來源：醫(yī)藥學(xué)部 發(fā)布日期：2021-10-22 訪問次數(shù)：161

癌癥是困擾人類的一大健康問題。對抗癌癥最普遍的方法是放化療。然而，放化療本身產(chǎn)生的副作用讓患者生活質(zhì)量嚴(yán)重下降，例如奧沙利鉑引起的冷超敏等神經(jīng)病理性疼痛，且目前沒有針對此癥狀的有效防治手段。TRPM8離子通道是人體內(nèi)的低溫與疼痛感受器，TRPM8和其它溫度感受TRP通道的發(fā)現(xiàn)者獲得了2021年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。因此，如何開發(fā)精準(zhǔn)靶向TRPM8離子通道的調(diào)控分子，用以降低鉑類化療藥物誘發(fā)的神經(jīng)病理性疼痛，這是值得深入探究的一個科學(xué)問題。

2021年10月17日，來自浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系的楊帆團(tuán)隊、浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院徐貞仲團(tuán)隊以及東北林業(yè)大學(xué)的楊仕隆團(tuán)隊在Advanced Science雜志上發(fā)表研究論文“Rational design of a modality-specific inhibitor of TRPM8 channel against oxaliplatin-induced cold allodynia”，通過運(yùn)用基于TRPM8結(jié)構(gòu)的熱點(diǎn)中心計算設(shè)計策略，獲得了環(huán)肽抑制劑DeC-1.2。該環(huán)肽特異地抑制TRPM8的配體激活，從而在不影響動物體溫的前提下，實(shí)現(xiàn)對奧沙利鉑引起的冷超敏疼痛的有效鎮(zhèn)痛。

鉑類化療藥物是癌癥化療常用的藥物。然而，使用鉑類化療藥物難免會產(chǎn)生副作用。例如，奧沙利鉑(Oxaliplatin)通常用作結(jié)腸直腸癌和胃癌等許多癌癥治療的一線化療藥物。服用奧沙利鉑的患者中高達(dá)89%會出現(xiàn)急性神經(jīng)毒性，通常表現(xiàn)為患者在正常涼爽的環(huán)境溫度中反而感到極度寒冷且手臂和腿等部位疼痛難忍。這種神經(jīng)病理性癥狀被定義為奧沙利鉑化療誘導(dǎo)的冷痛覺敏化反應(yīng)。目前沒有針對此癥狀的有效防治手段。

TRPM8通道與奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛覺敏化等神經(jīng)病理性過程有關(guān)。TRPM8是一類表達(dá)在傷害性刺激感受神經(jīng)元上的非選擇性陽離子通道。該通道在低于28 ℃的溫度環(huán)境下被激活，因此它是哺乳動物的冷感受器。此外，作為多模態(tài)受體，TRPM8也能被多種物理刺激或化學(xué)配體激活，比如薄荷醇和Icilin 以及跨膜去極化等。在奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛覺敏化小鼠模型中，傷害性背根神經(jīng)節(jié)(DRG)神經(jīng)元中TRPM8通道的表達(dá)水平顯著升高。更重要的是，在TRPM8敲除鼠中，奧沙利鉑的使用沒有使其出現(xiàn)冷痛覺敏化反應(yīng)。因此，TRPM8離子通道是治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛覺敏化反應(yīng)的有效藥物靶點(diǎn)。

那么，TRPM8通道的抑制劑會不會是治療奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛覺敏化反應(yīng)的有效藥物候選呢？前人的研究顯示，單純抑制TRPM8時也許可以緩解冷痛覺敏化反應(yīng)，但是會引起體溫下降、溫度感應(yīng)異常等副作用。由于TRPM8是多模態(tài)受體，大多數(shù)泛模式抑制劑會不加以區(qū)分地抑制TRPM8的多種激活模式，因此，它們往往會使患者基礎(chǔ)體溫下降或者使其冷感覺出現(xiàn)絮亂，這也是目前已知的小分子化合物在臨床試驗(yàn)中屢屢遭敗的重要原因。為了突破此類泛模式抑制劑的短板，一種策略是開發(fā)抑制TRPM8的配體激活而不影響其冷激活的激活模式特異性抑制劑。

隨著結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域的飛速發(fā)展，部分物種的TRPM8通道蛋白高分辨率三維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)已解析。這讓作者有機(jī)會基于靶點(diǎn)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行調(diào)控分子的理性設(shè)計。理性設(shè)計方法耗時較短，經(jīng)濟(jì)成本低且成功率也比傳統(tǒng)篩選方法有所提高。作者在本研究中基于TRPM8的高分辨率三維冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，運(yùn)用熱點(diǎn)中心策略理性設(shè)計獲得了一系列多肽類調(diào)控分子。經(jīng)化學(xué)合成獲得以上設(shè)計類多肽分子后，作者團(tuán)隊開展了從體外、離體以及體內(nèi)不同層次的功能驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)。通過幾輪設(shè)計優(yōu)化和功能驗(yàn)證后，作者團(tuán)隊獲得了一條環(huán)狀短肽DeC-1.2。DeC-1.2在體外電生理驗(yàn)證中能夠高效抑制TRPM8的配體(薄荷醇)激活而不影響其冷激活。HEK細(xì)胞和小鼠DRG神經(jīng)元的體外鈣成像以及Icilin誘導(dǎo)的小鼠濕狗樣顫抖行為實(shí)驗(yàn)等方法進(jìn)一步驗(yàn)證了DeC-1.2的高效靶向性。同時，作者團(tuán)隊運(yùn)用單通道電生理等方法，驗(yàn)證了DeC-1.2的激活模式特異性以及亞基選擇性。最后，DeC-1.2在奧沙利鉑誘導(dǎo)的冷痛覺敏化模型鼠中顯著減弱了模型鼠的冷痛，且DeC-1.2并沒有影響小鼠的基礎(chǔ)體溫。

浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系博士研究生阿爾孜古麗·艾爾肯、浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院博士后謝亞凱以及東北林業(yè)大學(xué)的董文琪博士研究生為該論文的共同第一作者，浙江大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物物理學(xué)系楊帆研究員、浙江大學(xué)腦科學(xué)與腦醫(yī)學(xué)學(xué)院徐貞仲研究員以及東北林業(yè)大學(xué)楊仕隆教授為該論文的共同通訊作者。本研究得到了國家自然科學(xué)基金委、浙江省自然科學(xué)基金委、國家林業(yè)和草原局的資助。

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網(wǎng)址: 楊帆課題組Advanced Science發(fā)文計算設(shè)計靶向TRPM8通道的激活模式特異性環(huán)肽抑制劑 http://www.u1s5d6.cn/newsview632047.html