免疫治療常見副作用——甲狀腺功能減退，有些需長期服用甲狀腺素

發(fā)表于 2021-02-18 呼吸內(nèi)科

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王阿姨是一位晚期肺癌病人，與疾病斗爭了三年，自從使用免疫治療藥信迪利單抗之后，病情控制得還算平穩(wěn)，她定期每周來門診復(fù)查血常規(guī)。最近一次來的時候，我發(fā)現(xiàn)了一個問題，王阿姨顏面部有點浮腫，并且說自己特別怕冷，要穿很多衣服。這個現(xiàn)象讓我想到了免疫治療的內(nèi)分泌毒性—甲狀腺功能減退，并讓她查了甲功，結(jié)果顯示果然是甲減，而且FT4數(shù)值很低。

免疫檢查點抑制劑通過解除免疫系統(tǒng)“剎車”，幫助免疫系統(tǒng)識別并攻擊癌細胞。以PD-1/PD-L1抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑，作為廣譜的抗腫瘤藥物，在臨床得到廣泛的使用，然而，隨之而來的是，一些免疫相關(guān)不良事件的出現(xiàn)。最常見的副作用之一是甲狀腺功能異常，尤其是甲狀腺功能減退(甲減)。

甲減是甲狀腺激素合成或分泌異常，或其生理效應(yīng)不足所導(dǎo)致的機體代謝率降低的一種疾病。部分病人表現(xiàn)為疲勞、脫發(fā)、水腫、體重增加、怕冷、食欲不佳、便秘等癥狀。免疫治療引起的甲狀腺功能異常的發(fā)生率差異比較大，為3.1%～25%，多數(shù)為1-2級。初始期比較隱匿，大部分病人沒有特別明顯的癥狀和體征，甲狀腺功能異常在女性癌癥患者中更為常見，這與甲狀腺功能異常在健康群體的發(fā)病模式一樣。

免疫治療為何會引起甲狀腺功能減退？其實是比較好理解的，由于PD-1/L1在正常甲狀腺組織中的強表達，免疫治療后，正常的甲狀腺細胞容易受到細胞毒性T細胞的攻擊。與CTLA-4抑制劑和PD-L1抑制劑相比，PD-1抑制劑治療導(dǎo)致的甲狀腺功能障礙風(fēng)險較高。而PD1/PDL1抑制劑與CTLA-4抑制劑聯(lián)用時，甲減發(fā)生率更高，為單用的2倍。甲狀腺功能障礙一般在第2療程到第4療程之間發(fā)生，免疫治療聯(lián)合使用時發(fā)生時間會更早。

如何應(yīng)對甲狀腺功能減退？發(fā)生后要不要停止免疫治療？

由于免疫治療相關(guān)性的甲狀腺功能減退這種不良反應(yīng)發(fā)生率較高，而且大部分病人癥狀比較輕微而隱匿，有些病人會誤以為是腫瘤本身所致。所以建議免疫治療期間應(yīng)監(jiān)測甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）：在開始免疫治療前檢測、在治療開始后的前6個月內(nèi)每3 - 4周檢測一次；之后每2 - 3個月測量一次。值得注意的是，F(xiàn)T4一般先于TSH 3 - 6周出現(xiàn)變化。

對于既往有甲狀腺疾病史的患者并不是免疫檢查點抑制劑治療的禁忌癥。計劃進行免疫檢查點抑制劑治療且合并甲狀腺功能減退的腫瘤患者，可能需要調(diào)整替代治療，這時候需要咨詢內(nèi)分泌科醫(yī)生的意見。

腫瘤免疫治療引起的甲狀腺功能障礙，通常并不嚴重（多為1級或2級），不影響免疫治療的繼續(xù)進行。對于TSH高于10 mIU/L或TSH 在5 - 10 mIU/L之間但有癥狀、或TPO-Ab升高的患者，需要給予左甲狀腺素替代治療。開始左甲狀腺素治療后，每6周隨訪檢測TSH水平，并根據(jù)檢測結(jié)果及時調(diào)整甲狀腺素的用量。

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