首頁資訊茅益民教授：肝癌患者抗腫瘤藥物治療的藥物性肝損傷風險管理

茅益民教授：肝癌患者抗腫瘤藥物治療的藥物性肝損傷風險管理

來源：泰然健康網時間：2024年12月19日 05:20

中國是全球范圍內肝癌發(fā)生率較高的國家，而且中國的肝癌病人一旦發(fā)現(xiàn)多數(shù)處在中晚期。因此，多數(shù)患者都會接受抗腫瘤藥物的系統(tǒng)治療。在應用抗腫瘤藥物過程中，部分患者可能會出現(xiàn)藥物性肝損傷（DILI）。近期，上海交通大學醫(yī)學院附屬仁濟醫(yī)院茅益民教授分享了“肝癌患者抗腫瘤藥物治療的藥物性肝損傷風險管理”的報告，肝膽相照平臺特將精華整理成文，以饗讀者。

根據(jù)現(xiàn)有指南，中晚期（巴塞羅那分級）的肝癌病人需要接受抗腫瘤藥物的系統(tǒng)治療。隨著抗腫瘤藥物的研發(fā)不斷進展，目前已經有包括索拉非尼、侖伐替尼等在內的很多抗腫瘤藥物用于肝癌的治療。在肝癌患者的整體管理中，除了關注抗腫瘤治療藥物的療效，還應關注其不良反應，尤其是肝損傷。

根據(jù)注冊臨床試驗中公布的數(shù)據(jù)，一線治療藥物索拉非尼引起的肝損傷發(fā)生率相對較低，侖伐替尼可達到7%[1]。目前肝癌一線治療方案中，最受人關注的是阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的治療，報道的OS可達到19.2個月，但該治療方案約有4%的患者會出現(xiàn)肝損傷[2]。二線治療藥物包括瑞戈非尼、卡博替尼等，均有報道可導致肝損傷[3]。

此外，免疫檢查點抑制劑（ICI）可導致由免疫介導的肝損傷，不同ICI聯(lián)合或ICI聯(lián)合靶向治療，都可能會增加肝損傷發(fā)生的風險。根據(jù)目前的報道，肝癌患者接受ICI治療，其肝損傷的發(fā)生率略高于應用在其他類型腫瘤患者。典型的PD-（L）1導致的肝損傷表現(xiàn)為ALT/AST升高，而CTLA-4尚可引起ALP/GGT或SB的升高。肝損傷通常發(fā)生在ICI治療后的4-12周[4]，嚴重者可導致肝衰竭。

肝癌患者抗腫瘤藥物治療時DILI風險管理

肝癌患者抗腫瘤藥物治療時的DILI風險管理面臨巨大挑戰(zhàn)。主要有以下幾點原因：一是抗腫瘤藥物的不同聯(lián)合治療策略復雜，導致肝損傷的風險增加；二是患者常伴有基礎肝病，一旦出現(xiàn)肝損傷，導致死亡等嚴重不良結局的風險增加；三是肝癌患者使用抗腫瘤藥物后，一旦出現(xiàn)肝損傷，其病因往往難以判斷，給藥物性肝損傷的診斷和鑒別診斷帶來巨大挑戰(zhàn)；四是無法預測哪些患者可能會出現(xiàn)肝損傷。

為更好的管理包括肝癌在內的腫瘤患者在接受抗腫瘤治療時的DILI，茅益民教授團隊及相關專家學者啟動了相關指南的制訂工作。

首先，抗腫瘤藥物的合理選擇是控制藥物性肝損傷風險的重要措施。在抗腫瘤藥物治療前，應個體化仔細評估病人。對特殊的肝癌人群，如患者曾接受肝移植治療，或伴隨自身免疫性疾病，或在治療前已經有炎癥性腸病，這類患者在藥物選擇時更適合靶向治療方案，如索拉非尼或侖伐替尼[5]。

其次，密切監(jiān)測患者肝功能也是控制風險的有效途徑。在以下情況時應懷疑患者出現(xiàn)藥物性肝損傷的可能性[6]。

1）基線ALT正?；蚪咏Ｕ撸ˋLT<2xULN），治療中或治療后出現(xiàn)ALT≥5xULN，或ALT≥3xULN合并明顯的肝病相關癥狀，或ALT≥3xULN以及總膽紅素（TBL）≥2xULN；

2）基線TBL<1.5mg/dl者，治療中或治療后出現(xiàn)TBL≥2.0mg/dl；

3）基線堿性磷酸酶（ALP）正常者，治療中或治療后出現(xiàn)ALP≥2xULN；

4）基線ALT異常者（ALT＞2xULN），治療中或治療后出現(xiàn)ALT≥3x基線水平或達到500IU/L，或ALT≥2x基線水平合并明顯的肝病相關癥狀，或ALT≥2x基線水平+TBL≥2xULN；

