谷禾健康 

腸道菌群是健康和疾病的新領(lǐng)域。不僅許多疾病都與微生物群落紊亂有關(guān)，而且越來越多的研究指出了其因果關(guān)系。在目前我們所知的情況下，很難定義什么是健康的微生物群，這主要是由于個(gè)體間的高度可變性。那么，“彈性菌群”可用作健康菌群的替代物。此外，腸道菌群是最容易受到環(huán)境變化和損害的“器官”。

在個(gè)人的一生中，面臨著不健康飲食，藥物和感染等狀況。恢復(fù)到出狀況之前基線的能力受損可能導(dǎo)致菌群失調(diào)。因此，有理由假設(shè)，維持有彈性力的微生物群對(duì)健康很重要。本文綜述了復(fù)原力的概念，有關(guān)彈性菌群特征的已知知識(shí)，以及如何使用高脂飲食干預(yù)的人類模型，通過實(shí)驗(yàn)評(píng)估微生物菌群的復(fù)原力。

可以通過維持微生物群恢復(fù)力的干預(yù)措施來了解哪些微生物群或功能會(huì)受到干預(yù)的干擾，并可以使用益生菌（如果有）替代減少的物種，或使用益生元進(jìn)行強(qiáng)化。具有多種結(jié)構(gòu)和組成的纖維也可以用于增加微生物群的多樣性，微生物群的特征可能與彈性有關(guān)。最后，討論一些未解決的問題和知識(shí)缺口。

腸道微生物

人類腸道內(nèi)有數(shù)萬億種微生物，大多數(shù)是細(xì)菌。這種微生物生態(tài)系統(tǒng)，即微生物群落，在人類生理和健康中起著至關(guān)重要的作用。腸道微生物群的研究歷來集中在與腸易激綜合征、炎癥性腸病、過敏、糖尿病、癌癥、哮喘和肥胖的關(guān)聯(lián)。

一些研究已經(jīng)超出了相關(guān)性，并基于人類糞便移植或人類微生物群轉(zhuǎn)移至無菌小鼠的研究表明微生物群對(duì)某些疾病的致病作用。成人腸道微生物群是相當(dāng)穩(wěn)定的，同時(shí)不斷受到宿主和多種外部因素的影響。在特別強(qiáng)烈的應(yīng)激反應(yīng)下，腸道微生物群可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重改變，這可能會(huì)影響個(gè)人的健康。

微生物群組成高度變異及如何定義健康的微生物群

定義一個(gè)健康的微生物群對(duì)于預(yù)防或糾正失調(diào)，并將其對(duì)健康的影響降到最低非常重要。然而，微生物群的組成非常多樣，變化很大，這取決于飲食、地理位置、種族、運(yùn)動(dòng)水平、藥物使用（包括但不限于抗生素）和遺傳學(xué)等。除了這些內(nèi)在和外在因素，很大一部分個(gè)體之間的微生物群變化不能用任何特定的因素來解釋。

高度的變異性使得很難定義正常或健康的微生物群。然而，微生物多樣性的某些特征，如微生物多樣性的增加，通常被認(rèn)為是腸道微生物多樣性的增加。在確定腸道微生物群是否健康或有益生元時(shí)，也可以考慮對(duì)宿主（如腸道屏障功能和免疫功能）的影響?；蛘?，在腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)中，恢復(fù)力可以作為健康生態(tài)系統(tǒng)的替代標(biāo)志?；謴?fù)力是其在壓力下抵抗變化或從擾動(dòng)中迅速完全恢復(fù)的特性。

微生物群的彈性

與功能和生命維持相互依賴聯(lián)系在一起，人類腸道內(nèi)的細(xì)菌被構(gòu)造成一個(gè)復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，具有多重交互作用。這種腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)在從新生兒到嬰兒到幼兒的早期生命中演化和建立，在成人生活中基本保持穩(wěn)定。外部壓力因素，如極端飲食變化、感染、抗生素使用或其他藥物，包括所有治療類的成員都會(huì)擾亂這個(gè)生態(tài)系統(tǒng)。隨后，這種腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)可能恢復(fù)或恢復(fù)不到其原始狀態(tài)（下圖）。一個(gè)有彈性的微生物群在受到擾動(dòng)后將恢復(fù)到原來的平衡狀態(tài)，而非彈性微生物群將轉(zhuǎn)向一個(gè)改變后的新狀態(tài)。

