提到“情緒”和“不孕不育”，我們往往認(rèn)為這是兩個(gè)領(lǐng)域的事。但是，科學(xué)家在腦干發(fā)現(xiàn)了一個(gè)藍(lán)色核團(tuán)，不僅與生殖器官有著直接的神經(jīng)連接，還與焦慮情緒密切相關(guān)…這是咋回事呢？

出品：格致論道講壇

以下內(nèi)容為中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院研究員李蕾演講實(shí)錄：

大家好，我是李蕾，來自中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所、深圳理工大學(xué)生命健康學(xué)院。今天很高興來到格致論道講壇，與大家一起討論“情緒”的話題。

2021年，為了促進(jìn)人口長(zhǎng)期均衡發(fā)展，我國(guó)推出了“三孩”政策。我的研究方向也與這一國(guó)策密切相關(guān)，那就是致力于解決不孕不育的問題。

聽到這里有些觀眾可能要提問題了：老師您是不是講跑題了呀？不是要討論情緒嗎，怎么又繞到不孕不育去了？這不是兩個(gè)領(lǐng)域的事兒?jiǎn)?，情緒是腦科學(xué)，不孕不育是生殖科學(xué)吧？

謝謝您的提醒，這背后有一個(gè)跨度10年的故事，且聽我慢慢向您道來。

一次跨領(lǐng)域的研究啟發(fā)

從碩士研究生開始，我就跟隨著導(dǎo)師開始了不孕不育的研究。不孕不育的原因由男性和女性因素構(gòu)成，女性因素又與輸卵管、子宮、卵巢等器官障礙有關(guān)，還有一部分原因未明。

▲ 用分子生物學(xué)手段研究不孕不育

我們要研究一個(gè)功能的時(shí)候，可以從系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞、細(xì)胞器、生物大分子、分子等等層面進(jìn)行。18年前，我們就從分子生物學(xué)的角度入手，開始了不孕不育的研究。

10年過去，我們一共研究了4個(gè)蛋白靶點(diǎn)。我們發(fā)現(xiàn)了它們?cè)谏诚到y(tǒng)里面的表達(dá)，研究了它們相應(yīng)的功能，并且發(fā)現(xiàn)它們與一定的生殖疾病密切相關(guān)。在這個(gè)過程當(dāng)中，我們也發(fā)表了一系列的學(xué)術(shù)期刊論文，而我也獲得了醫(yī)學(xué)院分子藥學(xué)的博士學(xué)位。

然而我卻感到很氣餒，為什么呢？

因?yàn)榕c生殖功能調(diào)控相關(guān)的蛋白靶點(diǎn)可能有幾百上千個(gè)，而我們只發(fā)現(xiàn)了4個(gè)。這就好像我面前有一個(gè)池塘，里面有成百上千條魚，而我用我的小漁網(wǎng)撈啊撈，10年撈了4個(gè)。這怎么辦呢？

所以故事講到這里，以分子生物學(xué)手段解決不孕不育問題的科研工作者——我，感到焦慮了。好在遇到困難和挑戰(zhàn)的時(shí)候，我們從來都不是孤軍奮戰(zhàn)。

▲ 子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的生物學(xué)靶點(diǎn)

May et al ,2011,Human Reproduction Update

Zondervan et al.,2020, The New England Journal of Medicine

因?yàn)樵诹硗庖粋€(gè)生殖疾病領(lǐng)域也遭遇到同樣的困難。子宮內(nèi)膜異位癥是一種生殖疾病，它表現(xiàn)為慢性盆腔疼痛、不孕等。在2011年和2020年，《人類生殖快訊》和《新英格蘭雜志》這樣的權(quán)威期刊上有綜述和評(píng)論指出：過去幾十年我們用分子生物學(xué)的手段去研究子宮內(nèi)膜異位癥的生物靶點(diǎn)，共發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)，但是實(shí)際上沒有一個(gè)或者一組這樣的生物標(biāo)記物具有臨床效能。

面對(duì)這樣的挑戰(zhàn)我們?cè)撛趺崔k呢？經(jīng)過一段時(shí)間的彷徨，我還是向文獻(xiàn)求助，開始做調(diào)查。我想，也許我們應(yīng)該向成功的案例學(xué)習(xí)，比如近幾年有哪些臨床藥物被應(yīng)用在生殖疾病上？有哪些經(jīng)驗(yàn)我們可以借鑒呢？

