些藥物手段有助于延長(zhǎng)健康壽命，其機(jī)制與自噬有關(guān)。除了抗衰老活性，通過(guò)藥物增強(qiáng)自噬還顯示出對(duì)多種重要疾病的廣泛影響，例如遺傳性線粒體疾病、代謝綜合征、動(dòng)脈硬化、肝脂肪變性，以及多種神經(jīng)退行性疾病。

當(dāng)然，機(jī)體還有其它機(jī)制促進(jìn)回收和更新，以保持機(jī)體的年輕。這些機(jī)制的研究可能有助于人類對(duì)細(xì)胞的回收和更新的認(rèn)識(shí)。

標(biāo)志4：回路系統(tǒng)整合（ Integration of Circuitries）

維持一個(gè)健康的生命體，涉及不同組織器官之間的整合，并不是1+1，而是系統(tǒng)性整合。從細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)，到組織器官，到人體與微生物群之間，不同的網(wǎng)絡(luò)相互交織，很多要素在不同層次同時(shí)發(fā)揮若干作用，通過(guò)系統(tǒng)級(jí)的整合，從而賦予它們隨著時(shí)間推移保持整個(gè)系統(tǒng)穩(wěn)定性的能力。健康實(shí)際上就是系統(tǒng)的持續(xù)穩(wěn)定。

各類回路系統(tǒng)包括細(xì)胞內(nèi)的回路系統(tǒng)（Intracellular Circuitries），如細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)，細(xì)胞從DNA-RNA-蛋白質(zhì)的調(diào)控系統(tǒng)等。同時(shí)還有由內(nèi)外向的回路（Inside-Outside Communication），如細(xì)胞可以分泌GDF-15，F(xiàn)GF21等，進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，從而發(fā)揮整體的功能。也有由外向內(nèi)的回路（Outside-Inside Communication），如細(xì)胞的外環(huán)境，如酸堿度等都會(huì)影響到細(xì)胞本身的代謝特征。進(jìn)一步包括器官功能單位（Functional Units in Organs）、器官--通路--系統(tǒng)回路，甚至人體是一個(gè)巨系統(tǒng)（Meta-Organism），同樣巨系統(tǒng)也是巨大的回路。

這意味著，疾病并非是“局部”的病理，往往也影響到整體人體大系統(tǒng)。例如，有越來(lái)越多的證據(jù)表明，常見(jiàn)精神疾病（如難治性抑郁癥）與代謝綜合征相關(guān)；精神障礙或代謝障礙以及癌癥，又與腸道菌群的變化有關(guān)。

標(biāo)志5：節(jié)律震蕩

精準(zhǔn)的時(shí)序控制對(duì)于生物至關(guān)重要，心率、呼吸、腦電活動(dòng)、腸蠕動(dòng)，很多關(guān)鍵器官的功能都有賴于一定的節(jié)律。激素的分泌、一些細(xì)胞因子的活性變化也分別有不同周期的波動(dòng)變化，稱為震蕩。節(jié)律系統(tǒng)只有不斷的震蕩，才能維持有序和穩(wěn)定。如果震蕩發(fā)生變化，可能引發(fā)眾多的健康問(wèn)題。

最受關(guān)注的一種生理節(jié)律，莫過(guò)于約24小時(shí)為周期的晝夜節(jié)律，也稱為生物鐘。而輪班工作、睡眠不規(guī)律、睡眠質(zhì)量差、頻繁跨時(shí)區(qū)旅行、進(jìn)食時(shí)間混亂等各種原因引起的晝夜節(jié)律改變，已知與多種疾病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，包括癌癥、抑郁癥、糖尿病、腸道菌群失調(diào)等。

事實(shí)上，除生物鐘外，干細(xì)胞調(diào)節(jié)，線粒體功能，內(nèi)分泌功能，免疫功能，微生物控制均呈現(xiàn)節(jié)律震蕩。

健康的維系需要從分子、細(xì)胞到器官、整體的不同網(wǎng)絡(luò)成功集成，這些網(wǎng)絡(luò)通過(guò)生物鐘保持節(jié)律同步

標(biāo)志6：內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復(fù)原能力（Homeostatic Resilience）

體溫、體重、血液酸堿度、血糖、血壓、血氧濃度、激素濃度等大量的生物學(xué)指標(biāo)，通?？偸蔷S持在相對(duì)穩(wěn)定的水平。這些指標(biāo)的改變或變化，往往提示各類急慢性疾病的發(fā)生。同樣，這些指標(biāo)的變化，也會(huì)導(dǎo)致各類疾病的發(fā)生，例如，某種激素過(guò)多或過(guò)少而內(nèi)分泌失調(diào)，是穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)重要性的一個(gè)典型例子。

