提到“情緒”和“不孕不育”，我們往往認為這是兩個領域的事。但是，科學家在腦干發(fā)現(xiàn)了一個藍色核團，不僅與生殖器官有著直接的神經(jīng)連接，還與焦慮情緒密切相關…這是咋回事呢？

出品：格致論道講壇

以下內(nèi)容為中國科學院深圳先進技術研究院研究員李蕾演講實錄：

大家好，我是李蕾，來自中國科學院深圳先進技術研究院腦認知與腦疾病研究所、深圳理工大學生命健康學院。今天很高興來到格致論道講壇，與大家一起討論“情緒”的話題。

2021年，為了促進人口長期均衡發(fā)展，我國推出了“三孩”政策。我的研究方向也與這一國策密切相關，那就是致力于解決不孕不育的問題。

聽到這里有些觀眾可能要提問題了：老師您是不是講跑題了呀？不是要討論情緒嗎，怎么又繞到不孕不育去了？這不是兩個領域的事兒嗎，情緒是腦科學，不孕不育是生殖科學吧？

謝謝您的提醒，這背后有一個跨度10年的故事，且聽我慢慢向您道來。

一次跨領域的研究啟發(fā)

從碩士研究生開始，我就跟隨著導師開始了不孕不育的研究。不孕不育的原因由男性和女性因素構成，女性因素又與輸卵管、子宮、卵巢等器官障礙有關，還有一部分原因未明。

▲ 用分子生物學手段研究不孕不育

我們要研究一個功能的時候，可以從系統(tǒng)、器官、組織、細胞、細胞器、生物大分子、分子等等層面進行。18年前，我們就從分子生物學的角度入手，開始了不孕不育的研究。

10年過去，我們一共研究了4個蛋白靶點。我們發(fā)現(xiàn)了它們在生殖系統(tǒng)里面的表達，研究了它們相應的功能，并且發(fā)現(xiàn)它們與一定的生殖疾病密切相關。在這個過程當中，我們也發(fā)表了一系列的學術期刊論文，而我也獲得了醫(yī)學院分子藥學的博士學位。

然而我卻感到很氣餒，為什么呢？

因為與生殖功能調(diào)控相關的蛋白靶點可能有幾百上千個，而我們只發(fā)現(xiàn)了4個。這就好像我面前有一個池塘，里面有成百上千條魚，而我用我的小漁網(wǎng)撈啊撈，10年撈了4個。這怎么辦呢？

所以故事講到這里，以分子生物學手段解決不孕不育問題的科研工作者——我，感到焦慮了。好在遇到困難和挑戰(zhàn)的時候，我們從來都不是孤軍奮戰(zhàn)。

▲ 子宮內(nèi)膜異位癥相關的生物學靶點

May et al ,2011,Human Reproduction Update

Zondervan et al.,2020, The New England Journal of Medicine

因為在另外一個生殖疾病領域也遭遇到同樣的困難。子宮內(nèi)膜異位癥是一種生殖疾病，它表現(xiàn)為慢性盆腔疼痛、不孕等。在2011年和2020年，《人類生殖快訊》和《新英格蘭雜志》這樣的權威期刊上有綜述和評論指出：過去幾十年我們用分子生物學的手段去研究子宮內(nèi)膜異位癥的生物靶點，共發(fā)現(xiàn)了100多個，但是實際上沒有一個或者一組這樣的生物標記物具有臨床效能。

面對這樣的挑戰(zhàn)我們該怎么辦呢？經(jīng)過一段時間的彷徨，我還是向文獻求助，開始做調(diào)查。我想，也許我們應該向成功的案例學習，比如近幾年有哪些臨床藥物被應用在生殖疾病上？有哪些經(jīng)驗我們可以借鑒呢？

▲ 二甲雙胍可以治療多囊卵巢綜合征？

在這些文獻里，我發(fā)現(xiàn)了二甲雙胍和多囊卵巢綜合征的故事。二甲雙胍是一種在臨床上治療二型糖尿病的藥物，而多囊卵巢綜合征是一種卵巢疾病，它表現(xiàn)為排卵障礙、不孕，而且通常這些患者會伴隨著肥胖、體重超重的問題。

一開始，臨床醫(yī)生希望用二甲雙胍來治療這些患者的肥胖問題，沒想到意外地發(fā)現(xiàn)，在服用二甲雙胍之后，這些患者的卵巢功能也得到了改善。

到2008年，中國《多囊卵巢綜合征診斷與治療專家共識》里面，就推薦二甲雙胍作為肥胖型多囊卵巢綜合征的治療藥物之一；2010年，歐洲人類生殖與胚胎學會以及美國的生殖醫(yī)學會也都推薦二甲雙胍用于這一類型的多囊卵巢綜合征的治療。