描述生態(tài)系統(tǒng)的原生狀態(tài)、擾動(dòng)、回到原始狀態(tài)或過渡到新狀態(tài)可能性的概念圖解

定義

基線是發(fā)生擾動(dòng)前生態(tài)系統(tǒng)的狀態(tài)。

影響是由于壓力源而引起的生態(tài)系統(tǒng)的變化。

恢復(fù)力是生態(tài)系統(tǒng)保持其狀態(tài)并從擾動(dòng)中恢復(fù)的特性。系統(tǒng)在沖擊（阻力）期間持續(xù)存在的能力以及在干擾影響（恢復(fù)）后恢復(fù)到基線的能力決定了整體的彈性。從概念上講，下面的圖對(duì)此進(jìn)行了說明。

描述在壓力下腸道微生物群的擾動(dòng)的概念圖解。彈性描述了生態(tài)系統(tǒng)維持其狀態(tài)或從干擾中恢復(fù)的能力。彈性取決于減少?zèng)_擊(抵抗)和從干擾影響中恢復(fù)(恢復(fù))的能力

可以說，一個(gè)健康個(gè)體在受到刺激后能夠迅速、完全恢復(fù)到基線水平的微生物群是一個(gè)健康的微生物群，因?yàn)檫@種恢復(fù)力可能會(huì)阻止新平衡偏向失調(diào)方向，從而阻止對(duì)個(gè)人的健康產(chǎn)生負(fù)面影響。

腸道彈性的概念已經(jīng)在一些文章中進(jìn)行了討論。正如最近提出的，一種結(jié)合挑戰(zhàn)性測(cè)試和生物標(biāo)志物的模型，可以告知微生物群恢復(fù)的動(dòng)態(tài)，從而記錄恢復(fù)力作為健康的指標(biāo)。然而，這些建議仍然是理論上的，據(jù)我們所知，關(guān)于彈性量化模型的實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證還沒有報(bào)道。

彈性微生物群的特征是什么？

微生物多樣性可能對(duì)恢復(fù)力起到積極作用。Tap等人發(fā)現(xiàn)，當(dāng)膳食纖維攝入量增加時(shí)，人體腸道微生物群的豐富性提高了其穩(wěn)定性。另一項(xiàng)人類研究表明，抗生素引起的微生物群擾動(dòng)較弱，與刺激前微生物群多樣性較高有關(guān)。

宿主免疫狀態(tài)也可能影響微生物群的恢復(fù)力。兩項(xiàng)研究表明，基因消融小鼠體內(nèi)的細(xì)菌傳感器nod2會(huì)導(dǎo)致微生物群從抗生素干擾中恢復(fù)受損。然而，第三項(xiàng)以aroA缺陷沙門氏菌為干預(yù)的研究并沒有發(fā)現(xiàn)nod蛋白對(duì)微生物群恢復(fù)力有任何影響。Nod是一種免疫信號(hào)的細(xì)胞內(nèi)傳感器，對(duì)特定的肽聚糖結(jié)構(gòu)特別敏感，因此反應(yīng)性可能取決于干預(yù)中使用的病原體。這些基礎(chǔ)研究表明，宿主微生物群共生的穩(wěn)定性可能是評(píng)估恢復(fù)力的另一個(gè)重要指標(biāo)。

一些作者試圖模擬腸道微生物生態(tài)系統(tǒng)的穩(wěn)定性和恢復(fù)力。Shaw等人使用穩(wěn)定性景觀框架模擬抗生素治療后腸道微生物群的恢復(fù)力。某些其他方法，如增加的自相關(guān)和“主導(dǎo)”群體中變量的方差，可以作為關(guān)鍵過渡到替代穩(wěn)定狀態(tài)的早期指標(biāo)。

一項(xiàng)研究集中于通過研究特定微生物群落物種的分布來定義微生物群落中的“危機(jī)元素”，并發(fā)現(xiàn)與宿主參數(shù)相關(guān)的雙峰分布。有些細(xì)菌要么幾乎不存在，要么相當(dāng)豐富，這取決于某些宿主因素，而且可能是那些與改變狀態(tài)有關(guān)的細(xì)菌。