這種內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復(fù)原能力與神經(jīng)、遺傳、內(nèi)分泌和代謝、免疫系統(tǒng)和人體腸道微生物組都有關(guān)系。以腸道菌群來(lái)說(shuō)，盡管個(gè)體之間有很大的差異，但對(duì)于同一個(gè)個(gè)體來(lái)說(shuō)，細(xì)菌組成和活性通常在童年時(shí)期就確定下來(lái)，并在此后表現(xiàn)出很強(qiáng)的復(fù)原力。這種復(fù)原力可以保護(hù)人體免受菌群失調(diào)相關(guān)的病理影響，如炎癥性腸病，代謝綜合征，心血管功能障礙、哮喘、結(jié)腸癌、孤獨(dú)癥等。

震蕩機(jī)制失效，最終導(dǎo)致衰老和疾病。而以增強(qiáng)體內(nèi)穩(wěn)態(tài)復(fù)原力為目標(biāo)的干預(yù)措施，有望促進(jìn)健康。

健康不斷受到多種應(yīng)激源的威脅，生物體使用不同的策略保持穩(wěn)定，如內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡。毒物興奮效應(yīng)、修復(fù)，以及盡可能讓受損的組織器官再生

標(biāo)志7：毒物適應(yīng)性的調(diào)節(jié)（Hormetic Regulation）

毒物適應(yīng)性，指的是暴露于低劑量毒素可引起保護(hù)反應(yīng)，以免在暴露于較高劑量的同種毒素時(shí)遭受損傷。作者指出，這個(gè)詞也廣泛用于描述低劑量應(yīng)激源（例如氧化應(yīng)激），引起細(xì)胞和生物體的適應(yīng)性反應(yīng)，維持體內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加生物可塑性。再如，低氧適應(yīng)性，有助于健康；另外，低程度的炎性反應(yīng)，也有利于健康。

很多研究正在動(dòng)物模型中探索如何利用這種生物過(guò)程來(lái)增進(jìn)健康，例如通過(guò)低劑量輻射、低濃度的某些化學(xué)物質(zhì)、低強(qiáng)度飲食干預(yù)（如間歇性斷食），間歇性運(yùn)動(dòng)等手段，達(dá)到穩(wěn)定基因組、清除自由基等保護(hù)效果，延長(zhǎng)壽命。

標(biāo)志8：修復(fù)和再生（Repair and Regeneration）

內(nèi)在的外在的多種因素都會(huì)威脅健康，面對(duì)各種損傷，必須做出修復(fù)，即重新整合。因此，細(xì)胞已經(jīng)形成了復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)，可以系統(tǒng)地感測(cè)和應(yīng)對(duì)所有層次的特定類型的損害。

這些損傷和修復(fù)包括DNA的損傷和修復(fù)，蛋白質(zhì)分子的損傷與修復(fù)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)、線粒體應(yīng)激反應(yīng)、溶酶體等細(xì)胞器。甚至包括組織水平的再生、細(xì)胞重編程等。

必要時(shí)，還能實(shí)現(xiàn)讓受損或丟失的功能器官再生，以實(shí)現(xiàn)真正的完全恢復(fù)。人類的干細(xì)胞和組織祖細(xì)胞具有修復(fù)受損組織和促進(jìn)功能恢復(fù)的作用，甚至是成人大腦，也發(fā)現(xiàn)具有潛在修復(fù)能力的干細(xì)胞?；诟杉?xì)胞的再生醫(yī)學(xué)，為細(xì)胞和器官移植提供了替代方案，有望修復(fù)病變或老化的組織和器官。同時(shí)，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS)、CRISPR-Cas9基因編輯等創(chuàng)新技術(shù)的結(jié)合，能為先天性基因缺陷、年齡相關(guān)退行性疾病帶來(lái)新的療法，幫助人們重塑健康。

小結(jié)

八類標(biāo)志協(xié)調(diào)了不同細(xì)胞、亞細(xì)胞、組織等層面的復(fù)雜的相互作用，為健康提供多維度基礎(chǔ)。健康的整合包括大分子整合、細(xì)胞的整合、超細(xì)胞的整合等，最終防止失去健康和疾病傳播。這些標(biāo)志并不能孤立看待，它們相互關(guān)聯(lián)，其中任何一方面出現(xiàn)問(wèn)題，都會(huì)成為致病因素，給整個(gè)機(jī)體的健康造成急性或慢性損害。

未來(lái)的“健康醫(yī)學(xué)”可能會(huì)在傳統(tǒng)的“疾病醫(yī)學(xué)”開(kāi)始起作用之前，通過(guò)有針對(duì)性的干預(yù)手段來(lái)檢測(cè)危險(xiǎn)軌跡以攔截它們。在這種情況下，對(duì)健康標(biāo)志的概念化可能會(huì)為未來(lái)的機(jī)理研究，用于集成生物醫(yī)學(xué)參數(shù)的編程算法以及設(shè)計(jì)對(duì)人類健康和壽命的干預(yù)措施建立框架。

原始出處：

López-Otín C, Kroemer G. Hallmarks of Health. Cell. Cell. 2020 Dec 15:S0092-8674(20)31606-8. doi: 10.1016/j.cell.2020.11.034

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