2020-12-30 BioArt 生物探索

衰老是生命過程的必經(jīng)階段，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前，與腦衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。

衰老是生命過程的必經(jīng)階段，而中樞神經(jīng)系統(tǒng)是人體受衰老影響最大的系統(tǒng)之一。目前，與腦衰老相關(guān)的認(rèn)知功能減退已成為老年人健康的巨大威脅。正常衰老伴隨著神經(jīng)發(fā)生關(guān)鍵區(qū)域——齒狀回神經(jīng)前體細(xì)胞數(shù)量的減少。在衰老大腦中，70%以上的新生神經(jīng)前體細(xì)胞無法存活和成長(zhǎng)為成熟神經(jīng)元，并且大腦認(rèn)知功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退。衰老這一過程伴隨著機(jī)體系統(tǒng)性炎癥的增加，但目前還不清楚在正常腦衰老的過程中，免疫系統(tǒng)是否參與并發(fā)揮了哪些作用。

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院劉強(qiáng)課題組在Nature Neuroscience雜志上發(fā)表文章Neuroblast senescence in the aged brain augments natural kill cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition，利用經(jīng)典手段，即正常人腦組織結(jié)合新型高通量手段，揭示了免疫與腦衰老的關(guān)系。

通過比較年輕和年老人腦組織的免疫印記，研究人員發(fā)現(xiàn)以自然殺傷（Natural Killer, NK）細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞隨著年齡增長(zhǎng)在人腦內(nèi)逐漸增加。這些細(xì)胞大多位于腦內(nèi)齒狀回區(qū)域，并與神經(jīng)前體細(xì)胞臨近 （圖一）。該課題組結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序和蛋白質(zhì)組技術(shù)，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)部分衰老的神經(jīng)前體細(xì)胞高表達(dá)包括白介素27（IL-27）在內(nèi)的多種衰老相關(guān)表型。通過基因編碼和譜系示蹤方法證實(shí)，這些免疫因子可以激活并擴(kuò)增腦內(nèi)聚集的免疫細(xì)胞。

此外，RNA測(cè)序和免疫篩選等證據(jù)表明，衰老導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞表面的主要組織相容性復(fù)合體I類分子(MHC-I)下調(diào)，造成免疫耐受缺失，從而在正常腦衰老過程中激活免疫監(jiān)視，損傷神經(jīng)前體細(xì)胞（圖一）。通過免疫干預(yù)清除衰老大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞，能夠促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的存活并改善認(rèn)知功能。

圖一、正常腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視造成神經(jīng)發(fā)生受損（圖一來源：Nat Neurosci. 2020 Nov 30. DOI: 10.1038/s41593-020-00745-w）。

過去十年間，國(guó)際上對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)疾病中神經(jīng)炎癥的研究雖然已經(jīng)取得一些進(jìn)展，但是在正常衰老這一特殊環(huán)境下，神經(jīng)炎癥是作為“旁觀者”還是“主動(dòng)參與者”目前仍不清楚，存在一系列亟待解決的問題。

首先，在衰老過程中，腦內(nèi)為何會(huì)有大量免疫細(xì)胞侵襲？其次，衰老的大腦作為一個(gè)特殊的微環(huán)境對(duì)免疫細(xì)胞有何種影響？此外，免疫細(xì)胞在腦衰老過程中具體發(fā)揮了哪些作用？

為了回答這些科學(xué)問題，課題組全面分析衰老大腦內(nèi)免疫細(xì)胞的表型和功能，發(fā)現(xiàn)了衰老大腦修飾免疫細(xì)胞的器官特異性因子，從而揭示了大腦衰老觸發(fā)免疫監(jiān)視的機(jī)制，以及免疫細(xì)胞對(duì)衰老相關(guān)的神經(jīng)發(fā)生和認(rèn)知功能減退的具體影響。在衰老大腦內(nèi)的神經(jīng)發(fā)生區(qū)域，由于免疫耐受的缺失，導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞被以NK細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞清除（圖二）。這些研究對(duì)深入理解炎性衰老，以及探索針對(duì)老年疾病中，建立神經(jīng)元前體細(xì)胞的免疫耐受并促進(jìn)其生存，從而為改善神經(jīng)修復(fù)和認(rèn)知功能提供了新的預(yù)防及干預(yù)策略，具有重要的臨床意義和社會(huì)影響力。

圖二、衰老大腦內(nèi)的免疫細(xì)胞和神經(jīng)前體細(xì)胞。在衰老大腦中的神經(jīng)生發(fā)區(qū)域，由于免疫耐受性的缺失，導(dǎo)致神經(jīng)前體細(xì)胞（如圖，具有突起的紫色細(xì)胞）被以NK細(xì)胞為代表的免疫細(xì)胞（如圖，藍(lán)色球形細(xì)胞）清除（圖二來源：研究團(tuán)隊(duì)）。

原始出處：

Wei-Na Jin, Kaibin Shi, Wenyan He ,et al.Neuroblast senescence in the aged brain augments natural killer cell cytotoxicity leading to impaired neurogenesis and cognition . Nat Neurosci. 2021 Jan;24(1):61-73. doi: 10.1038/s41593-020-00745-w. Epub 2020 Nov 30.

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網(wǎng)址: Nat Neurosci :免疫細(xì)胞加速正常人腦衰老 http://www.u1s5d6.cn/newsview540737.html