中國(guó)是全球范圍內(nèi)肝癌發(fā)生率較高的國(guó)家，而且中國(guó)的肝癌病人一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)處在中晚期。因此，多數(shù)患者都會(huì)接受抗腫瘤藥物的系統(tǒng)治療。在應(yīng)用抗腫瘤藥物過程中，部分患者可能會(huì)出現(xiàn)藥物性肝損傷（DILI）。近期，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院茅益民教授分享了“肝癌患者抗腫瘤藥物治療的藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)管理”的報(bào)告，肝膽相照平臺(tái)特將精華整理成文，以饗讀者。

根據(jù)現(xiàn)有指南，中晚期（巴塞羅那分級(jí)）的肝癌病人需要接受抗腫瘤藥物的系統(tǒng)治療。隨著抗腫瘤藥物的研發(fā)不斷進(jìn)展，目前已經(jīng)有包括索拉非尼、侖伐替尼等在內(nèi)的很多抗腫瘤藥物用于肝癌的治療。在肝癌患者的整體管理中，除了關(guān)注抗腫瘤治療藥物的療效，還應(yīng)關(guān)注其不良反應(yīng)，尤其是肝損傷。

根據(jù)注冊(cè)臨床試驗(yàn)中公布的數(shù)據(jù)，一線治療藥物索拉非尼引起的肝損傷發(fā)生率相對(duì)較低，侖伐替尼可達(dá)到7%[1]。目前肝癌一線治療方案中，最受人關(guān)注的是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的治療，報(bào)道的OS可達(dá)到19.2個(gè)月，但該治療方案約有4%的患者會(huì)出現(xiàn)肝損傷[2]。二線治療藥物包括瑞戈非尼、卡博替尼等，均有報(bào)道可導(dǎo)致肝損傷[3]。

此外，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）可導(dǎo)致由免疫介導(dǎo)的肝損傷，不同ICI聯(lián)合或ICI聯(lián)合靶向治療，都可能會(huì)增加肝損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)目前的報(bào)道，肝癌患者接受ICI治療，其肝損傷的發(fā)生率略高于應(yīng)用在其他類型腫瘤患者。典型的PD-（L）1導(dǎo)致的肝損傷表現(xiàn)為ALT/AST升高，而CTLA-4尚可引起ALP/GGT或SB的升高。肝損傷通常發(fā)生在ICI治療后的4-12周[4]，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭。

肝癌患者抗腫瘤藥物治療時(shí)DILI風(fēng)險(xiǎn)管理

肝癌患者抗腫瘤藥物治療時(shí)的DILI風(fēng)險(xiǎn)管理面臨巨大挑戰(zhàn)。主要有以下幾點(diǎn)原因：一是抗腫瘤藥物的不同聯(lián)合治療策略復(fù)雜，導(dǎo)致肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加；二是患者常伴有基礎(chǔ)肝病，一旦出現(xiàn)肝損傷，導(dǎo)致死亡等嚴(yán)重不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)增加；三是肝癌患者使用抗腫瘤藥物后，一旦出現(xiàn)肝損傷，其病因往往難以判斷，給藥物性肝損傷的診斷和鑒別診斷帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)；四是無(wú)法預(yù)測(cè)哪些患者可能會(huì)出現(xiàn)肝損傷。

為更好的管理包括肝癌在內(nèi)的腫瘤患者在接受抗腫瘤治療時(shí)的DILI，茅益民教授團(tuán)隊(duì)及相關(guān)專家學(xué)者啟動(dòng)了相關(guān)指南的制訂工作。

首先，抗腫瘤藥物的合理選擇是控制藥物性肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的重要措施。在抗腫瘤藥物治療前，應(yīng)個(gè)體化仔細(xì)評(píng)估病人。對(duì)特殊的肝癌人群，如患者曾接受肝移植治療，或伴隨自身免疫性疾病，或在治療前已經(jīng)有炎癥性腸病，這類患者在藥物選擇時(shí)更適合靶向治療方案，如索拉非尼或侖伐替尼[5]。

其次，密切監(jiān)測(cè)患者肝功能也是控制風(fēng)險(xiǎn)的有效途徑。在以下情況時(shí)應(yīng)懷疑患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的可能性[6]。

1）基線ALT正?；蚪咏Ｕ撸ˋLT<2xULN），治療中或治療后出現(xiàn)ALT≥5xULN，或ALT≥3xULN合并明顯的肝病相關(guān)癥狀，或ALT≥3xULN以及總膽紅素（TBL）≥2xULN；

2）基線TBL<1.5mg/dl者，治療中或治療后出現(xiàn)TBL≥2.0mg/dl；

3）基線堿性磷酸酶（ALP）正常者，治療中或治療后出現(xiàn)ALP≥2xULN；

4）基線ALT異常者（ALT＞2xULN），治療中或治療后出現(xiàn)ALT≥3x基線水平或達(dá)到500IU/L，或ALT≥2x基線水平合并明顯的肝病相關(guān)癥狀，或ALT≥2x基線水平+TBL≥2xULN；

5）基線TBL≥1.5mg/dl者，治療中或治療后出現(xiàn)TBL≥2x基線水平或達(dá)到3.0mg/dl；

6）基線ALP異常者，治療中或治療后出現(xiàn)ALP≥1.5x基線水平。

一旦出現(xiàn)以上情況，在界定肝損傷的病因時(shí)至少需要考慮到肝癌患者肝損傷的其他常見病因：1）其他肝?。ㄈ缂毙圆《拘愿窝椎龋?）基礎(chǔ)肝病的急性發(fā)作；3）手術(shù)或介入治療相關(guān)；4）肝癌進(jìn)展；5）其他全身伴隨疾病導(dǎo)致的肝損傷。

