導讀

【行業(yè)分析】之神經(jīng)刺激器系列，將分析植入式神經(jīng)刺激器技術發(fā)展史、產(chǎn)品分類、市場競爭格局、未來趨勢，并盤點解讀國內(nèi)外典型企業(yè)。本篇著重分析產(chǎn)品的結構組成、技術原理及法規(guī)標準。并逐一介紹DBS、SCS、VNS、SNS等重點產(chǎn)品分類特點、臨床應用及其并發(fā)癥。

植入式神經(jīng)刺激器的結構及組成

植入式神經(jīng)刺激器的整個系統(tǒng)由神經(jīng)刺激器、電極、延伸導線以及患者體外的程控儀組成，其中直接發(fā)揮治療作用的是植入體內(nèi)的部分。

① 神經(jīng)刺激器

一般植入在患者胸前皮下部位，可分為可充電與不可充電兩種類型，能夠按照患者或醫(yī)生通過程控儀的設置發(fā)射脈沖刺激信號，以發(fā)揮治療的作用。

② 延伸導線

用于連接電極與刺激器，具備一定的延展性，以提高患者進行扭轉頭部的動作舒適度。

③ 電極

與鉛筆芯粗細相同，其尖端有一個或多個電極觸點，電極觸點通過醫(yī)生手術植入的方式，被放置在特定的神經(jīng)核團上，利用一個或多個觸點組合來傳播電刺激信號。

④ 患者程控儀

結構與功能均比較簡單，按鍵較少，患者可在家中實現(xiàn)在醫(yī)生設定的安全范圍內(nèi)微調神經(jīng)刺激器的參數(shù)

⑤ 醫(yī)生程控儀

操作與結構較④患者程控儀更為復雜，醫(yī)生可根據(jù)此儀器，以無創(chuàng)的方式來檢查神經(jīng)刺激器的工作狀態(tài)，同時可以按照病情與患者反應來調整合適的信號輸出頻率與參數(shù)，另可獲知植入式神經(jīng)刺激器的電池使用情況。

植入式神經(jīng)刺激器原理

體外控制器和植入體兩個部分通過無線通信方式實現(xiàn)現(xiàn)行傳遞。

工作原理：通過體外控制器選擇刺激信號波形，經(jīng)無線通信模塊向植入體發(fā)送刺激信號的波形類型等參數(shù)信息，而植入體接收到相關參數(shù)，經(jīng)信號控制模塊產(chǎn)生相應的控制信號指導刺激信號發(fā)生模塊產(chǎn)生頻率、極性、脈寬、強度等可變的刺激信號，最后通過生理電極陣列對神經(jīng)進行刺激，同時植入體通過無線通信向體外控制器返回其工作狀態(tài)，并在體外控制器予以顯示。

隨著近幾年微電子和微納米技術的高速發(fā)展，電路的規(guī)模從超大規(guī)模發(fā)展到片上系統(tǒng)，相應的植入式神經(jīng)刺激器實現(xiàn)了與神經(jīng)信號檢測處理電路和神經(jīng)刺激電路混合集成或單片集成。

核心技術包括：

低功耗植入式集成電路設計技術；

RF射頻電路的設計技術；

植入式系統(tǒng)的能量供給技術；

集成電路中微弱信號的提取技術；

數(shù)字信號處理技術；

植入式天線設計；

傳感技術和神經(jīng)電極技術；

植入式系統(tǒng)的制作與封裝技術。

產(chǎn)品分類

1、DBS

“深度腦刺激”（Deep brain stimulation, DBS），DBS技術是一種對大腦進行可逆性調控的手段，它通過手術將電極植入到大腦特定腦區(qū)，發(fā)送一定頻率的電脈沖，對異常的大腦放電進行調控，從而達到改善或治療疾病的目的。由于DBS的整個系統(tǒng)包括電極、脈沖發(fā)生器和導線，和心臟起搏器類似，因此DBS又被稱為“腦起搏器”。

現(xiàn)代腦起搏器由Brice教授發(fā)明，其脈沖發(fā)生器通過手術方式植入患者的鎖骨皮下，導線通過皮下走形進入大腦，一對刺激電極位于顱內(nèi)，又稱中樞型腦起搏器[1]。目前在臨床上應用DBS的患者多屬于帕金森晚期病人，臨床診療流程為早期使用藥物控制，當藥物作用下降和病程進展到后期時選擇植入DBS進行治療。

