文章來源：中華糖尿病雜志, 2018,10(5) : 370-373

作者：費嘉 羅軍濤 章小英 于曉巍 葉建平

單位：上海海洋大學食品學院 上海市第六人民醫(yī)院東院中心實驗室

本文要點

◆ 短鏈脂肪酸既是體內重要的能量來源，也是新型信號分子，參與腸道菌群調節(jié)人體代謝

◆ 腸道短鏈脂肪酸，特別是丁酸、乙酸和丙酸可以通過相應的受體調節(jié)基因表達，通過腸-腦軸調節(jié)能量平衡

肥胖作為典型的能量過剩疾病，已成為21世紀威脅健康的主要代謝病之一。它不僅增加2型糖尿?。═2DM）和心血管疾病等一系列代謝疾病的發(fā)病率，而且還降低生活質量，給患者生活帶來極大困擾[1]。肥胖的治療包括生活方式干預、藥物治療和手術治療等方法。生活方式干預雖然被廣泛使用，但效果不穩(wěn)定，常出現體重反彈。藥物治療由于作用不強和藥物本身副作用而應用受限。手術治療雖然效果明顯穩(wěn)定，但手術風險和術后并發(fā)癥限制其推廣。胃腸道是最大的能量攝取器官，決定能量的攝取與吸收。除了遺傳因素或生活方式導致的肥胖，腸道菌群也對肥胖有著重要影響，其對能量代謝的調節(jié)作用是研究熱點。腸道菌群數量和比例的改變會影響肥胖和糖尿病的患病風險[2]。研究發(fā)現，將肥胖患者或肥胖小鼠的腸道菌群移植到無菌小鼠體內，受試小鼠出現肥胖的癥狀[3]。與肥胖有關的腸道細菌主要是厚壁菌門和擬桿菌門，兩者也是腸道中的優(yōu)勢菌群。腸道菌群影響機體的主要方式之一是產生短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）。SCFAs是腸道菌群發(fā)酵膳食纖維的終產物，是指碳原子數為1~6的溶于水的游離脂肪酸，其中乙酸、丙酸和丁酸含量最高[4]。糖尿病患者腸道菌群失調可引起腸道SCFAs含量減少，從而減弱SCFAs調節(jié)宿主能量平衡的作用[5]。移植正常人的腸道菌到患者腸道內，恢復其SCFAs水平，對胰島素抵抗有治療作用。但也有報道SCFAs的增加，又可促進機體從食物殘渣中吸收能量，升高肥胖風險。決定SCFAs保健作用向致病作用轉化的具體機制還不清楚。在本文中，我們主要介紹SCFAs的產生及其作用。以乙酸、丙酸和丁酸為例，闡述SCFAs對能量吸收及利用的影響，從而為臨床SCFAs干預肥胖及相關代謝病提供理論指導。

一、SCFAs的生成、吸收與代謝

（一）SCFAs生成

SCFAs大部分產生在盲腸和近端結腸。腸道中的擬桿菌門（Bacteroidetes）和厚壁菌門（Firmicutes）是產生SCFAs的兩門優(yōu)勢菌，分別占腸道菌群總量的20%和60%左右，變形菌門（Proteobacteria）（5%~10%）和放線菌門（Actinobacteria）（3%）相對較少。厚壁菌門（如柔嫩梭菌和真桿菌）和擬桿菌門（如紫單胞菌屬）均可以產生丁酸[6]。韋榮球菌科（Veillonellaceae）可以將乳酸轉化成丙酸，硫酸還原性細菌（變形菌門）可以利用乳酸產生乙酸和硫化氫。擬桿菌門的密度和大腸中的某種SCFA濃度呈正比，其可將琥珀酸轉化成丙酸。肥胖患者體內擬桿菌門減少，厚壁菌門增加，造成兩者比例降低[7]。但Koce?ak等研究了50個肥胖患者和30個正常人的腸道菌群，發(fā)現肥胖患者腸道菌群多樣性增加，而擬桿菌門和厚壁菌門的比例沒有明顯減少[8]。因此，腸道菌群比例與肥胖的關系還需要進一步研究。