▲ 二甲雙胍可以治療多囊卵巢綜合征？

在這些文獻(xiàn)里，我發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍和多囊卵巢綜合征的故事。二甲雙胍是一種在臨床上治療二型糖尿病的藥物，而多囊卵巢綜合征是一種卵巢疾病，它表現(xiàn)為排卵障礙、不孕，而且通常這些患者會(huì)伴隨著肥胖、體重超重的問題。

一開始，臨床醫(yī)生希望用二甲雙胍來治療這些患者的肥胖問題，沒想到意外地發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍之后，這些患者的卵巢功能也得到了改善。

到2008年，中國(guó)《多囊卵巢綜合征診斷與治療專家共識(shí)》里面，就推薦二甲雙胍作為肥胖型多囊卵巢綜合征的治療藥物之一；2010年，歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(huì)以及美國(guó)的生殖醫(yī)學(xué)會(huì)也都推薦二甲雙胍用于這一類型的多囊卵巢綜合征的治療。

所以說，一種代謝類的、用于治療糖尿病的藥物，竟然神奇地用在了生殖疾病的治療當(dāng)中。

我覺得有兩點(diǎn)經(jīng)驗(yàn)可以學(xué)習(xí)：第一點(diǎn)，那就是面對(duì)于不孕不育這樣的問題，我們的科研思路應(yīng)該來源于臨床實(shí)踐；第二點(diǎn)，跨領(lǐng)域的研究，有可能會(huì)帶給我們意外的發(fā)現(xiàn)和成果。

情緒會(huì)與生殖疾病有關(guān)嗎？

已完成：30% //////////

所以，我進(jìn)行了一些文獻(xiàn)調(diào)研，又發(fā)現(xiàn)我們的生殖疾病其實(shí)與負(fù)性情緒障礙密切關(guān)聯(lián)。多囊卵巢綜合征患者、不孕的患者經(jīng)常伴隨著焦慮或者抑郁情緒，甚至與焦慮癥有很強(qiáng)的共患性，而且類似這樣的負(fù)性情緒也會(huì)拖慢相關(guān)的疾病的治療。

▲ 負(fù)性情緒（左）與百多年前發(fā)現(xiàn)的卵巢中的神經(jīng)（右）

另外，進(jìn)一步的文獻(xiàn)調(diào)研發(fā)現(xiàn)，其實(shí)多囊卵巢綜合征這樣的疾病，可能真的不僅僅是卵巢器官的問題，因?yàn)樵诼殉怖锩娴拇_發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)支配的存在。但是，100多年前發(fā)現(xiàn)它的時(shí)候，由于技術(shù)的限制，它的具體的功能并沒有搞清楚。

▲ 從分子生物學(xué)轉(zhuǎn)向跨領(lǐng)域研究

由此，我看到了一個(gè)新的方向。在各種機(jī)緣和幫助下，8年前，我對(duì)自己的研究方向進(jìn)行了大幅度的調(diào)整：從分子生物學(xué)轉(zhuǎn)向了跨領(lǐng)域的研究，從研究局部卵巢的一些蛋白靶點(diǎn)，轉(zhuǎn)向于看大腦和卵巢這兩個(gè)器官之間的相互作用，去研究情緒障礙跟生殖障礙之間的關(guān)聯(lián)。并且希望研究透徹其中的機(jī)制，最終能夠?qū)⑾鄳?yīng)的研究成果應(yīng)用于神經(jīng)調(diào)控，以此治療生殖疾病，并最終提高生育力。

我們開始了新的征程，而首先要解決的問題，是我們的研究都是在實(shí)驗(yàn)室里進(jìn)行的，需要用模式動(dòng)物——小鼠來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。

▲ 小鼠的焦慮樣情緒：曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

第一個(gè)挑戰(zhàn)就是，怎么樣知道小鼠具有情緒障礙呢？我們不可能問它：“你焦慮了嗎？”或者給它一個(gè)調(diào)查問卷讓它來填寫。我們采用的方式就是圖中的方盒子，這是一個(gè)經(jīng)典的小鼠行為學(xué)的范式，叫做曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)。