DBS治療包括手術植入DBS設備與術后程控兩部分。手術較為復雜，需要多個植入硬件設備進行配合操作，同時對醫(yī)生的要求較高，主要包括術前核磁定位計算靶點坐標、術中電生理信號記錄確定靶點位置、刺激電極植入目標靶點、體外臨時電刺激觀察患者肢體運動改善情況，臨時電刺激有效證明電極置入位置準確，最后植入并鏈接脈沖發(fā)生器，手術結束。術后1個月左右，待病人腦內(nèi)情況恢復穩(wěn)定，再用體外程控儀器打開脈沖發(fā)生器，設定刺激參數(shù)，達到病人滿意的治療效果。術后程控期間，若病情進展或變化，還可以體外遙控調整刺激參數(shù)，重新獲得滿意的療效。

臨床上治療帕金森病常用的靶點有丘腦底核（STN）、蒼白球內(nèi)側部（GPi）、丘腦腹中內(nèi)側核（Vim）、腦橋核（pedunculopontinencleus，PPN）。丘腦底核（STN）現(xiàn)已成為治療帕金森的首選靶點[2]，STN與GPi是臨床治療肌張力障礙、Meige綜合征等運動障礙性疾病的主要刺激靶點，治療精神疾病常選擇伏隔核（nucleusaccumbens，NAcc）。目前認為DBS治療帕金森病的可能機制有：①DBS能提高紋狀體去多巴胺的代謝活性，并增加乙酰膽堿M受體從STN轉移到丘腦，提高丘腦乙酰膽堿的濃度；②DBS能增加丘腦、小腦、中腦和皮質區(qū)域的血流量；③DBS能抑制從STN到其他靶點投射的谷氨酸神經(jīng)纖維的活性，降低興奮性神經(jīng)元的過度激活；④DBS能對異常STN神經(jīng)元興奮性的調控，改變相關的聯(lián)系核團的異常功能狀態(tài)，使基底核運動環(huán)路正常調控功能重新恢復[3]。

美國Medtronic公司的“腦起搏器”Activa系統(tǒng)于1997年被批準治療原發(fā)性震顫和帕金森震顫，2002年被批準治療帕金森病，2003年被批準治療肌張力障礙。北京品馳醫(yī)療“腦起搏器”于2013年獲批治療帕金森病，“植入式迷走神經(jīng)刺激器”于2016年獲批治療癲癇。

2、SCS

脊髓電刺激（Spinal Cord Stimulation，SCS）是把一根細電極（條狀或針狀）植入相應階段的脊柱椎管內(nèi)的硬膜外腔，緊鄰脊髓后柱，將電極與植入髂部皮下的神經(jīng)刺激器連接，再用電脈沖對脊髓后柱的傳導和后角感覺神經(jīng)元進行刺激治療，使患者產(chǎn)生麻刺感，起到按摩與刺激作用，可以有效減輕疼痛感。

刺激參數(shù)選擇：脈寬0.2~0.3ms、頻率50~60Hz、電壓強度1.5~1.6V，以患者沒有感到明顯不適為宜。SCS緩解疼痛的確切機制仍不清楚。目前推論的機制有以下幾種：①閘門理論學說，即通過植入脊髓硬膜外間隙的電極傳遞的電刺激，阻斷疼痛信號通過脊髓向大腦傳遞，使疼痛信號無法到達大腦皮質，從而達到控制疼痛的目的；②抑制脊髓灰質背角的廣域神經(jīng)元過度興奮，有實驗表明SCS緩解疼痛影像主要是通過A-β纖維實現(xiàn)；③調節(jié)遞質水平，SCS能促進灰質后角的P物質、5-羥色胺（5-HT）、去甲腎上腺素、甘氨酸和γ-氨基丁酸（gamma-amino butyric acid，GABA）釋放，通過這些遞質對疼痛進行調節(jié)；④通過一致中樞神經(jīng)系統(tǒng)，穩(wěn)定心臟內(nèi)神經(jīng)活動，促進腺苷的釋放實現(xiàn)緩解心絞痛；⑤通過激活背根的傳入纖維從而引起外周降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）釋放，CGRP能夠以前你血管舒張從而緩解缺血性疼痛。

該治療方法易于控制，被廣泛用于臨床，美國FDA許可該療法用于軀干與四肢疼痛治療。SCS已成為當今臨床疼痛領域里的一項重要鎮(zhèn)痛技術。全球每年約有8萬例進行脊髓電刺激治療的患者[4]，總有效率80%[5]。

3、VNS

迷走神經(jīng)刺激（Vagus Nerve Stimulation，VNS）由Penry教授發(fā)明，其脈沖發(fā)生器與DBS類似，也是植入患者左側鎖骨皮下，但導線經(jīng)皮下走形至迷走神經(jīng)，又稱周圍型腦起搏器[6]。VNS通過手術將螺旋式刺激電極觸點纏繞與左側迷走神經(jīng)主干，將電極與脈沖發(fā)生器連接之后。然后在體外調整，設置刺激參數(shù)與模式，使刺激器長期、間斷式放電刺激迷走神經(jīng)。