食物的種類和腸道蠕動速度會影響腸道菌群的組成。食物結構決定了腸道菌群譜，食物纖維素通過細菌發(fā)酵產生SCFAs，為腸道菌群提供能量和養(yǎng)分[9]。抗性淀粉或膳食纖維等復雜的碳水化合物在小腸不能被分解消化，進入大腸后成為腸道菌群產生SCFAs的主要原料。燕麥麩中的β-葡聚糖、蕓豆中的抗性淀粉以及α-半乳糖在腸道發(fā)酵后產生的SCFAs最多。腸道SCFAs中最豐富的是乙酸、丙酸和丁酸，其濃度之比約為3∶1∶1，三者總和占SCFAs的95%以上[10]。另外，未消化的蛋白質及多肽也是腸道菌群發(fā)酵反應的底物，它們的代謝產物有支鏈脂肪酸、胺類、酚、吲哚和硫醇等，其產量取決于復雜碳水化合物的數量和類型。另外，最近有報道發(fā)酵產生的氨基酸可能參與調節(jié)能量代謝[11,12]。

腸道菌群的多樣性以及食物在腸道的停留時間對SCFAs的產生起著重要的作用。結腸蠕動速度加快，導致食物殘渣停留時間縮短，發(fā)酵底物被提前排泄掉。腸道蠕動時間決定了腸道菌群的組成、濃度以及底物利用率，最終影響了SCFAs產生的種類和數量。因此，通過調節(jié)腸道蠕動來調節(jié)SCFAs的產生，對臨床應用具有重要的意義。

（二）SCFAs的吸收與代謝

大部分SCFAs通過結腸上皮細胞頂膜吸收，其中包括四種經典的吸收模式[10]：（1）SCFAs的非離子擴散吸收；（2）與碳酸氫鹽以1∶1比例交換吸收；（3）通過氫耦合的單羧酸轉運蛋白-1（monocarboxylate transporter 1, MCT-1）、MCT-2和MCT-4吸收；（4）通過鈉耦合的MCT-1吸收。少部分SCFAs在盲腸、升結腸或橫結腸吸收后進入腸系膜上靜脈，大部分SCFAs在降結腸和乙狀結腸吸收后進入腸系膜下靜脈，最后兩者匯入門靜脈，經肝臟進入體循環(huán)。乙狀結腸和直腸吸收的SCFAs也可以經由骨盆叢繞過肝臟，進入下腔靜脈，直接進入體循環(huán)。除吸收和被細菌利用外，有5%~10%的SCFAs隨糞便排泄。

外周血的乙酸濃度為19~160 μmol/L，高于丙酸（1~13 μmol/L）和丁酸（1~12 μmol/L），因此乙酸最易吸收。SCFAs的血液濃度取決于腸道的產量和吸收率，而且和飲食有密切關系。日常膳食對SCFAs的產生和血濃度具有很大調節(jié)作用。為臨床指導日常膳食，治療肥胖等代謝疾病提供了理論基礎。

二、SCFAs的作用

（一）SCFAs受體

SCFAs受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體40（G protein-coupled receptor 40，GPR-40）家族，包括GPR-40、GPR-41、GPR-43以及其他家族的GPR-84和GPR-120。SCFAs可以結合GPR-41和GPR-43來調節(jié)飽腹激素的分泌，降低食欲的同時增加能量消耗，改變宿主能量平衡，最終減輕體重。GPR-41對丙酸最敏感，其次是乙酸和丁酸。GPR-43對這三種SCFAs的敏感程度相似。人結腸組織可以表達GPR-41和GPR-43。在腸上皮細胞，脂肪細胞和免疫細胞中表達的羥基羧酸受體2（GPR-109a）是丁酸的特異受體，只結合丁酸[13]。此外，乙酸和丙酸也可以通過腎臟和血管平滑肌細胞中的嗅覺受體51E2調節(jié)血壓[14]。

（二）SCFAs調節(jié)能量攝入

1．SCFAs通過腸-腦軸調節(jié)能量攝入：

SCFAs可以通過刺激腸道黏膜L細胞分泌激素，特別是胰高糖素樣肽-1（GLP-1）和酪酪肽（peptide tyrosine-tyrosine，PYY）而發(fā)揮作用。這兩種腸道激素通過作用下丘腦的阿片促黑素皮質素原（pro-opiomelanocortin，POMC）和神經肽Y（neuropeptide Y，NPY）神經元降低食欲，抑制胃內容物排空和胃酸分泌，引發(fā)飽腹感[15]。