所以說，一種代謝類的、用于治療糖尿病的藥物，竟然神奇地用在了生殖疾病的治療當中。

我覺得有兩點經(jīng)驗可以學習：第一點，那就是面對于不孕不育這樣的問題，我們的科研思路應該來源于臨床實踐；第二點，跨領域的研究，有可能會帶給我們意外的發(fā)現(xiàn)和成果。

情緒會與生殖疾病有關嗎？

已完成：30% //////////

所以，我進行了一些文獻調(diào)研，又發(fā)現(xiàn)我們的生殖疾病其實與負性情緒障礙密切關聯(lián)。多囊卵巢綜合征患者、不孕的患者經(jīng)常伴隨著焦慮或者抑郁情緒，甚至與焦慮癥有很強的共患性，而且類似這樣的負性情緒也會拖慢相關的疾病的治療。

▲ 負性情緒（左）與百多年前發(fā)現(xiàn)的卵巢中的神經(jīng)（右）

另外，進一步的文獻調(diào)研發(fā)現(xiàn)，其實多囊卵巢綜合征這樣的疾病，可能真的不僅僅是卵巢器官的問題，因為在卵巢里面的確發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)支配的存在。但是，100多年前發(fā)現(xiàn)它的時候，由于技術的限制，它的具體的功能并沒有搞清楚。

▲ 從分子生物學轉向跨領域研究

由此，我看到了一個新的方向。在各種機緣和幫助下，8年前，我對自己的研究方向進行了大幅度的調(diào)整：從分子生物學轉向了跨領域的研究，從研究局部卵巢的一些蛋白靶點，轉向于看大腦和卵巢這兩個器官之間的相互作用，去研究情緒障礙跟生殖障礙之間的關聯(lián)。并且希望研究透徹其中的機制，最終能夠?qū)⑾鄳难芯砍晒麘糜谏窠?jīng)調(diào)控，以此治療生殖疾病，并最終提高生育力。

我們開始了新的征程，而首先要解決的問題，是我們的研究都是在實驗室里進行的，需要用模式動物——小鼠來進行實驗。

▲ 小鼠的焦慮樣情緒：曠場實驗

第一個挑戰(zhàn)就是，怎么樣知道小鼠具有情緒障礙呢？我們不可能問它：“你焦慮了嗎？”或者給它一個調(diào)查問卷讓它來填寫。我們采用的方式就是圖中的方盒子，這是一個經(jīng)典的小鼠行為學的范式，叫做曠場實驗。

因為小鼠天生好奇心強，喜歡去周圍探索，但是它又害怕光亮、空曠的地方。所以方盒子中間的那個區(qū)域，對它來說是一個既充滿好奇，但是又有點害怕的地方。當一只小鼠焦慮的時候，它就不愿意去到光亮的地方，和我們有時候情緒比較低落，喜歡窩在被窩里面是一樣。

▲ 小鼠的情緒地圖，正常（左）與焦慮（右）

基于這個原理，我們繪制了小鼠的情緒地圖。左邊這只小鼠在方盒子里面自由地探索，它表現(xiàn)為“情緒正?！保欢疫呥@只小鼠不太愿意到中間去，那它就是焦慮了，我們稱之為“焦慮樣的行為”。

調(diào)節(jié)焦慮情緒的“開關”

已完成：60% //////////

前面提到，卵巢中的神經(jīng)纖維早已被發(fā)現(xiàn)了100多年，可是因為技術的限制，我們沒有辦法知道它具體的功能是什么。

非常幸運的是，近二三十年，神經(jīng)生物學和腦科學在研究技術工具手段上面取得了突飛猛進的進步，包括病毒神經(jīng)示蹤、光遺傳學、在體鈣成像，還有3D模型成像等等。

▲ 神經(jīng)示蹤

神經(jīng)示蹤就像給我們裝上了新的眼睛，讓我們能夠看到神奇的神經(jīng)元以及神經(jīng)元連接之間的結構。

▲ 光遺傳學

光遺傳學就好像在神經(jīng)細胞裝上了一些小的開關，讓我們可以實時操控它的活動。

▲ 在體鈣成像

在體鈣成像讓我們能夠在小鼠執(zhí)行各種任務的時候，同時觀察它大腦里面的反應：到底有哪些神經(jīng)元被激活了，發(fā)生了什么事情等。

利用這些技術我們進行了一系列的研究。這里展示的是一個我們沒有發(fā)表的研究成果：我們利用了神經(jīng)示蹤的技術，首先對內(nèi)臟器官的神經(jīng)和神經(jīng)末梢進行標記，目的是為了看清從內(nèi)臟器官到脊髓、再到大腦里面的結構。