其原理可能是迷走神經(jīng)分布廣泛，通過孤束核投射到丘腦、杏仁核和前腦，并能夠經(jīng)脊髓網(wǎng)狀結構到大腦皮質。因此VNS可以調節(jié)皮質興奮性，從而控制癲癇發(fā)作。

目前FDA批準的VNS適應癥為：使用1~3種抗癲癇藥物未能有效控制癲癇發(fā)作；部分性發(fā)作或部分性發(fā)作繼發(fā)全面性發(fā)作；多發(fā)病灶或癲癇病灶定位不準。

4、SNS

骶神經(jīng)刺激（Sacral Nerve Stimulation，SNS）又稱為膀胱起搏器，是將一種弱電脈沖連續(xù)施加于特定的骶神經(jīng)(S3或S4)，以此影響神經(jīng)細胞本身的電生理特性，人為激活興奮性或抑制性神經(jīng)通路，調節(jié)異常的骶神經(jīng)反射弧，進而影響和調節(jié)膀胱、尿道括約肌和盆底等骶神經(jīng)支配的區(qū)域，調節(jié)平衡膀胱的儲尿和排尿功能，改善癥狀。

植入式神經(jīng)刺激器臨床應用及并發(fā)癥

表格 1 FDA已批準的適應癥

上述適應癥僅為目前FDA與CE目前已批準的適應癥，但是目前還有很多的適應癥在探索之中，如適用DBS的中風康復、創(chuàng)傷性腦損傷、重度抑郁癥、癡呆。

并發(fā)癥:

DBS：DBS植入手術是在顱骨上打開一個小孔，用以植入電極，另外將有源設備（電池、脈沖發(fā)生器等）植入皮膚下，因此術中可能會出現(xiàn)腦出血、中風、呼吸衰竭等問題；其術后并發(fā)癥主要有癲癇發(fā)作、急性水腫、腦內(nèi)出血和肺栓塞等。DBS 術后硬件相關并發(fā)癥是最常見的非血流動力學并發(fā)癥,主要有皮膚侵蝕、鉛遷移、電極斷裂和失效、其他部件斷裂和失效以及內(nèi)部脈沖發(fā)生器失效等。另一大類的并發(fā)癥是植入物都常見的并發(fā)癥——感染，包含全身感染與植入物感染，已有研究證實其感染率約為1.2%~15.2%[7]。

SCS：SCS并發(fā)癥的發(fā)生率很高，約為35%；雖然發(fā)生率很高，但是實質上能夠威脅到患者生命的并不多，且隨著產(chǎn)品的技術進步，并發(fā)癥的總發(fā)生率會降低。目前主要的并發(fā)癥與對應比率詳見下表：

除上表所述的并發(fā)癥之外，還有一些諸如神經(jīng)根與脊髓損傷、硬腦膜外血腫、皮膚腐蝕等等不太常見的并發(fā)癥。

VNS：VNS手術是在患者胸腔皮下植入脈沖發(fā)生器，并將電極經(jīng)由導線引導至迷走神經(jīng)上。因此在術中，患者可能會出現(xiàn)心動過緩，但發(fā)生率極低，約為千分之一[13]；其次，術后短期內(nèi)，可能會出現(xiàn)氣道損傷和咽喉功能障礙[14]。在術后的兩至三周內(nèi)激活VNS裝置后，患者可能會出現(xiàn)心律失常、聲音改變、呼吸困難、咳嗽、睡眠呼吸暫停等并發(fā)癥[15]。

SNS：FDA總結的SNS植入后的不良事件與并發(fā)癥有：刺激器植入部位的不良反應，如植入部位疼痛（25.8%）、植入部位感染（10.8%）；不舒服的刺激感覺的變化，如觸覺異常（12.5%）、刺激感覺的變化（8.3%）；排泄功能的不良改變，如尿失禁（6.7%）、腹瀉（5%）等等，此外仍有一些發(fā)生率較低的，諸如出血、紅斑、癱瘓等并發(fā)癥[16]。

文章來源：和義廣業(yè)創(chuàng)新平臺

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作者聲明：感謝本文參考資料作者，文中觀點僅供參考，不恰當之處還望包涵指正。

作者：易長城

參考文獻：

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[3]張建寧主編. 高級衛(wèi)生專業(yè)技術資格考試指導用書神經(jīng)外科學高級教程精裝珍藏本[M]. 2015

[4]國產(chǎn)化脊髓刺激器和骶神經(jīng)刺激器或將問世，平均每名患者至少節(jié)約支出5萬元.2017.李路明

[5]脊髓電刺激治療慢性疼痛新進展.2019.王曉雷

[6]劉海波. 生物醫(yī)藥及高性能醫(yī)療器械中國制造2025大眾讀本[M]. 2018

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