男性性腺功能減退癥是一種由雄性激素缺乏所致的臨床綜合征。研究證據(jù)表明睪酮水平隨年齡增長而逐漸下降，導(dǎo)致成年男性性腺功能減退癥的風(fēng)險因素包括了肥胖、慢性疾病和不良的健康狀態(tài)，患者有可能在睪酮替代治療中獲益，但睪酮替代治療的安全性還需要長期的觀察。本文主要介紹歐洲泌尿?qū)W協(xié)會（The European Association of Urology，EAU）關(guān)于男性性腺功能減退癥診斷和治療指南，對原發(fā)性及繼發(fā)性男性性腺功能減退、年齡相關(guān)性的睪酮水平下降以及睪酮缺乏的治療做了重點論述。本版《指南》是對2012年第1版《指南》的進(jìn)一步修訂，專家組通過對2011年至2016年以來在Embase、Medline和Cochrane數(shù)據(jù)庫中心的隨機(jī)對照試驗、Meta分析或隨機(jī)對照Meta分析進(jìn)行了系統(tǒng)文獻(xiàn)檢索和評估，并提供了切實可行的建議。
　　1 流行病學(xué)
　　《指南》對本病做出了明確的定義：男性性腺功能減退癥是由雄性激素缺乏引起的臨床綜合征，可能會對多器官功能和生活質(zhì)量（Quality of life，QoL）產(chǎn)生不利影響。男性性腺功能減退癥的診斷必須同時包括癥持續(xù)性的臨床癥狀和雄性激素缺乏的生理證據(jù)。雄性激素隨著年齡的增長而輕微下降，在健康男性中也會發(fā)生。在中年男性中，生理性性腺功能減退癥的發(fā)生率為2.1%~12.8％，40~79歲的低睪酮和性腺功能減退癥的患者發(fā)病率為2.1%~5.7％。性腺功能減退癥在老年男性、肥胖男性、并存疾病較多以及身體健康狀態(tài)欠佳的男性中發(fā)病更為普遍。
　　2 生理
　　2.1 雄性激素的生理功能
　　《指南》更加詳細(xì)地闡述了雄性激素的生理功能，是男性正常發(fā)育過程中必不可少的。未分化的性腺發(fā)育成胎兒睪丸需要通過多個基因的表達(dá)，包括決定性別的Y染色體（SRY基因復(fù)合體）和SOX基因。胎兒睪丸產(chǎn)生三種激素：睪酮、胰島素樣肽3（insulin-like peptide 3，INSL3）和抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）。睪酮有助于中腎管（Wolffian duct）的穩(wěn)固和附睪、輸精管、精囊的形成，AMH促使苗勒管退化，INSL3、AMH和睪酮調(diào)節(jié)睪丸下降。睪酮促進(jìn)了前列腺、陰莖和陰囊的發(fā)育。在這些器官中睪酮被5α-還原酶被轉(zhuǎn)化為更有效的代謝產(chǎn)物5α-雙氫睪酮（5α-dihydrotestosterone，5α-DHT）。睪丸內(nèi)睪酮可維持精子發(fā)生過程并抑制生殖細(xì)胞凋亡，但表面上不直接作用于生殖細(xì)胞，而是通過AR作用于Sertoli細(xì)胞并影響生精管道的微環(huán)境。睪酮也可以通過芳香化酶代謝成雌二醇，雌二醇對男性骨質(zhì)礦化是必不可少的。睪酮的產(chǎn)生，在胎兒期受到胎盤產(chǎn)生的絨毛膜促性腺激素（HCG）的抑制，出生后受到垂體分泌的黃體生成素（luteinising hormone，LH）的抑制。但在出生后幾個月內(nèi)（微小青春期）血清睪酮水平就可以迅速達(dá)到成人水平。此后，直到青春期睪酮都處于低水平，青春期開始后，在下丘腦促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）的分泌作用下，產(chǎn)生促性腺激素，并引起睪酮產(chǎn)生、男性性征發(fā)育和精子發(fā)生。
　　2.2 雄激素受體
