便秘是一種十分常見的胃腸道問題，與胃腸動力的改變有關(guān)。所謂胃腸動力，是指正常的胃腸蠕動以幫助完成食物的消化和吸收以及食物殘渣向前推進并排出，包括腸收縮活動、腸壁生物力學功能和負責推進腸道內(nèi)容物的腔內(nèi)流動。

在某些情況下，便秘可能被認為是結(jié)腸動力障礙。慢傳輸型便秘可能是由結(jié)腸平滑肌或神經(jīng)支配功能障礙引起的，導致神經(jīng)結(jié)腸動力異常，其主要的病理生理機制被認為是結(jié)腸推進運動模式失調(diào)或缺乏，在某些情況下可能也涉及異常的內(nèi)臟敏感性。

腸道運輸是腸道收縮的功能性結(jié)果，而腸道運輸時間是指腸腔內(nèi)容物穿過胃腸道所需的時間。盡管個體間差異很大，但正常的全腸運輸時間大約為30-40小時。與健康對照組相比，便秘患者的腸道運輸時間增加。

患者通常使用多種方法進行治療，包括補充膳食纖維、瀉藥和處方藥。然而，近一半的患者對目前的治療不滿意，主要是因為缺乏療效和擔心副作用。越來越多的研究開始關(guān)注腸道菌群對腸道功能的重要性以及益生菌對腸動力和便秘的影響。益生菌是攝入足夠數(shù)量對宿主健康有益的活性微生物。研究表明，特定的益生菌可能有助于減少便秘患者甚至不便秘者的腸道運輸時間。

益生菌如何改善便秘呢？

腸腔環(huán)境、免疫系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)都會參與調(diào)節(jié)腸動力。腸道神經(jīng)系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)、腸道分泌、腸道菌群以及發(fā)酵產(chǎn)物相互聯(lián)系，共同調(diào)節(jié)腸動力。任何一個部分出現(xiàn)功能障礙都可能導致腸動力異常，從而導致便秘癥狀。

為了了解益生菌改善腸動力和便秘的作用機制，首先必須了解腸動力的生理學及其在便秘中的病理生理學作用，包括中樞和腸道神經(jīng)系統(tǒng)的作用、腸道菌群及其發(fā)酵以及免疫系統(tǒng)功能。

1、益生菌可能有助于調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使腸動力正常化，從而改善便秘

腸道神經(jīng)系統(tǒng)可以獨立于中樞神經(jīng)系統(tǒng)而發(fā)揮作用，它包含有與腸道正常運動和感覺功能相關(guān)的反射通路。在無菌小鼠中進行的研究表明，腸道細菌的定植是腸道神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和成熟的關(guān)鍵。此外，腸道細菌發(fā)酵所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，比如短鏈脂肪酸或肽，可以刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)并影響腸道運輸。

腸道神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)也可以通過產(chǎn)生5-羥色胺與腸道菌群相互作用。5-羥色胺在腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都可以產(chǎn)生，是一個關(guān)鍵的神經(jīng)遞質(zhì)，在調(diào)節(jié)腸道運動和分泌中起著關(guān)鍵作用。5-羥色胺會刺激局部腸道神經(jīng)反射，啟動腸道分泌和推進運動，并作用于迷走傳入神經(jīng)調(diào)節(jié)收縮活動。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對胃腸動力的控制是通過自主神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）來調(diào)節(jié)的。自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感和副交感神經(jīng)分支都可以通過影響腸道神經(jīng)系統(tǒng)來調(diào)節(jié)腸動力。腸道菌群在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育中也起著至關(guān)重要的作用，它們似乎可以通過微生物-腸嗜鉻細胞-迷走傳入神經(jīng)信號與中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸道相互作用。目前，越來越多的證據(jù)支持雙向“微生物-腸-腦軸”的存在，它在調(diào)節(jié)腸動力中起著關(guān)鍵作用。

利用益生菌調(diào)節(jié)微生物-腸-腦相互作用被認為是治療腸動力障礙的一種新手段。羅伊氏乳桿菌已被證明可以在小鼠中調(diào)節(jié)與大腦溝通的神經(jīng)依賴性運動反射。此外，羅伊氏乳桿菌也在大鼠中被證明通過調(diào)節(jié)影響腸動力的傳入感覺神經(jīng)與腸腦軸相互作用。然而，盡管某些益生菌菌株已經(jīng)被證明可以調(diào)節(jié)人類的大腦活動，但它們通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)對腸動力的影響尚未在人類中進行研究。

羅伊氏乳桿菌也被證明可以有選擇性地增加大鼠腸肌間神經(jīng)元的興奮性，這表明益生菌的作用機制涉及腸道神經(jīng)系統(tǒng)。此外，在一項體外研究中，大腸桿菌Nissle發(fā)酵上清液可以增加人類結(jié)腸平滑肌的最大張力，表明大腸桿菌Nissle可能通過直接刺激平滑肌細胞來影響腸道收縮力。