在動物實驗中發(fā)現，可發(fā)酵碳水化合物（低聚果糖等）在盲腸和近端結腸促進L細胞的分化，從而刺激GLP-1和PYY的表達。SCFAs在此作用中扮演信號分子的角色。在小鼠實驗中，全身敲除GPR-43引起GLP-1基線水平降低43%[16]。在正常小鼠結腸加入丙酸（180 mmol/L），可刺激GLP-1和PYY分泌，使門靜脈兩種激素的水平升高。但在GPR-43缺失的小鼠中，這種升高現象受到抑制[17]。這些實驗從正反兩方面說明SCFAs利用GPR-43受體刺激L細胞分泌GLP-1和PYY。此外，Wichmann等[18]比較了正常小鼠和無菌小鼠產生GLP-1的差異，發(fā)現缺少SCFAs的無菌小鼠，血漿GLP-1的水平較高。高水平的GLP-1減慢了腸道蠕動速率，增加營養(yǎng)吸收。此結論與上文提到SCFAs利用GPR-43刺激L細胞的作用并不一致。目前，多數研究結果支持SCFAs通過其受體調節(jié)GLP-1和PYY分泌，但受體的信號通路仍不清楚。

2．乙酸與食欲：

據報道，乙酸既有刺激又有抑制食欲的作用，因而具有減肥和增肥雙重作用。但雙重作用如何分解，目前還不清楚。Frost等[19]使用正電子發(fā)射計算機斷層顯像和11C標記的乙酸進行了小鼠體內實驗，發(fā)現乙酸在結腸吸收后可以透過血-腦屏障進入大腦。小鼠腹腔注射乙酸可降低食欲，并且激活下丘腦的神經元。在神經元內，乙酸能激活乙酰輔酶A羧化酶，改變神經介質的表達，增加腦內乳酸和γ-氨基丁酸的含量，從而降低食欲。乙酸是食用醋的主要成分，此作用可解釋飲醋減肥的現象。然而，乙酸是否在人體中增加神經元γ-氨基丁酸的含量，還有待進一步研究。最近，Perry等[20]報道在大鼠中，乙酸有促進進食、加劇肥胖的作用。該文章的結論是乙酸可以激活副交感神經系統(tǒng)刺激胃饑餓素的產生，引起過量攝食，造成肥胖。醋是調味品，這一作用可解釋在進食時，乙酸刺激食欲。尚不清楚乙酸的以上作用中是否依賴SCFAs受體。

3．SCFAs通過瘦素控制能量攝入：

瘦素是由脂肪細胞分泌的一種激素，可以抑制大腦對饑餓的反應，降低饑餓感，抑制攝食活動。Al-Lahham等[21]研究發(fā)現，丙酸可刺激人體皮下脂肪和大網膜脂肪組織分泌瘦素，但對另一種脂肪激素—脂聯(lián)素的表達沒有影響。Lee和Hossner[22]研究了靜脈注射丙酸對血漿中激素、代謝以及脂肪生成的影響。結果顯示口服或靜脈注射丙酸可使皮下脂肪中瘦素mRNA轉錄水平上調45%。這些結果提示丙酸有可能在瘦素敏感性正常的個體通過誘導瘦素表達而抑制肥胖。然而，肥胖時機體對瘦素的反應減弱，出現瘦素抵抗，有可能抵銷丙酸的減肥作用。這些可能性有待驗證。尚不確定SCFAs是否可通過未知的機制緩解瘦素抵抗。

（三）SCFAs調節(jié)能量利用

動物實驗表明SCFAs可以減輕體重。我們的研究發(fā)現丁酸鈉有減肥的作用：在高脂飲食造成的肥胖小鼠模型中，將丁酸鈉按食物重量5%加入料塊中，可減輕高脂飼料引起的小鼠體重增加，產生減肥效果[23]。其機制與刺激能量消耗和增加脂肪氧化有關。