　　睪酮通過位于靶細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中的雄激素受體（AR）發(fā)揮其作用。AR基因位于X染色體上（Xq 11-12），其缺陷和突變可導(dǎo)致男性性發(fā)育不良（disorder of sexual development，DSD），不太嚴(yán)重的突變可能導(dǎo)致輕度的雄激素抵抗和男性不育。雄激素敏感性可能受AR基因外顯子1中胞嘧啶-腺嘌呤-鳥嘌呤（cytosine-adenine-guanine，CAG）擴(kuò)增的長度的影響。較短的擴(kuò)增與前列腺疾病的風(fēng)險增加相關(guān)，較長的擴(kuò)增與組織中的雄激素作用下降有關(guān)。即使在正常的睪酮水平的情況下，CAG擴(kuò)增的數(shù)量也可能影響雄激素的作用。
　　3 病因?qū)W與分類
　　性腺功能減退由于睪丸功能障礙引起，或者是由下丘腦-垂體-性腺軸的一個或多個環(huán)節(jié)的功能障礙導(dǎo)致。可根據(jù)功能障礙的層面（睪丸、下丘腦和垂體、下丘腦/垂體和性腺、雄性激素靶器官）將男性性腺功能減退分為睪丸源性男性性腺功能減退（原發(fā)性性腺功能減退）、下丘腦-垂體源性男性性腺功減退（繼發(fā)性性腺功減退）、由下丘腦/垂體和性腺的混合功能障礙引起的男性性腺功能減退（成人期發(fā)病的性腺功能減退，也被稱為遲發(fā)性性腺功能減退癥和年齡相關(guān)性性腺功能減退癥）、由雄激素靶器官缺陷導(dǎo)致的男性性腺功能減退癥。其中原發(fā)性睪丸障礙是性腺功能減退最常見的原因，可導(dǎo)致睪酮水平低，精子發(fā)生障礙和促性腺激素升高（高LH和FSH）。繼發(fā)性性腺功減退是青春期延遲的最常見原因?！吨改稀分赋?，對性腺功能減退癥進(jìn)行分類具有治療意義。建議通過LH和FSH水平來區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退，不僅可以對患者進(jìn)行評估，對治療有指導(dǎo)意義，還可以對患者相關(guān)的健康問題及不育癥進(jìn)行鑒別（證據(jù)水平1b，推薦級別B）。
　　4 診斷評估
　　性腺功能減退癥診斷的依據(jù)是由雄激素缺乏引起的持續(xù)存在的癥狀和體征以及使用可靠方法測定的持續(xù)的睪酮水平低下（至少兩次檢測）。應(yīng)該指出的是，隨著時間的推移，有一大部分人從繼發(fā)性性腺功能減退癥中恢復(fù)，在對沒有明確下丘腦或垂體疾病的患者進(jìn)行睪酮治療時，重新評估顯得非常重要。
　　4.1 臨床癥狀和實驗室檢查
　　《指南》指出血液循環(huán)中雄激素水平低下，可能與患者的臨床癥狀和體征相關(guān)聯(lián)?！吨改稀穼⒛行孕韵俟δ軠p退的臨床癥狀分為三類。
　　性腺功能減退的中老年男性最常見的癥狀是性欲降低、性活動減少、勃起功能障、情緒變化和體能下降，其他與睪酮下降相關(guān)的因素是肥胖和身體健康狀況欠佳。雄激素缺乏的癥狀和體征的變化取決于發(fā)病年齡，病程和缺乏的嚴(yán)重程度?！吨改稀方ㄗh在睪酮水平與癥狀不一致的情況下，應(yīng)分析游離睪酮（free testosterone，F(xiàn)T）水平。至少需要評估兩次，如果差異> 20％，應(yīng)該進(jìn)一步評估。性腺功能能減退癥并不總是有明顯的睪酮水平低下，為了區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退癥，以及確定成年男性性腺功能減退，需要測定血清LH水平。最好在30d內(nèi)，在禁食狀態(tài)下進(jìn)行兩次血清LH和睪酮水平的測定。對于激素水平的監(jiān)測不再局限于7點到9點，而是要求在7點到11點進(jìn)行。