小結(jié)：腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)都參與腸動力的控制，并且都與腸道菌群相互作用。腸道神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙可導致腸動力受損，進而可能導致腸道癥狀，包括便秘。異常的腸道菌群組成可能導致微生物-腸-腦軸信號破壞，從而導致腸運力的改變。腸動力的改變也可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能缺陷的結(jié)果。益生菌可能有助于調(diào)節(jié)腸道神經(jīng)系統(tǒng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)使腸動力正?；?，從而改善便秘癥狀。

2、益生菌可能通過改變腸腔環(huán)境來改善腸動力，從而緩解便秘

腸腔環(huán)境因素包括腸道菌群及其發(fā)酵、膽汁酸代謝和黏液分泌等等，這些都可能影響腸動力。

腸道菌群

腸道菌群在腸動力中起著至關(guān)重要的作用，無菌小鼠研究表明，與野生型小鼠相比，在缺乏腸道菌群的情況下，胃排空和腸道運輸時間增加。給無菌大鼠重新定植腸道菌群可以幫助腸動力恢復(fù)正常，而定植嗜酸乳桿菌、兩歧雙歧桿菌或梭菌Clostridium tabificum也能使腸動力和腸道運輸時間恢復(fù)正常，然而定植大腸桿菌則會抑制腸肌電活動。

此外，給無菌小鼠重新定植腸道菌群會導致編碼L-谷氨酸轉(zhuǎn)運體、L-谷氨酸脫羧酶、γ-氨基丁酸（腸道神經(jīng)調(diào)節(jié)因子）、囊泡膜結(jié)合蛋白相關(guān)蛋白33（參與神經(jīng)遞質(zhì)釋放的蛋白質(zhì)）、腸γ-肌動蛋白和半胱氨酸豐富分泌蛋白-2的mRNA表達增加了2-5倍，這些都是對腸動力至關(guān)重要的腸道神經(jīng)系統(tǒng)組分，這也表明腸道菌群會影響腸動力。

一項小鼠研究也表明，與無菌小鼠相比，重新定植腸道菌群的小鼠結(jié)腸收縮性更高，腸道運輸時間顯著減少。在同一研究中，聚乙二醇（一種瀉藥）可以進一步減少腸道運輸時間，導致消化鏈球菌科、真桿菌科和厭氧支原體科細菌的相對豐度減少，而洛派丁胺（一種止瀉藥）會增加腸道運輸時間，導致厚壁菌門/擬桿菌門的比例增加和毛螺菌科細菌的相對豐度減少。

補充纖維素（不溶性膳食纖維）也會減少胃腸道運輸時間和改變腸道菌群。飲食引起的腸道菌群組成的變化可能部分是由腸道運輸時間的變化調(diào)節(jié)的，而飲食對腸道運輸時間的影響也可能部分是由于飲食變化引起的腸道菌群功能的改變造成的。

腸道菌群還可以通過模式識別受體（比如Toll樣受體）介導的腸道免疫反應(yīng)間接影響腸動力。在小鼠中，抗生素清除腸道菌群會導致腸道低度炎癥，減少腸道運輸時間，降低自發(fā)收縮幅度。

一些研究調(diào)查了便秘患者和便秘型腸易激綜合征患者的腸道菌群。在成人中，研究一致表明便秘患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌減少，而擬桿菌增加。另有病例對照研究表明，糞便菌群組成與結(jié)腸運輸時間相關(guān)，而結(jié)腸黏膜菌群組成與便秘狀態(tài)相關(guān)，即使在調(diào)整年齡、BMI、飲食和運輸時間后也是如此。更具體地說，放線菌綱、擬桿菌屬、乳球菌屬和羅斯拜瑞氏菌屬細菌的豐度與較快的腸道運輸時間相關(guān)，而棲糞桿菌屬細菌與較慢的腸道運輸時間直接相關(guān)。然而，是腸道菌群失調(diào)導致便秘還是便秘導致了菌群失調(diào)，目前并不清楚。

我們知道，益生菌可以幫助調(diào)節(jié)腸道菌群，但是關(guān)于益生菌對便秘患者腸道菌群的影響的研究還比較少。一些臨床試驗表明，補充某些益生菌可以改善便秘患者的大便頻率，也報道了腸道菌群的改變。

腸道細菌發(fā)酵

腸道細菌發(fā)酵的終產(chǎn)物也會影響腸動力。

例如，腸道菌群產(chǎn)生的趨化肽，比如甲酰-甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸，會刺激腸道神經(jīng)系統(tǒng)和初級傳入神經(jīng)，而細菌內(nèi)毒素LPS可能通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)和腸道平滑肌收縮促進腸道蠕動障礙的發(fā)生。