微生物群恢復(fù)力的實(shí)驗(yàn)評(píng)估

文獻(xiàn)中描述了一些恢復(fù)力公式。最近對(duì)其中的大部分進(jìn)行了審查，并將其歸類為一個(gè)概念框架。簡言之，這些公式可分為三類指標(biāo)：一類指標(biāo)描述了相對(duì)于干擾前狀態(tài)基線的變化，從而評(píng)估系統(tǒng)受到干擾的程度；另兩類指標(biāo)考察干擾后的恢復(fù)情況。這種恢復(fù)既可以表示為相對(duì)于基線，也可以表示為相對(duì)于擾動(dòng)的大小。前者強(qiáng)調(diào)系統(tǒng)恢復(fù)到擾動(dòng)前狀態(tài)的程度。后者強(qiáng)調(diào)它從擾動(dòng)的影響中恢復(fù)了多少。

為了實(shí)驗(yàn)性地評(píng)估微生物群的彈性，必須對(duì)微生物群提出挑戰(zhàn)，并測(cè)量一些或所有上述參數(shù)。一些研究使用抗生素或飲食干預(yù)來擾亂微生物群，并評(píng)估各種干預(yù)措施對(duì)這種干擾的影響。

大衛(wèi)等人的一項(xiàng)研究為在人體試驗(yàn)中研究微生物群的恢復(fù)力提供了一個(gè)很好的模型。它所面臨的干預(yù)是動(dòng)物性飲食（如肉、奶酪），由70%的脂肪、0%的碳水化合物和30%的蛋白質(zhì)組成。在飲食干預(yù)2天后，微生物群組成就發(fā)生了顯著變化，并在飲食干預(yù)結(jié)束后6天恢復(fù)到基線水平。使用飲食干預(yù)的好處是它可以標(biāo)準(zhǔn)化，并且不會(huì)像在健康受試者中使用抗生素那樣引發(fā)倫理問題。

彈性指數(shù)可以通過使用已知受壓力影響的參數(shù)（如微生物群組成、功能和/或代謝物）來計(jì)算。彈性指數(shù)可用于定量衡量微生物群偏離的程度以及恢復(fù)的速度和充分程度，從而量化彈性。這種彈性指數(shù)提供了一種測(cè)量方法，可以用來比較不同的壓力源。

理想情況下，一個(gè)人應(yīng)該能夠在不施加壓力的情況下評(píng)估個(gè)人的微生物群彈性。綜合大數(shù)據(jù)的機(jī)器學(xué)習(xí)可以幫助設(shè)計(jì)基于微生物群和宿主參數(shù)的算法，用于預(yù)測(cè)微生物群的彈性。其中一個(gè)參數(shù)是α-多樣性。這一點(diǎn)得到了一項(xiàng)人類研究的支持，該研究表明，抗生素引起的微生物群擾動(dòng)較弱，與干預(yù)前較高的微生物群α-多樣性有關(guān)。

一項(xiàng)將微生物群轉(zhuǎn)移到無菌小鼠中的研究表明，抗生素引起的擾動(dòng)程度取決于供體，這為在沒有干預(yù)的情況下通過分析基線微生物群來預(yù)測(cè)恢復(fù)力的假設(shè)提供了依據(jù)。

腸道菌群的復(fù)原力與健康有什么關(guān)系？

如上所述，在整個(gè)生命周期中，腸道微生物群都會(huì)受到反復(fù)而多樣的干預(yù)，包括不健康的飲食、藥物、酒精、劇烈運(yùn)動(dòng)和病原體等。抵抗這些干預(yù)的能力下降或迅速完全恢復(fù)到干預(yù)前狀態(tài)的能力可能導(dǎo)致新的平衡和失調(diào)，這可能有助于慢性非傳染性疾?。–NCDs）的發(fā)展。在接受抗生素治療的人類受試者中，觀察到微生物群恢復(fù)基線和建立新平衡的能力減弱。因此，干預(yù)以維持微生物群處于彈性狀態(tài)可能是一種措施，以延遲或阻止微生物群相關(guān)的CNCDs的發(fā)展。值得注意的是，微生物群構(gòu)成了一個(gè)易于接近的干預(yù)“器官”，盡管如何穩(wěn)定地調(diào)節(jié)微生物群可能不那么明顯。

這種微生物群恢復(fù)力與健康之間的聯(lián)系的理論很有吸引力，但支持它的數(shù)據(jù)卻很少。在人類研究中，Mondot等人將微生物群落穩(wěn)健性定義為物種豐富度高和OTU（操作分類學(xué)單位）之間的高度相關(guān)性。他們發(fā)現(xiàn)微生物群落的穩(wěn)定性與回腸結(jié)腸切除術(shù)后克羅恩病的緩解呈正相關(guān)。

可能的干預(yù)手段是什么?