因?yàn)樾∈筇焐闷嫘膹?qiáng)，喜歡去周圍探索，但是它又害怕光亮、空曠的地方。所以方盒子中間的那個(gè)區(qū)域，對(duì)它來說是一個(gè)既充滿好奇，但是又有點(diǎn)害怕的地方。當(dāng)一只小鼠焦慮的時(shí)候，它就不愿意去到光亮的地方，和我們有時(shí)候情緒比較低落，喜歡窩在被窩里面是一樣。

▲ 小鼠的情緒地圖，正常（左）與焦慮（右）

基于這個(gè)原理，我們繪制了小鼠的情緒地圖。左邊這只小鼠在方盒子里面自由地探索，它表現(xiàn)為“情緒正常”；而右邊這只小鼠不太愿意到中間去，那它就是焦慮了，我們稱之為“焦慮樣的行為”。

調(diào)節(jié)焦慮情緒的“開關(guān)”

已完成：60% //////////

前面提到，卵巢中的神經(jīng)纖維早已被發(fā)現(xiàn)了100多年，可是因?yàn)榧夹g(shù)的限制，我們沒有辦法知道它具體的功能是什么。

非常幸運(yùn)的是，近二三十年，神經(jīng)生物學(xué)和腦科學(xué)在研究技術(shù)工具手段上面取得了突飛猛進(jìn)的進(jìn)步，包括病毒神經(jīng)示蹤、光遺傳學(xué)、在體鈣成像，還有3D模型成像等等。

▲ 神經(jīng)示蹤

神經(jīng)示蹤就像給我們裝上了新的眼睛，讓我們能夠看到神奇的神經(jīng)元以及神經(jīng)元連接之間的結(jié)構(gòu)。

▲ 光遺傳學(xué)

光遺傳學(xué)就好像在神經(jīng)細(xì)胞裝上了一些小的開關(guān)，讓我們可以實(shí)時(shí)操控它的活動(dòng)。

▲ 在體鈣成像

在體鈣成像讓我們能夠在小鼠執(zhí)行各種任務(wù)的時(shí)候，同時(shí)觀察它大腦里面的反應(yīng)：到底有哪些神經(jīng)元被激活了，發(fā)生了什么事情等。

利用這些技術(shù)我們進(jìn)行了一系列的研究。這里展示的是一個(gè)我們沒有發(fā)表的研究成果：我們利用了神經(jīng)示蹤的技術(shù)，首先對(duì)內(nèi)臟器官的神經(jīng)和神經(jīng)末梢進(jìn)行標(biāo)記，目的是為了看清從內(nèi)臟器官到脊髓、再到大腦里面的結(jié)構(gòu)。

標(biāo)記完了以后，為了能夠看見它，我們又對(duì)整個(gè)組織進(jìn)行了透明化，讓它變得像玻璃一樣透明。原來對(duì)我們?nèi)庋蹃碚f不可見的神經(jīng)元，還有神經(jīng)連接就變得可見了。

這張圖上所展示的紅色和綠色的信號(hào)，就是我們想要看到的能夠控制內(nèi)臟器官包括生殖器官在內(nèi)的一些神經(jīng)的路徑。

▲ 藍(lán)斑：情緒相關(guān)中樞靶點(diǎn)之一

經(jīng)過多年的研究，我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)核團(tuán)，它既與我們的生殖器官有著直接的神經(jīng)連接，又與焦慮情緒密切相關(guān)，那就是藍(lán)斑。藍(lán)斑是位于腦干的一個(gè)重要的核團(tuán)，它很小，形狀像個(gè)斑點(diǎn)，因?yàn)樽陨砩氐闹尸F(xiàn)藍(lán)色，所以被稱為藍(lán)斑。

我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)壓力應(yīng)激產(chǎn)生的時(shí)候，這一小撮神經(jīng)元就被激活了。在鈣成像實(shí)驗(yàn)里面，我們能夠看到它的活動(dòng)是在上升的，并且伴隨著小鼠的焦慮樣行為。