　　4.2 病史和問卷調(diào)查
　　對于性腺功能減退的問卷調(diào)查表較多，比如ADAM（androgen deficiency in aging males）問卷、PADAM（partial androgen deficiency in aging males）問卷、AMS（aging male symptoms scale）問卷、MMAS（massachusetts male aging survey）問卷等，但新版的《指南》指出，已出版的問卷調(diào)查并不可靠，特異性較低，對疾病的診斷效果不高。在病史采集的過程中，評估和排除系統(tǒng)性疾病、營養(yǎng)不良和消化不良的體征以及持續(xù)的急性疾病非常重要的，還需要積極詢問患者的治療用藥史。
　　4.3 體格檢查
　　《指南》建議對體重指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比（或腹部矢狀直徑）、體毛、男性型脫發(fā)、男性乳房發(fā)育的大小、睪丸大小（用睪丸測量計或超聲波測量）進(jìn)行評估，還應(yīng)包括陰莖以及前列腺的直腸指檢（digital rectal examination，DRE）。《指南》認(rèn)為，男性性腺功能減退癥的診斷基于雄激素缺乏癥的癥狀和體征，同時伴有持續(xù)性的血清睪酮水平下降（證據(jù)水平3，推薦級別C）。建議在早上在禁食狀態(tài)下11點前進(jìn)行睪酮監(jiān)測（證據(jù)水平1，推薦級別A）；用可靠的方法至少檢測兩次總睪酮。對于總睪酮水平接近正常值低限（8~12 nmol / L）、懷疑或已知的性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）水平異常者需行游離睪酮檢測（證據(jù)水平1，推薦級別A）；常規(guī)對睪酮缺乏的疾病或治療過程進(jìn)行睪酮水平評估，同時治療可能需要指征。這包括：性功能障礙、2型糖尿病、代謝綜合征、肥胖、垂體腫瘤、繼發(fā)于鞍區(qū)放射以及下丘腦和鞍區(qū)的其他疾病、用抑制睪酮水平的藥物進(jìn)行治療-例如皮質(zhì)類固醇和阿片劑、中度至嚴(yán)重慢性阻塞性肺病、不育、骨質(zhì)疏松癥或低創(chuàng)傷性骨折、艾滋病毒感染與肌肉減少癥（證據(jù)水平2，推薦級別B）。分析LH血清水平以區(qū)別原發(fā)性和繼發(fā)性性腺功能減退癥（證據(jù)水平2，推薦級別A）。
　　4.4 臨床結(jié)局
　　性腺功能減退癥的臨床結(jié)局，取決于發(fā)病年齡和性腺功能減退的嚴(yán)重程度。
　　4.4.1 產(chǎn)前雄性激素缺乏 在妊娠期的前14周，睪酮水平對于男性外生殖器的正常男性化至關(guān)重要。在這個時期由于AR或LH受體功能不足引起的雄激素缺乏或雄激素抵抗可能導(dǎo)致生殖器異常發(fā)育異常，由于外生殖器明顯異常，診斷為性發(fā)育障礙的患者年齡往往較小。然而，由于青春期發(fā)育延遲，表型譜兩端的患者在兒童期可能被忽視，而在青春期被確診。
　　4.4.2 青春期前雄性激素缺乏 青春期延遲的定義為在14歲時沒有睪丸增大。青春期延遲并不一定表示存在疾病。在嚴(yán)重雄激素缺乏的情況下，青春期前的早發(fā)性性腺功能減退癥的診斷和治療相當(dāng)簡單。常見的臨床表現(xiàn)與體征有青春期延遲、小睪丸、隱睪癥、男子女性型乳房發(fā)育、高音調(diào)聲音、骨骺未閉、線性增長到成年、無睪癥、體毛/面部毛發(fā)稀疏、不育癥、骨量降低、肌肉減少、性欲下降/性活動減少。