在排除其他病因，肝損傷很可能是藥物引起時(shí)，應(yīng)盡可能明確引起肝損傷的可疑藥物。在肝癌患者復(fù)雜的臨床治療場(chǎng)景中，明確可疑藥物時(shí)應(yīng)至少排查：1）其他合并藥物引起；2）患者自行服用的中草藥引起；3）靶向治療藥物引起；4）免疫治療引起。

總之，詳細(xì)了解、評(píng)估既往的肝病、肝損傷病史，再激發(fā)和去激發(fā)反應(yīng)等，有助于藥物性肝損傷診斷的最終確定，并明確可疑藥物。

RUCAM量表是目前較公認(rèn)的評(píng)估藥物性肝損傷因果關(guān)系的量表，但是在針對(duì)肝癌病人時(shí)，RUCAM量表的可靠性可能會(huì)下降。此外，還應(yīng)意識(shí)到肝癌患者的基礎(chǔ)肝病可能與藥物性肝損傷的不良預(yù)后相關(guān)[7]。對(duì)于大多數(shù)有慢性肝病基礎(chǔ)的肝癌患者，DILI的識(shí)別、診斷和管理原則可參照美國(guó)2021版指南[8] 。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑致肝臟損傷的處理方法

免疫檢查點(diǎn)抑制劑引起肝臟損傷時(shí)，可遵循ESMO指南進(jìn)行處理[9]：

1）1級(jí)：ALT>1-3xULN，繼續(xù)治療；

2）2級(jí)：ALT：3-5xULN，暫停免疫治療。當(dāng)復(fù)查時(shí)，如果ALT/AST升高，開始口服潑尼松龍1mg/kg治療，一旦改善，激素減量后重新治療。如果沒有改善或加重，考慮甲潑尼龍或等效激素，并永遠(yuǎn)終止免疫治療；

3）3級(jí)：ALT：5-20xULN，停止免疫治療。ALT/AST<400以及膽紅素/INR/白蛋白正常時(shí)，口服潑尼松龍1mg/kg治療，ALT/AST>400或者膽紅素/INR/低白蛋白升高時(shí)，靜脈甲潑尼龍2mg/kg；

4）4級(jí)：ALT>20xULN，靜脈甲潑尼龍 2mg/kg，永久終止治療。

肝癌患者抗腫瘤藥物治療前的評(píng)估

肝癌患者在抗腫瘤藥物治療前應(yīng)做到以下幾點(diǎn)[10]：

1）評(píng)估肝細(xì)胞癌（HCC）分期，明確最佳治療策略；

2）了解既往抗HCC治療史、獲益和不良反應(yīng)，利于制定后續(xù)抗HCC方案，鑒別診斷；

3）評(píng)估基礎(chǔ)肝病，明確病因?qū)W的有效控制，了解既往的肝損傷特點(diǎn)；

4）評(píng)估肝臟功能，明確潛在風(fēng)險(xiǎn)，制定合理治療策略；

5）評(píng)估伴隨疾病，明確潛在風(fēng)險(xiǎn)，合理選擇藥物；

6）獲得基線的肝臟生化，利于治療中監(jiān)測(cè)潛在的肝毒性；

7）獲得基線的影像學(xué)，利于評(píng)估獲益/風(fēng)險(xiǎn)，鑒別診斷 ；

8）合理選擇抗腫瘤藥物，利于控制潛在肝毒性風(fēng)險(xiǎn)；

9）仔細(xì)了解藥品說(shuō)明書，利于風(fēng)險(xiǎn)控制；

10）制定肝臟生化監(jiān)測(cè)計(jì)劃，利于及時(shí)發(fā)現(xiàn)疑似藥物性肝損傷。

肝癌患者抗腫瘤藥物治療的監(jiān)測(cè)與隨訪

在抗腫瘤藥物治療中和后續(xù)隨訪中，應(yīng)做到以下幾點(diǎn)：

1）肝臟生化的按計(jì)劃監(jiān)測(cè)、肝病相關(guān)癥狀體征的監(jiān)測(cè)；

2）疑似藥物性肝損傷者，盡快啟動(dòng)診斷流程，明確診斷，并評(píng)估肝損傷嚴(yán)重程度；

3）評(píng)估藥物性肝損傷事件對(duì)肝臟功能的影響；

4）評(píng)估整體的獲益和風(fēng)險(xiǎn)，做出是否停藥的決策；按現(xiàn)有指南/共識(shí)啟動(dòng)針對(duì)藥物性肝損傷的治療，必要時(shí)多學(xué)科聯(lián)合會(huì)診；

5）對(duì)藥物性肝損傷事件隨訪到肝損傷恢復(fù)或達(dá)到相應(yīng)的臨床結(jié)局，謹(jǐn)慎決策再次使用相同的抗肝腫瘤藥物。

參考文獻(xiàn) 上下滑動(dòng)查看

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專家簡(jiǎn)介

茅益民 教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師

上海市脂肪性肝病診治研究中心主任

國(guó)際醫(yī)學(xué)科學(xué)理事會(huì)（CIOMS）DILI國(guó)際工作組成員

歐洲D(zhuǎn)ILI前瞻隊(duì)列國(guó)際協(xié)作組成員

美國(guó)肝病學(xué)會(huì)國(guó)際委員

中華肝病學(xué)會(huì)藥物性肝病學(xué)組組長(zhǎng)

中國(guó)毒理學(xué)會(huì)臨床毒理分會(huì)副主任委員

中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病分會(huì)全國(guó)委員

上海醫(yī)學(xué)會(huì)肝病?？品謺?huì)前任主任委員

整理：肝膽相照平臺(tái)

審校：茅益民教授

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