2020-12-30 BioArt 生物探索

衰老是生命過程的必經(jīng)階段，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前，與腦衰老相關的認知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。

衰老是生命過程的必經(jīng)階段，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前，與腦衰老相關的認知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。正常衰老伴隨著神經(jīng)發(fā)生關鍵區(qū)域——齒狀回神經(jīng)前體細胞數(shù)量的減少。在衰老大腦中，70%以上的新生神經(jīng)前體細胞無法存活和成長為成熟神經(jīng)元，并且大腦認知功能出現(xiàn)進行性減退。衰老這一過程伴隨著機體系統(tǒng)性炎癥的增加，但目前還不清楚在正常腦衰老的過程中，免疫系統(tǒng)是否參與并發(fā)揮了哪些作用。

天津醫(yī)科大學總醫(yī)院劉強課題組在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章Neuroblast senescence in the aged brain augments natural kill cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition，利用經(jīng)典手段，即正常人腦組織結合新型高通量手段，揭示了免疫與腦衰老的關系。

通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記，研究人員發(fā)現(xiàn)以自然殺傷（Natural Killer, NK）細胞為代表的免疫細胞隨著年齡增長在人腦內(nèi)逐漸增加。這些細胞大多位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域，并與神經(jīng)前體細胞臨近 （圖一）。該課題組結合單細胞測序和蛋白質組技術，進一步發(fā)現(xiàn)部分衰老的神經(jīng)前體細胞高表達包括白介素27（IL-27）在內(nèi)的多種衰老相關表型。通過基因編碼和譜系示蹤方法證實，這些免疫因子可以激活并擴增腦內(nèi)聚集的免疫細胞。

此外，RNA測序和免疫篩選等證據(jù)表明，衰老導致神經(jīng)前體細胞表面的主要組織相容性復合體I類分子(MHC-I)下調，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過程中激活免疫監(jiān)視，損傷神經(jīng)前體細胞（圖一）。通過免疫干預清除衰老大腦內(nèi)的免疫細胞，能夠促進神經(jīng)前體細胞的存活并改善認知功能。

圖一、正常腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視造成神經(jīng)發(fā)生受損（圖一來源：Nat Neurosci. 2020 Nov 30. DOI: 10.1038/s41593-020-00745-w）。

過去十年間，國際上對于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)炎癥的研究雖然已經(jīng)取得一些進展，但是在正常衰老這一特殊環(huán)境下，神經(jīng)炎癥是作為“旁觀者”還是“主動參與者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解決的問題。

首先，在衰老過程中，腦內(nèi)為何會有大量免疫細胞侵襲？其次，衰老的大腦作為一個特殊的微環(huán)境對免疫細胞有何種影響？此外，免疫細胞在腦衰老過程中具體發(fā)揮了哪些作用？

為了回答這些科學問題，課題組全面分析衰老大腦內(nèi)免疫細胞的表型和功能，發(fā)現(xiàn)了衰老大腦修飾免疫細胞的器官特異性因子，從而揭示了大腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視的機制，以及免疫細胞對衰老相關的神經(jīng)發(fā)生和認知功能減退的具體影響。在衰老大腦內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域，由于免疫耐受的缺失，導致神經(jīng)前體細胞被以NK細胞為代表的免疫細胞清除（圖二）。這些研究對深入理解炎性衰老，以及探索針對老年疾病中，建立神經(jīng)元前體細胞的免疫耐受并促進其生存，從而為改善神經(jīng)修復和認知功能提供了新的預防及干預策略，具有重要的臨床意義和社會影響力。

圖二、衰老大腦內(nèi)的免疫細胞和神經(jīng)前體細胞。在衰老大腦中的神經(jīng)生發(fā)區(qū)域，由于免疫耐受性的缺失，導致神經(jīng)前體細胞（如圖，具有突起的紫色細胞）被以NK細胞為代表的免疫細胞（如圖，藍色球形細胞）清除（圖二來源：研究團隊）。

原始出處：

Wei-Na Jin, Kaibin Shi, Wenyan He ,et al.Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition . Nat Neurosci. 2021 Jan;24(1):61-73. doi: 10.1038/s41593-020-00745-w. Epub 2020 Nov 30.

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網(wǎng)址: Nat Neurosci :免疫細胞加速正常人腦衰老 http://www.u1s5d6.cn/newsview540737.html