纖維

了解彈性微生物群的特征將有助于設(shè)計(jì)旨在提高彈性的干預(yù)措施。雖然這方面的知識(shí)目前還不完全，但已經(jīng)知道微生物多樣性可能是一個(gè)影響因素，膳食纖維可能是增加微生物多樣性的一種方式。膳食纖維是碳水化合物聚合物，在上消化道中不被消化吸收，到達(dá)結(jié)腸，在那里受到細(xì)菌發(fā)酵。許多研究表明，纖維會(huì)影響微生物群的組成和功能，尤其是短鏈脂肪酸的產(chǎn)生。對(duì)不同地理位置的人類的研究表明，攝入更多的膳食纖維與腸道微生物群多樣性增加有關(guān)，人類干預(yù)研究表明，膳食纖維和全谷類食物的攝入增加了腸道微生物群的多樣性。

微生物群落多樣性原則上也可以通過膳食纖維的復(fù)雜混合來增加，如至少一項(xiàng)小鼠研究所示，它提供了廣泛的結(jié)構(gòu)和單糖單元。在小鼠身上的一項(xiàng)研究表明，纖維對(duì)改善微生物群的恢復(fù)力有直接作用。在這項(xiàng)研究中，喂食富含纖維的飲食并用抗生素和艱難梭菌（原為梭狀芽孢桿菌）激發(fā)的小鼠的微生物群恢復(fù)到激發(fā)前的組成，而喂食低纖維飲食并以同樣方式激發(fā)的小鼠的微生物群則沒有恢復(fù)。

益生菌和飲食干預(yù)促進(jìn)某些微生物種類

已發(fā)表的關(guān)于人類微生物群的數(shù)據(jù)顯示，許多物種通常受到干擾。這些可能是脆弱的物種，可以通過營養(yǎng)干預(yù)來促進(jìn)或補(bǔ)充。例如，B. adolescentis是高脂肪飲食中減少最多的菌群。此外，在抗生素的作用下，該菌數(shù)量急劇減少，恢復(fù)緩慢。因此，有理由提出并（i）檢驗(yàn)假設(shè)，將B. adolescentis作為益生菌混合物的組成部分可以提高微生物群的彈性，（ii）排除Bifidobacterium adolescentis只是一種生物指示劑的可能性。其他作為益生菌存在的雙歧桿菌和乳桿菌物種，如長雙歧桿菌、雙歧桿菌、B. angulatum 和 L. casei，也會(huì)因?qū)ξ⑸锶旱母深A(yù)而發(fā)生變化，盡管不像B. adolescentis那樣劇烈，因此，可以成為彈性混合營養(yǎng)液的一部分。

并非所有干預(yù)中減少的菌都以益生菌的形式存在，但已知能夠促進(jìn)這些物種生長的成分也可以用來防止它們?cè)诟深A(yù)期間和之后的下降。例如，菊粉有利于 B. adolescentis 和 Faecalibacterium prausnitzii 的生長。F. prausnitzii 是一種有益菌，當(dāng)微生物群受到抗生素或高脂肪飲食的干預(yù)時(shí)，它就會(huì)減少，并且與腹瀉的恢復(fù)有關(guān)。

以促進(jìn)某些菌為目的的飲食干預(yù)必須謹(jǐn)慎地進(jìn)行，以避免目標(biāo)物種變得過于突出，從而對(duì)物種多樣性產(chǎn)生負(fù)面影響，這將與預(yù)期的效果相違背。

兩項(xiàng)研究調(diào)查了益生菌對(duì)抗生素干擾微生物群的影響，以確定它們是否能提高恢復(fù)力。一項(xiàng)研究表明，補(bǔ)充鼠李糖乳桿菌和瑞士乳桿菌對(duì)抗生素阿莫西林+克拉維酸引起的微生物群擾動(dòng)沒有影響，而另一項(xiàng)較早的研究表明，混合益生菌（B.lactis Bl-04, B. lactis Bi-07, Lactobacillus acidophilus NCFM, Lactobacillus paracasei Lpc-37, 和 Bifidobacterium bifidum Bb-02），將阿莫西林+克拉維酸引起的糞便微生物群破壞降至最低。本研究中的益生菌組，通過隨機(jī)片段長度多態(tài)性（RFLP）分析顯示出明顯的恢復(fù)趨勢(shì)，此外，通過細(xì)菌培養(yǎng)可顯著提高耐藥性。

