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選擇臨床驗(yàn)證及安全性評(píng)價(jià)過的活菌藥物才真正的選擇了健康

來(lái)源：泰然健康網(wǎng) 時(shí)間：2024年12月19日 04:38

選擇臨床驗(yàn)證及安全性評(píng)價(jià)過的活菌藥物才真正的選擇了健康

發(fā)布時(shí)間:2020-10-15 14:46:49

　　人類腸道內(nèi)存在數(shù)以百萬(wàn)億計(jì)的微生物，統(tǒng)稱為腸道微生態(tài)，它是參與人體許多物質(zhì)代謝的重要環(huán)節(jié)。最近一些研究表明，腸道微生態(tài)與人體健康有著密切的關(guān)系，這引發(fā)了人們?cè)絹?lái)越多的關(guān)注。疾病的發(fā)生通常伴隨著腸道微生態(tài)的改變，而腸道微生態(tài)的變化又會(huì)對(duì)疾病的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要影響。隨著微生態(tài)制品研究不斷升溫，治療領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，如何科學(xué)的評(píng)價(jià)醫(yī)學(xué)應(yīng)用的活菌藥物有效性及安全性，還存在諸多誤區(qū)和缺乏相應(yīng)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。

　　益生菌的定義及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

　　1. 益生菌從廣義角度理解，包括了狹義的益生菌和延伸特定醫(yī)學(xué)應(yīng)用的活菌藥物，2001年，世界糧農(nóng)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)對(duì)益生菌做了如下定義：益生菌是活的微生物，當(dāng)攝入充足的數(shù)量時(shí)，對(duì)宿主產(chǎn)生健康益處。

　　2. 國(guó)際益生元與益生菌科學(xué)協(xié)會(huì)(ISAPP)在2014年發(fā)表的共識(shí)中繼續(xù)認(rèn)可FAO/WHO的定義，并強(qiáng)調(diào)了益生菌菌株的鑒定和安全性評(píng)價(jià)的重要性[1-4]。

　　3. 在ISAPP的共識(shí)中，發(fā)酵食品中的微生物不能直接稱為益生菌，腸道中的有益菌、糞菌移植物及相關(guān)制品也未納入當(dāng)前益生菌的概念。同時(shí)指出，以上食品或制品中的有益微生物，只有在進(jìn)行分離鑒定、安全評(píng)價(jià)及功能實(shí)驗(yàn)之后符合益生菌概念的，才能稱為益生菌。

　　評(píng)價(jià)活菌藥物的有效性及安全性，首先需認(rèn)知菌株的特異性，目前常用的益生菌菌株主要是乳桿菌、雙歧桿菌、芽孢桿菌、腸球菌等。研究表明，不同種屬的菌株，其生理、代謝存在一定差異，對(duì)人體的作用也不盡相同。大量研究表明，同種屬的不同菌株其益生功能也存在著巨大差異。其次，益生菌在不同宿主中發(fā)揮的功能也有一定的差異性。同時(shí)，益生菌的基因組差別較大，即使同種益生菌的不同菌株之間也存在差異性，由于益生菌的生活環(huán)境通常比較復(fù)雜，處于一個(gè)動(dòng)態(tài)的進(jìn)化過程中，會(huì)發(fā)生基因丟失、重復(fù)或者獲得新的基因，因此形成了不同的益生菌菌株。同種益生菌的不同菌株含有或表達(dá)不同的功能基因可以發(fā)揮不同的益生功效。因此，益生菌需要在株的水平上進(jìn)行益生功能的驗(yàn)證和安全性的評(píng)價(jià)，明確菌株的功效。

　　上市微生態(tài)活菌藥物中開展了系統(tǒng)的循證研究及菌株安全性評(píng)價(jià)的代表藥品

　　根據(jù)調(diào)研，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(思連康)開展了系統(tǒng)的安全性評(píng)價(jià)，上市20年在臨床應(yīng)用上發(fā)揮了很大作用。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片已經(jīng)廣泛用于防治新生兒、嬰幼兒、兒童疾病相關(guān)研究100多篇，且寫進(jìn)《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南[10]》作為新生兒及兒童疾病的推薦用藥，并于2020年說(shuō)明書修訂被批準(zhǔn)應(yīng)用于新生兒、嬰幼兒，進(jìn)一步證明了其安全性。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是目前國(guó)內(nèi)比較多菌屬的活菌藥物，含有四種不同菌種和菌屬。

　　2019年中國(guó)藥檢通過基因組學(xué)、分子生物學(xué)、動(dòng)物安全實(shí)驗(yàn)等先進(jìn)技術(shù)對(duì)糞腸球菌 GMCC0460.3株進(jìn)行系統(tǒng)的安全評(píng)價(jià)證實(shí)[5]：未見毒力的表型特征;不含質(zhì)粒、不存在耐藥基因轉(zhuǎn)移問題;對(duì)常見抗生素敏感;約相當(dāng)于臨床使用劑量7.4萬(wàn)倍糞腸球菌 GMCC0460.3株連續(xù)小鼠灌胃3天的毒性試驗(yàn)，證實(shí)安全。

　　2011年中國(guó)藥檢的安全評(píng)價(jià)：約相當(dāng)于臨床使用劑量74萬(wàn)倍蠟樣芽孢桿菌GMCC0460.4株連續(xù)小鼠灌胃3天的毒性試驗(yàn)，證實(shí)安全。