標記完了以后，為了能夠看見它，我們又對整個組織進行了透明化，讓它變得像玻璃一樣透明。原來對我們?nèi)庋蹃碚f不可見的神經(jīng)元，還有神經(jīng)連接就變得可見了。

這張圖上所展示的紅色和綠色的信號，就是我們想要看到的能夠控制內(nèi)臟器官包括生殖器官在內(nèi)的一些神經(jīng)的路徑。

▲ 藍斑：情緒相關中樞靶點之一

經(jīng)過多年的研究，我們發(fā)現(xiàn)了一個核團，它既與我們的生殖器官有著直接的神經(jīng)連接，又與焦慮情緒密切相關，那就是藍斑。藍斑是位于腦干的一個重要的核團，它很小，形狀像個斑點，因為自身色素的著色呈現(xiàn)藍色，所以被稱為藍斑。

我們發(fā)現(xiàn)，當壓力應激產(chǎn)生的時候，這一小撮神經(jīng)元就被激活了。在鈣成像實驗里面，我們能夠看到它的活動是在上升的，并且伴隨著小鼠的焦慮樣行為。

▲Li et al., 2018 Current Biology

之后，我們鑒定了它的神經(jīng)元類型，主要是去甲腎上腺素能神經(jīng)元，也就是小框里面所展示的那一粒細胞。

細胞上面的那些橙色的標記，是我們在這些細胞上面安裝上的“小開關”，當我們操縱這些“小開關”的時候，就可以實時控制這些神經(jīng)元的電發(fā)放，讓這些神經(jīng)元被激活。這個時候，小鼠就會表現(xiàn)出焦慮樣的行為。

而當我們用藥物遺傳學的方法將這群神經(jīng)元的活動壓制住的時候，它的焦慮樣行為也會消失。

打個比方，這一群神經(jīng)元就好像一個開關：當我們按下開關，神經(jīng)元被激活，動物出現(xiàn)焦慮并伴隨著有負面的影響；而當我們關閉這類神經(jīng)元的時候，它的活動就會降低，焦慮樣行為也會降低。

針對這一中樞的靶點，我們還會進行進一步的研究，也積極地與臨床醫(yī)生展開了合作。近兩年來我們分別想探索一些如怎么優(yōu)化電刺激神經(jīng)調(diào)控來干預婦科慢性疼痛、用電生理適宜技術真實世界研究干預不孕不育的問題等。

這些相關的研究都在進展當中，最終我們希望能夠解析情緒的科學本質(zhì)，找到情緒障礙跟生殖疾病之間的關聯(lián)，從而能夠在中樞和外周找到多個靶點，進行神經(jīng)調(diào)控的干預和治療。

笑口常開，哪怕假笑也可以

已完成：90%//////////

在這里我想跟大家說，好的情緒不但是治病良藥，還是保持健康的秘密武器，所以送給大家一個調(diào)整情緒的小貼士，那就是“微笑”。

法國醫(yī)生提香指出，人類真誠的笑具有三個特點：第一，牙齒要露出來；第二，臉頰要提高；第三，眼周要出現(xiàn)皺紋。就像圖片中赫本女士所做的那樣。

大家可以試著來做一下，可能有的朋友會說：哎呀，生活太難了，這時候讓我真誠地笑，我還真笑不出來呢，這怎么辦呢？

▲ Marmolejo-Ramos et al., 2020

2020年，南澳大利亞大學的一項調(diào)查表明，給不出真誠的笑的時候，假笑也行，就像這樣，咬住一根鉛筆咧著嘴笑就可以了。

腦科學領域有一個面部表情反饋假說，也就是說，我們的情緒不但可以決定表情，我們的表情反過來也可以影響我們的情緒。

當我們咧著嘴咬著鉛筆假笑的時候，我們的面部肌肉就會“欺騙”我們的大腦，讓大腦以為我們在笑了，我們?nèi)艘簿蜁兊酶臃e極進取了。

希望上面的小貼士能夠幫助到大家，我們更希望能夠通過科研揭示情緒的秘密以及科學的本質(zhì)，送給大家一個精神和身體都健康的明天。

祝大家笑口常開，并且記?。骸罢埍３中那橛淇炫?！”

謝謝！

“格致論道”，原稱“SELF格致論道”，是中國科學院全力推出的科學文化講壇，由中國科學院計算機網(wǎng)絡信息中心和中國科學院科學傳播局聯(lián)合主辦，中國科普博覽承辦。致力于非凡思想的跨界傳播，旨在以“格物致知”的精神探討科技、教育、生活、未來的發(fā)展。獲取更多信息。本文出品自“格致論道講壇”公眾號（SELFtalks），轉載請注明公眾號出處，未經(jīng)授權不得轉載。

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