　　4.4.3 成年期發(fā)病的性腺功能減退癥 成年期發(fā)病的性腺功能減退癥定義為睪酮缺乏，通常與臨床癥狀或體征有關(guān)，此類患者常有正常的青春發(fā)育期以及正常的男性第二性征。癥狀或體征可能沒有特異性，必須通過激素測定來證實臨床的懷疑。但是個體之間存在較大差異，即使在一個個體內(nèi)，不同靶器官的閾值水平可能不同，雄性激素受體活性可能也與這種差異有關(guān)。對于此類的篩查建議
　　4.4.4 2型糖尿病患者的性腺功能減退 2型糖尿病中男性性腺功能性減退高發(fā)。最常見的治療的癥狀和體征是性功能障礙。據(jù)報道，高達(dá)70％的糖尿病男性勃起功能障礙可能由不同或組合的病因（血管、神經(jīng)、藥物、心理因素）以及性腺功能減退癥引起，約占30％，單獨使用睪酮治療可能不夠，可能需要聯(lián)合使用與PDE5抑制劑。睪酮缺乏與2型糖尿病男性的心血管危險因素相關(guān)，一些研究中發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療（testosterone replacement therapy，TRT）可以改善胰島素抵抗，控制血糖，減少身體脂肪和腰圍，降低總膽固醇和低密度脂蛋白、脂蛋白a，并且可能使低密度脂蛋白輕微降低。有一些證據(jù)表明，TRT可以降低死亡率。
　　5 疾病管理
　　5.1 治療的適應(yīng)癥和禁忌癥
　　睪酮治療旨在恢復(fù)男性生理范圍內(nèi)的睪酮水平，恢復(fù)生理性雄激素的功能和改善生活質(zhì)量，例如幸福感、性功能、肌肉力量和骨礦物質(zhì)密度?！吨改稀方ㄗh，在開始治療前，需進(jìn)行血液、心血管、乳房和前列腺評估（證據(jù)水平1a，推薦級別A），評估心血管危險因素，并優(yōu)化已存在心血管疾病的二級預(yù)防（證據(jù)水平1a，推薦級別A）；在治療期間，應(yīng)監(jiān)測睪酮、血細(xì)胞比容、血紅蛋白和前列腺特異性抗原（prostate-specific antigen，PSA）（證據(jù)水平3，推薦級別A）；謹(jǐn)慎治療已存在心血管疾病、靜脈血栓栓塞或慢性心臟衰竭的男性性腺功能減退癥且需要睪酮治療的患者，通過臨床評估仔細(xì)監(jiān)測，血細(xì)胞比容（不超過0.54），睪酮水平最好保持在正常健康范圍中線（證據(jù)水平1b，推薦級別A）。睪酮治療的主要適應(yīng)癥和主要禁忌癥分別
　　目前有良好的證據(jù)表明睪酮缺乏以及勃起功能障礙是心血管疾病及全因死亡率和心血管疾病死亡率的獨立生物標(biāo)志物，但不一定是原因。在正常范圍內(nèi)的內(nèi)源性睪酮水平與最低死亡風(fēng)險相關(guān)。在預(yù)先存在心血管疾病的男性中，應(yīng)對個體心血管風(fēng)險因素（如生活方式，飲食，運動，吸煙，高血壓，糖尿病，血脂異常）進(jìn)行治療，二級預(yù)防應(yīng)盡可能優(yōu)化。睪丸激素治療已經(jīng)很多年了，直到最近，醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中仍然沒有關(guān)于引起心臟衰竭以外的主要心血管事件（major cardiovascular events，MACE）風(fēng)險增加的臨床研究。相關(guān)研究結(jié)果并不支持睪酮治療與不良心血管事件之間的因果關(guān)系?；仡櫺匝芯匡@示睪丸激素較低的男性經(jīng)睪酮替代治療達(dá)到正常范圍與心肌梗死的減少相關(guān)，而用睪酮治療未達(dá)標(biāo)的男性并未獲益。另一項回顧性研究顯示，睪酮治療沒有增加任何心肌梗死的風(fēng)險。沒有任何證據(jù)表明睪酮治療與靜脈血栓栓塞發(fā)病率增加有關(guān)。但嚴(yán)重慢性心力衰竭仍是男性睪酮治療的禁忌癥，因為液體潴留可能導(dǎo)致病情惡化。