有報道指出肥胖患者腸道和排泄物中SCFAs的濃度比正常人高，尤其是丙酸，但擬桿菌門與厚壁菌門的比值降低，作者推測這兩種菌比值的變化與肥胖有很大的關系，是肥胖患者腸道內的'肥胖細菌'改變了結腸發(fā)酵食物殘渣的方式，使得SCFAs濃度升高以及體重的增加[24]。但是人體試驗的數據結果差異很大，擬桿菌門和厚壁菌門的比值有升高、降低或者不變化等報道，因此肥胖患者SCFAs濃度升高的原因還需要進一步研究。進一步研究的結果證明，能產生大量丁酸的膳食纖維可以控制體重增加和提高胰島素敏感性，例如抗性淀粉、菊粉、低聚果糖、聚右旋糖和低聚半乳糖等。在攝入富含植物多糖的食物之后，單糖和二糖的濃度都有增加[2]。

SCFAs可以調節(jié)產熱相關蛋白的表達。丁酸鈉可以通過增加棕色脂肪中的兩個產熱相關蛋白（過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔助激活因子-1α和解偶聯(lián)蛋白-1）的表達，來增加能量消耗和脂肪氧化，從而減輕小鼠體重[23]。另外，給高脂飲食的小鼠喂乙酸，可以不改變攝食就降低脂肪含量和脂肪肝，這與肝臟中產熱相關蛋白（過氧化物酶?；o酶A氧化酶1，肉堿O-棕櫚酰轉移酶1和解偶聯(lián)蛋白2）的表達增加有關[25]。然而，SCFAs在人體中是否也有這種作用目前還沒有報道。

SCFAs還可以通過調節(jié)交感神經活動和腸壁組織糖異生來調節(jié)體重。Kimura等[26]通過研究GPR-43敲除小鼠體內和體外的代謝反應，發(fā)現丙酸可以提高野生型小鼠的交感神經興奮性，增加能量消耗。此外，丙酸可以誘導交感神經元分泌去甲腎上腺素，這表明丙酸可作用于神經元，提高交感神經活性。De Vadder等[27]的小鼠實驗顯示，丙酸和丁酸可以通過互補機制激活腸道糖異生反應，其中丙酸是糖異生的底物，富含丙酸和丁酸的食物可以提高葡萄糖耐量和胰島素敏感性，并減輕體重。而在糖異生酶（葡萄糖-6-磷酸酶）敲除小鼠中，這些作用消失。

三、總結

肥胖發(fā)病率在全球范圍快速增加，現有的減肥方法或藥物遠不能滿足市場需求。對新型減肥方法的需求迫在眉睫。腸道菌群調節(jié)能量代謝的作用已得到廣泛的重視。作為腸道菌群的信號分子，有關SCFAs的研究發(fā)展迅速。盡管人們對SCFAs的各種作用機制的理解不斷更新，但目前仍然無法解釋實驗中出現的各種矛盾的結果。例如，SCFAs可以通過細胞表面受體刺激GLP-1的分泌，但為什么無菌小鼠體內GLP-1的水平卻高于正常小鼠？這可能是由于無菌小鼠能量不足導致腸道代償，分泌更多的GLP-1來減慢腸道的蠕動，增加營養(yǎng)吸收。此外，也可能存在SCFAs以外的GLP-1調節(jié)機制。SCFAs刺激瘦素產生的作用是否可以克服瘦素抵抗引起的代謝紊亂，乙酸是否會在人體下丘腦產生抑制食欲效應等問題，均有待解決。為什么乙酸即可以抑制又可刺激食欲，機制有待探討和驗證。氨基酸和SCFAs在腸道菌群調節(jié)能量代謝的相對地位，也有待研究。

關于SCFAs的實驗結果大部分來自動物或體外模型，這些研究結果需要在人體進行驗證。目前該領域還缺乏人體實驗或臨床觀察?；赟CFAs、腸道菌群和膳食的關聯(lián)分析提示，SCFAs調控能量代謝的作用在肥胖及糖尿病預防和治療中具有潛在的應用價值。因此，有必要在臨床開展SCFAs干預肥胖和糖尿病的試驗。

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