　　2019年昭衍國(guó)內(nèi)GLP實(shí)驗(yàn)室研究證實(shí)：約相當(dāng)于臨床使用劑量444.4倍的糞腸球菌 GMCC0460.3株未見生殖毒性;約相當(dāng)于臨床擬用劑量208倍的糞腸球菌 GMCC0460.3株幼鼠急毒、長(zhǎng)毒安全。

　　1）雙歧桿菌四聯(lián)活菌片與糖尿病及糖尿病便秘

　　北京協(xié)和醫(yī)院聯(lián)合青島市中心醫(yī)院、山東省淄博市中心醫(yī)院、河北省邯鄲市第一醫(yī)院、山東省東營(yíng)市人民醫(yī)院、洛陽(yáng)市第一人民醫(yī)院內(nèi)浙江省湖州市中心醫(yī)院7 個(gè)中心共入選 234 例(試驗(yàn)組 116 例;對(duì)照組 118 例) 觀察雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì) 2 型糖尿病患者便秘治療的有效性和安全性——一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對(duì)照、多中心臨床研究。

　　研究結(jié)果表明：雙歧桿菌四聯(lián)活菌片對(duì)2型糖尿病合并便秘治療8周后完全自發(fā)排便次數(shù)(CSBMs)治療有效率為50.86%，恢復(fù)大便性狀更為有效。試驗(yàn)最終結(jié)論為：雙歧桿菌四聯(lián)活菌片用于糖尿病合并便秘患者，與安慰劑相比，改善便秘療效確切，不良反應(yīng)少[6]。

　　2）雙歧桿菌四聯(lián)活菌片與遷延性、慢性腹瀉

　　北京醫(yī)院國(guó)內(nèi)老年醫(yī)學(xué)中心消化科許樂醫(yī)生進(jìn)行了雙歧桿菌四聯(lián)活菌片治療遷延性、慢性腹瀉的隨機(jī)對(duì)照臨床研究，本研究旨在對(duì)比單藥多菌種復(fù)合制劑與多藥聯(lián)用的療效差異，以期尋找療效肯定、服用方便、總費(fèi)用低廉的微生態(tài)治療方法。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用雙歧桿菌四聯(lián)活菌制劑與三聯(lián)活菌制劑加上單聯(lián)活菌制劑聯(lián)用治療效果相當(dāng)，但是單藥四聯(lián)活菌制劑患者依從性更強(qiáng)且效價(jià)比更優(yōu)[7]。

　　3）雙歧桿菌四聯(lián)活菌片與胃癌切除術(shù)后

　　中國(guó)南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院進(jìn)行，試驗(yàn)納入了男性和女性患者年齡介于37至79 歲，于2017年1月至2018年4月期間罹患胃癌。所有患者在治療前均未接受放療或/和化療，僅接受部分胃切除術(shù)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)一致性。在胃部分切除術(shù)后 3-5 天，患者恢復(fù)飲食(如面條或粥)和服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片7天?；颊甙?1:1 的比例隨機(jī)分為兩組，接受益生菌或安慰劑治療。

　　研究結(jié)果表明，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片顯著降低了炎癥指標(biāo)(白細(xì)胞)，顯著提高了免疫指標(biāo)(淋巴細(xì)胞)和營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)(白蛋白和總蛋白)。此外，胃癌通過增加鏈球菌、胃鏈球菌和普雷沃特氏菌的致病菌數(shù)量，降低益生菌雙歧桿菌的比例，對(duì)胃微生物多樣性有較強(qiáng)的影響。雖然部分胃切除術(shù)顯著改變了腸道微生物的多樣性，但在門水平上服用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片大大降低了厚壁菌門/擬桿菌門的比例。在屬水平上，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片顯著增加了擬桿菌、糞桿菌和枯草桿菌的數(shù)量，降低了鏈球菌的豐富度。因此，我們認(rèn)為雙歧桿菌四聯(lián)活菌片通過改變腸道微生物群，顯著增強(qiáng)患者的免疫反應(yīng)，降低炎癥的嚴(yán)重程度。

　　雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的安全性問題并不是僅僅在實(shí)驗(yàn)室基礎(chǔ)上進(jìn)行論證的，益生菌的安全性得到了大量的臨床數(shù)據(jù)的佐證，分別在細(xì)菌性腸炎、腸易激綜合征[8]、病毒性腸炎、非感染性腹瀉[9]等疾病中進(jìn)行了大量的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)證明雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的安全性，并在各種疾病中證明了其治療效果。雙歧桿菌四聯(lián)活菌片也在各種臨床治療指南中被提及，分別在《益生菌兒科臨床應(yīng)用循證指南》、《中國(guó)微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用專家共識(shí)[11]》中被提及。而且在《循證指南》中推薦治療小兒腹瀉以及化療相關(guān)性腹瀉等疾病中，并在《專家共識(shí)》中，幽門螺旋桿菌相關(guān)性胃炎等疾病的治療也推薦雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的使用。在國(guó)際期刊上面，雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的應(yīng)用也分別在《Journal of Cancer》[12]《Life Sciences》[13]上進(jìn)行了發(fā)表，對(duì)于雙歧桿菌四聯(lián)活菌片的安全性和有效性進(jìn)行了強(qiáng)而有力的論證，因此選擇一種經(jīng)過循證研究驗(yàn)證且安全性評(píng)價(jià)的益生菌產(chǎn)品是非常重要的，而雙歧桿菌四聯(lián)活菌片是國(guó)內(nèi)外都被證明的一種安全性和有效性的活菌藥物。