有趣的是，睪酮缺乏癥增加了心力衰竭男性的再入院率和死亡率。對于PSA，先前對于睪酮治療可能會增加患前列腺癌的風(fēng)險的擔(dān)心已經(jīng)被許多薈萃分析所反駁。然而，尚缺乏長期有效的數(shù)據(jù)來得出睪酮治療對前列腺癌進(jìn)展是安全的結(jié)論。因此，前列腺監(jiān)測仍然需要進(jìn)行。PSA水平顯著或持續(xù)增加的受試者需要進(jìn)一步檢查以排除前列腺癌。目前的證據(jù)表明，TRT不僅不會惡化下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS），而且性腺功能減退本身就是LUTS/BPH的重要危險因素。考慮到睪酮對精子發(fā)生有抑制作用，對有積極生育需求的男性并不建議使用TRT治療。目前沒有一致的證據(jù)表明睪酮治療與阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnoea，OSA）有關(guān)。也沒有證據(jù)表明睪酮治療可能導(dǎo)致OSA發(fā)病或惡化。
　　5.2 治療的益處
　　《指南》指出，睪酮治療可能會改善癥狀，但許多性腺功能減退的男性患有慢性疾病和肥胖。降低體重，改善生活方式和良好治療并存疾病可以增加睪酮，減少糖尿病和心血管疾病的相關(guān)風(fēng)險（證據(jù)水平2）。睪酮治療可以改善身體組成、骨礦化、代謝綜合征的癥狀、男性性問題、控制糖尿病，記憶力和抑郁癥狀（證據(jù)水平3），但許多性腺功能減退的男性患病和/或肥胖，減肥、改善生活方式和良好的合并疾病的治療比睪酮替代治療更為重要，一項Meta分析還顯示睪酮對心情有顯著的正面影響。在接受睪酮治療的性腺功能減退的男性中，觀察到體重指數(shù)和腰圍減少，血糖和血脂改善（證據(jù)水平2a）。睪酮治療顯示可適度增加性功能低下的男性性功能，有助于改善性腺功能減退的男性對PDE5抑制劑的反應(yīng)，但對睪酮水平正常的男性不是非常有效。近期的觀點認(rèn)為，睪酮治療可以改善低睪酮水平的體弱男性的生活質(zhì)量和體能 。《指南》建議，在開始睪酮治療之前，改善生活方式，減肥并治療并存疾?。ㄗC據(jù)水平3，推薦級別C）；在性功能低下伴有勃起功能障礙的男性患者中，首先以PDE5抑制劑作為一線治療，如果PDE5i治療效果不佳則加入睪酮（證據(jù)水平2，推薦級別A）；在性腺功能低下合并糖尿病的男性考慮睪酮治療（證據(jù)水平2，推薦級別B）。
　　5.3 治療的選擇
　　《指南》介紹了常用睪酮制劑的優(yōu)缺點（常用的有常效的十一酸睪酮、短效的環(huán)戊丙酸睪酮和庚酸睪酮、透皮睪酮制劑。檸檬酸內(nèi)酯目前被用作男性性腺功能減退癥的非適應(yīng)癥的藥物。除了有生育治療指征的患者，HCG治療方法不推薦用于男性性腺功能減退癥的長期治療。盡管證據(jù)有限，雌激素拮抗劑和芳香化酶抑制劑仍是希望生育的性腺功能減退癥患者的進(jìn)一步選擇。對于合成代謝雄激素類固醇（anabolic-androgenic steroids，AAS）導(dǎo)致的低促性腺激素性性腺功能減退可以用HCG和選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（selective oestrogen receptor modulators，SERM）治療病情，直到生殖內(nèi)分泌軸恢復(fù)。

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網(wǎng)址: 2017版EAU《男性性腺功能減退癥指南》 http://www.u1s5d6.cn/newsview540518.html