▲Li et al., 2018 Current Biology

之后，我們鑒定了它的神經(jīng)元類型，主要是去甲腎上腺素能神經(jīng)元，也就是小框里面所展示的那一粒細(xì)胞。

細(xì)胞上面的那些橙色的標(biāo)記，是我們?cè)谶@些細(xì)胞上面安裝上的“小開關(guān)”，當(dāng)我們操縱這些“小開關(guān)”的時(shí)候，就可以實(shí)時(shí)控制這些神經(jīng)元的電發(fā)放，讓這些神經(jīng)元被激活。這個(gè)時(shí)候，小鼠就會(huì)表現(xiàn)出焦慮樣的行為。

而當(dāng)我們用藥物遺傳學(xué)的方法將這群神經(jīng)元的活動(dòng)壓制住的時(shí)候，它的焦慮樣行為也會(huì)消失。

打個(gè)比方，這一群神經(jīng)元就好像一個(gè)開關(guān)：當(dāng)我們按下開關(guān)，神經(jīng)元被激活，動(dòng)物出現(xiàn)焦慮并伴隨著有負(fù)面的影響；而當(dāng)我們關(guān)閉這類神經(jīng)元的時(shí)候，它的活動(dòng)就會(huì)降低，焦慮樣行為也會(huì)降低。

針對(duì)這一中樞的靶點(diǎn)，我們還會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，也積極地與臨床醫(yī)生展開了合作。近兩年來我們分別想探索一些如怎么優(yōu)化電刺激神經(jīng)調(diào)控來干預(yù)婦科慢性疼痛、用電生理適宜技術(shù)真實(shí)世界研究干預(yù)不孕不育的問題等。

這些相關(guān)的研究都在進(jìn)展當(dāng)中，最終我們希望能夠解析情緒的科學(xué)本質(zhì)，找到情緒障礙跟生殖疾病之間的關(guān)聯(lián)，從而能夠在中樞和外周找到多個(gè)靶點(diǎn)，進(jìn)行神經(jīng)調(diào)控的干預(yù)和治療。

笑口常開，哪怕假笑也可以

已完成：90%//////////

在這里我想跟大家說，好的情緒不但是治病良藥，還是保持健康的秘密武器，所以送給大家一個(gè)調(diào)整情緒的小貼士，那就是“微笑”。

法國(guó)醫(yī)生提香指出，人類真誠(chéng)的笑具有三個(gè)特點(diǎn)：第一，牙齒要露出來；第二，臉頰要提高；第三，眼周要出現(xiàn)皺紋。就像圖片中赫本女士所做的那樣。

大家可以試著來做一下，可能有的朋友會(huì)說：哎呀，生活太難了，這時(shí)候讓我真誠(chéng)地笑，我還真笑不出來呢，這怎么辦呢？

▲ Marmolejo-Ramos et al., 2020

2020年，南澳大利亞大學(xué)的一項(xiàng)調(diào)查表明，給不出真誠(chéng)的笑的時(shí)候，假笑也行，就像這樣，咬住一根鉛筆咧著嘴笑就可以了。

腦科學(xué)領(lǐng)域有一個(gè)面部表情反饋假說，也就是說，我們的情緒不但可以決定表情，我們的表情反過來也可以影響我們的情緒。

當(dāng)我們咧著嘴咬著鉛筆假笑的時(shí)候，我們的面部肌肉就會(huì)“欺騙”我們的大腦，讓大腦以為我們?cè)谛α耍覀內(nèi)艘簿蜁?huì)變得更加積極進(jìn)取了。

希望上面的小貼士能夠幫助到大家，我們更希望能夠通過科研揭示情緒的秘密以及科學(xué)的本質(zhì)，送給大家一個(gè)精神和身體都健康的明天。

祝大家笑口常開，并且記?。骸罢?qǐng)保持心情愉快哦！”

謝謝！

“格致論道”，原稱“SELF格致論道”，是中國(guó)科學(xué)院全力推出的科學(xué)文化講壇，由中國(guó)科學(xué)院計(jì)算機(jī)網(wǎng)絡(luò)信息中心和中國(guó)科學(xué)院科學(xué)傳播局聯(lián)合主辦，中國(guó)科普博覽承辦。致力于非凡思想的跨界傳播，旨在以“格物致知”的精神探討科技、教育、生活、未來的發(fā)展。獲取更多信息。本文出品自“格致論道講壇”公眾號(hào)（SELFtalks），轉(zhuǎn)載請(qǐng)注明公眾號(hào)出處，未經(jīng)授權(quán)不得轉(zhuǎn)載。

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