除了修復(fù)微生物群的組成外，還需要考慮如何將受到干擾的微生物群對(duì)宿主的影響降至最低。菌群失調(diào)通常會(huì)導(dǎo)致炎癥和腸道通透性增加，進(jìn)而對(duì)微生物群產(chǎn)生負(fù)面影響。

為了打破這一惡性循環(huán)，混合益生菌（如鼠李糖乳桿菌GG）或顯示可增強(qiáng)腸道屏障（如植物乳桿菌）的益生菌混合物，可能是通過作用于宿主生理學(xué)來改善微生物群的一個(gè)很好的補(bǔ)充方法。

待解決的問題

還有許多問題有待回答，即還有哪些參數(shù)能使微生物群具有彈性。關(guān)鍵物種的作用必須確定，而且可能很重要。這些分類群被認(rèn)為與大量其他分類群相互作用，可能有助于維持微生物群落的狀態(tài)。目前，關(guān)鍵物種在微生物群恢復(fù)力中所起的作用尚未闡明，僅提出了一些候選關(guān)鍵物種（例如，瘤胃球菌）。

稀有物種呢？通常，豐度低于某一閾值的分類群被合理地排除在分析之外，因?yàn)闃O低的數(shù)字和零之間的差異可能是由于方法敏感性而不是生理差異。這一方法可用于與恢復(fù)力相關(guān)的研究，因?yàn)榈拓S度類群的消失可能比豐度類群的大量減少更為相關(guān)。如果提供重要功能的低豐度物種滅絕，這種不可逆的事件可能會(huì)將微生物群轉(zhuǎn)移到另一種穩(wěn)定狀態(tài)，這可能是邁向菌群失調(diào)的一步。

關(guān)于物種層面的知識(shí)是否足夠可靠以進(jìn)行干預(yù)，這個(gè)問題仍然懸而未決。益生菌的好處是已知的菌株依賴性。因此，提供一個(gè)特定的菌株來取代一個(gè)減少的物種可能行不通，如果它是另一個(gè)具有不同功能的受干擾菌株。分析技術(shù)還需要進(jìn)一步改進(jìn)，因?yàn)槟壳暗镍B槍式宏基因組微生物群分析技術(shù)允許在物種級(jí)別進(jìn)行區(qū)分，但很少在菌株級(jí)別進(jìn)行區(qū)分。

其他領(lǐng)域的腸道微生物在微生物群落彈性中的作用仍有待闡明。大多數(shù)微生物群的研究都集中在細(xì)菌上，但古細(xì)菌、真核生物和病毒也存在于腸道中。一些研究發(fā)現(xiàn)病毒組、真菌或古細(xì)菌的組成與人類疾?。ò?型糖尿病、炎癥性腸病和肥胖）之間存在關(guān)聯(lián)。有趣的是，一項(xiàng)研究顯示，在易患1型糖尿病的兒童中，病毒組多樣性在自身免疫發(fā)生之前減少。

關(guān)于共生腸道微生物之間的相互作用知之甚少。據(jù)我們所知，沒有研究表明病毒、古生菌和真菌在哺乳動(dòng)物腸道微生物群恢復(fù)力中的作用。然而，細(xì)菌以外的其他微生物也有可能在恢復(fù)力方面發(fā)揮作用，尤其是噬菌體，因?yàn)樗鼈冇心芰Ω腥竞腿芙馓囟ǖ募?xì)菌，從而可能控制它們的數(shù)量。

另一個(gè)重要的問題是，腸道微生物群的彈性是特定于壓力的，還是與壓力性質(zhì)無關(guān)的彈性程度相似？目前這個(gè)問題還沒有實(shí)驗(yàn)性地解決。

結(jié)語

本文總結(jié)了造就有彈性的微生物群的因素，以及如何設(shè)計(jì)一種有效的營養(yǎng)干預(yù)策略來提高恢復(fù)力。提高微生物群的恢復(fù)力可能對(duì)健康產(chǎn)生重要的有益影響。目前的知識(shí)雖然不完整，但包含了足夠的信息來證明和指導(dǎo)第一代解決方案的人體試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。隨著我們對(duì)微生物群恢復(fù)力機(jī)制的進(jìn)一步了解，未來的新發(fā)現(xiàn)將用于設(shè)計(jì)下一代干預(yù)措施的組成。

參考文獻(xiàn)：

Shaillay Kumar Dogra, Joel Doré, Sami Damak, Gut Microbiota Resilience: Definition, Link to Health and Strategies for Intervention，F(xiàn)ront. Microbiol., 15 September 2020

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