5）基線TBL≥1.5mg/dl者，治療中或治療后出現(xiàn)TBL≥2x基線水平或達到3.0mg/dl；

6）基線ALP異常者，治療中或治療后出現(xiàn)ALP≥1.5x基線水平。

一旦出現(xiàn)以上情況，在界定肝損傷的病因時至少需要考慮到肝癌患者肝損傷的其他常見病因：1）其他肝?。ㄈ缂毙圆《拘愿窝椎龋?；2）基礎肝病的急性發(fā)作；3）手術或介入治療相關；4）肝癌進展；5）其他全身伴隨疾病導致的肝損傷。

在排除其他病因，肝損傷很可能是藥物引起時，應盡可能明確引起肝損傷的可疑藥物。在肝癌患者復雜的臨床治療場景中，明確可疑藥物時應至少排查：1）其他合并藥物引起；2）患者自行服用的中草藥引起；3）靶向治療藥物引起；4）免疫治療引起。

總之，詳細了解、評估既往的肝病、肝損傷病史，再激發(fā)和去激發(fā)反應等，有助于藥物性肝損傷診斷的最終確定，并明確可疑藥物。

RUCAM量表是目前較公認的評估藥物性肝損傷因果關系的量表，但是在針對肝癌病人時，RUCAM量表的可靠性可能會下降。此外，還應意識到肝癌患者的基礎肝病可能與藥物性肝損傷的不良預后相關[7]。對于大多數(shù)有慢性肝病基礎的肝癌患者，DILI的識別、診斷和管理原則可參照美國2021版指南[8] 。

免疫檢查點抑制劑致肝臟損傷的處理方法

免疫檢查點抑制劑引起肝臟損傷時，可遵循ESMO指南進行處理[9]：

1）1級：ALT>1-3xULN，繼續(xù)治療；

2）2級：ALT：3-5xULN，暫停免疫治療。當復查時，如果ALT/AST升高，開始口服潑尼松龍1mg/kg治療，一旦改善，激素減量后重新治療。如果沒有改善或加重，考慮甲潑尼龍或等效激素，并永遠終止免疫治療；

3）3級：ALT：5-20xULN，停止免疫治療。ALT/AST<400以及膽紅素/INR/白蛋白正常時，口服潑尼松龍1mg/kg治療，ALT/AST>400或者膽紅素/INR/低白蛋白升高時，靜脈甲潑尼龍2mg/kg；

4）4級：ALT>20xULN，靜脈甲潑尼龍 2mg/kg，永久終止治療。

肝癌患者抗腫瘤藥物治療前的評估

肝癌患者在抗腫瘤藥物治療前應做到以下幾點[10]：

1）評估肝細胞癌（HCC）分期，明確最佳治療策略；

2）了解既往抗HCC治療史、獲益和不良反應，利于制定后續(xù)抗HCC方案，鑒別診斷；

3）評估基礎肝病，明確病因學的有效控制，了解既往的肝損傷特點；

4）評估肝臟功能，明確潛在風險，制定合理治療策略；

5）評估伴隨疾病，明確潛在風險，合理選擇藥物；

6）獲得基線的肝臟生化，利于治療中監(jiān)測潛在的肝毒性；

7）獲得基線的影像學，利于評估獲益/風險，鑒別診斷；

8）合理選擇抗腫瘤藥物，利于控制潛在肝毒性風險；

9）仔細了解藥品說明書，利于風險控制；

10）制定肝臟生化監(jiān)測計劃，利于及時發(fā)現(xiàn)疑似藥物性肝損傷。

肝癌患者抗腫瘤藥物治療的監(jiān)測與隨訪

在抗腫瘤藥物治療中和后續(xù)隨訪中，應做到以下幾點：

1）肝臟生化的按計劃監(jiān)測、肝病相關癥狀體征的監(jiān)測；

2）疑似藥物性肝損傷者，盡快啟動診斷流程，明確診斷，并評估肝損傷嚴重程度；

3）評估藥物性肝損傷事件對肝臟功能的影響；

4）評估整體的獲益和風險，做出是否停藥的決策；按現(xiàn)有指南/共識啟動針對藥物性肝損傷的治療，必要時多學科聯(lián)合會診；

5）對藥物性肝損傷事件隨訪到肝損傷恢復或達到相應的臨床結局，謹慎決策再次使用相同的抗肝腫瘤藥物。

參考文獻上下滑動查看

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