來源丨小柯生命

帕金森病 是一種常見的神經(jīng)退行性疾病，傳統(tǒng)上認為帕金森病是一種運動系統(tǒng)疾病，最明顯的為運動功能減退，顫抖，肢體僵硬。但現(xiàn)在認為，帕金森其實是一種具有多種臨床特征的復雜疾病，除了運動癥狀外，其臨床癥狀還包括神經(jīng)精神性及其他非運動表現(xiàn)，例如情緒紊亂，睡眠紊亂等等。

藥物治療 （L-多巴） 和腦深部電刺激是目前治療帕金森病的主要手段，可以有效地改善肢體震顫等運動癥狀，但是對于非運動癥狀，例如情緒紊亂收效甚微。因此，對于帕金森病中運動以及非運動癥狀機制的研究，可以為帕金森病的治療提供新思路以及新靶點。

2022年6月8日，美國麻省理工學院 馮國平 教授團隊 （張穎博士和 Dheeraj Roy 博士為論文共同第一作者） 在國際頂尖學術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為： Targeting thalamic circuits rescues motor and mood deficits in PD mice 的研究論文 。

通過對丘腦環(huán)路的研究，馮國平團隊 首次揭示了帕金森病中運動以及非運動癥狀的治病機制，發(fā)現(xiàn)了新的可以用于帕金森治療的藥物靶點。 靶向丘腦回路可挽救帕金森病模型小鼠的運動和情緒缺陷。

Parafascicular thalamus （PF） 是丘腦板內(nèi)核群的重要組成部分，因為與運動基底核團的密切聯(lián)系，一般被認為是一個運動相關(guān)的丘腦核團。在帕金森患者的腦部也可以檢測到PF神經(jīng)元大量特異性的衰退。因為缺乏特異有效的操作手段，PF 在以往的研究中長期被忽略，其行為學功能，特別是其在帕金森病中的致病機制，并不明確。

通過新穎的環(huán)路操控技術(shù)以及在體鈣成像的方法，研究團隊首先研究了野生型小鼠中 PF 環(huán)路及其功能，第一次發(fā)現(xiàn)了 PF 中存在三種不同的神經(jīng)元亞群：一類 PF 神經(jīng)元投射到背側(cè)紋狀體 CPu （Caudate Putamen） 調(diào)節(jié)運動功能；一類 PF 神經(jīng)元投射到丘腦下核 STN （Subthalamic nucleus） 調(diào)控運動學習功能；還有一類 PF 神經(jīng)元可以投射到腹側(cè)紋狀體NAc （Nucleus accumbens） 參與抑郁樣行為的產(chǎn)生。有意思的是，通過進一步對 PF→STN 環(huán)路的研究，研究團隊發(fā)現(xiàn)在 STN 中發(fā)現(xiàn)了一群興奮性投射的 PV 神經(jīng)元，而就是這群神經(jīng)元參與了運動學習的功能。

運動功能減退，運動學習能力的降低，以及抑郁樣行為都是帕金森疾病的癥狀，那么，這些不同的 PF 神經(jīng)元亞群及其環(huán)路是否參與了帕金森的致病呢？通過對帕金森病小鼠模型的研究，研究人員發(fā)現(xiàn)三種不同的 PF 環(huán)路均存在不同程度的異常：PF→CPu 環(huán)路在帕金森病小鼠中突觸連接增強；PF→STN 環(huán)路在帕金森病小鼠中突觸可塑性降低；PF→NAc 環(huán)路在帕金森病小鼠中突觸連接減弱。

那么，如果特異性地調(diào)控帕金森病模型小鼠中不同的 PF 環(huán)路，能不能有效改善帕金森病的癥狀呢？研究團隊發(fā)現(xiàn)，用藥理學遺傳的方法特異性抑制投射到 CPu 的 PF 神經(jīng)元，可以長期改善小鼠的運動功能。用光遺傳的方法增強 PF→NAc 環(huán)路的突觸可塑性可以有效改善帕金森病小鼠的運動學習功能。通過在 NAc 投射的 PF 神經(jīng)元中表達一種新型的光敏感蛋白 SOUL，研究人員可以用非損傷的方法改善帕金森病小鼠的抑郁樣行為。

通過光遺傳以及藥理學遺傳的方法，研究人員可以有效改善帕金森病模型小鼠的運動以及非運動癥狀。接下來，研究人員想知道，能不能在不同的 PF 環(huán)路中找到各自的藥物學分子靶點，從而起到治療的作用的呢？

通過一系列研究，他們發(fā)現(xiàn)，不同的乙酰膽堿受體可以表達在不同的 PF 環(huán)路中，使用其特異性的激動劑或者拮抗劑可以有效改善帕金森病小鼠的運動功能，運動學習功能，以及抑郁樣行為。值得一提的是，通過對獼猴的研究，研究人員證實，這些乙酰膽堿受體也在靈長類動物的 PF 環(huán)路中特異性表達。

該研究通過對單一丘腦核團的調(diào)控同時改善了帕金森病的運動以及非運動癥狀，同時揭示了相應(yīng)的分子靶點，為帕金森病的治療提供新思路以及新方向。

論文鏈接 ：

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04806-x

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網(wǎng)址: Nature：麻省理工學院馮國平團隊揭示帕金森病治療新靶點，靶向丘腦回路可挽救帕金森病運動和情緒缺陷 http://www.u1s5d6.cn/newsview555656.html