短鏈脂肪酸也會影響腸道收縮性，大鼠結(jié)腸體外研究顯示，丙酸、丁酸和戊酸可以濃度依賴性的方式誘導中部和遠端結(jié)腸的收縮。短鏈脂肪酸對腸動力的影響有多種機制，例如，體外研究表明，丙酸、丁酸和戊酸會刺激連接腸和/或迷走神經(jīng)的黏膜受體并直接作用于結(jié)腸平滑肌。給大鼠腸腔內(nèi)補充乙酸、丙酸和丁酸的混合物也會導致5-羥色胺濃度增加，從而減少結(jié)腸運輸時間。短鏈脂肪酸對腸動力的影響不依賴于pH值。結(jié)腸輸注酸不會影響腸動力，而輸注含有乙酸、丙酸和丁酸的溶液可以減少腸道運輸時間。

在便秘型腸易激綜合癥患者中，短鏈脂肪酸的含量低于健康對照組；然而，這可能是因為腸道運輸時間變慢，增加了短鏈脂肪酸的吸收。

腸道菌群發(fā)酵的其它產(chǎn)物包括甲烷和氫氣。甲烷作為一種神經(jīng)肌肉遞質(zhì)，會影響腸動力。甲烷可增加犬類實驗動物體內(nèi)模型的小腸運輸時間，也可增加豚鼠體外回腸的肌肉收縮力。同樣，氫氣注入也會增加回腸肌肉收縮力，減少結(jié)腸運輸時間。當然，也有一些研究得到了相反的結(jié)果，所以腸道菌群發(fā)酵產(chǎn)生的這些氣體對腸道肌肉收縮力和腸動力的影響還有待進一步的研究。

一項研究表明，與正常傳輸型便秘者和健康對照者相比，慢傳輸型便秘患者的甲烷呼吸測試呈陽性。研究還表明，功能性便秘患者的甲烷產(chǎn)生要高于便秘型腸易激綜合征患者。一項病例對照研究表明，呼吸甲烷的產(chǎn)生與糞便菌群組成有關(guān)，而與結(jié)腸運輸時間無關(guān)。一項包括18名腸易激綜合征患者的小型研究調(diào)查了甲烷對腸動力的作用機制，產(chǎn)甲烷患者餐后血液5-羥色胺濃度與產(chǎn)氫氣者相比明顯下降，這表明甲烷和腸道神經(jīng)功能之間可能存在一種相互作用。

關(guān)于益生菌在便秘中的作用機制，目前最流行的理論之一是，一些益生菌可能會增加短鏈脂肪酸的濃度，從而使腸動力正?；?。一些關(guān)于各種益生菌菌株的研究表明，這些益生菌改善了便秘相關(guān)的結(jié)果，比如排便頻次、糞便硬度，但是關(guān)于這些益生菌對短鏈脂肪酸產(chǎn)生的影響卻不盡相同，有的顯示出乙酸、丙酸和丁酸的變化，而有的則沒有變化。然而，這些研究測量的是糞便樣本的短鏈脂肪酸濃度，不能反映結(jié)腸中的狀況，而95%的短鏈脂肪酸在結(jié)腸運輸過程中被吸收。

其它腸腔環(huán)境因素

除了腸道菌群和短鏈脂肪酸，其它腸道因素也可能在調(diào)節(jié)腸動力中發(fā)揮作用，比如膽汁酸和黏液。

膽汁酸具有生理瀉藥的作用，可以改變腸腔內(nèi)電解質(zhì)和水的轉(zhuǎn)運。很多年前，有研究發(fā)現(xiàn)在兔子結(jié)腸中使用去氧膽酸可以增加環(huán)形平滑肌的收縮活性。體外研究表明，膽汁酸可以通過腸道神經(jīng)系統(tǒng)以及內(nèi)分泌和旁分泌機制影響腸動力，它們似乎能夠激活腸嗜鉻細胞和腸肌間神經(jīng)元表達的G蛋白偶聯(lián)受體TGR5，并釋放5-羥色胺和降鈣素基因相關(guān)肽。

在膽汁酸代謝方面，便秘患者的特定膽汁酸合成和/或濃度降低，補充鵝去氧膽酸或回腸膽汁酸轉(zhuǎn)運體抑制劑可以減少腸道運輸時間，改善便秘癥狀。值得注意的是，膽汁酸代謝和腸道菌群之間也存在相互作用，因為腸道菌群可以調(diào)節(jié)肝臟膽汁酸的合成，促進初級膽汁酸的解離、脫氫和二羥基化反應(yīng)，增加膽汁酸的化學多樣性。

腸道上皮細胞表面有一層黏液層，它們起到潤滑劑的作用，保護腸道黏膜，但這也促進了糞便的通過。一項研究報告，藥物誘導的便秘大鼠的黏液層厚度減少，這可能阻礙糞便的通過。黏液減少可能是膽堿能功能障礙的結(jié)果，這在一些便秘患者中發(fā)生。相反，一項在洛哌丁胺誘導的便秘大鼠模型中進行的研究表明，使用硫酸多糖誘導腸動力可以增加上皮黏液蛋白的產(chǎn)生和黏液層厚度，這與增加糞便排泄有關(guān)。

目前，關(guān)于補充益生菌對便秘患者的糞便膽汁酸濃度或糞便水含量的影響的結(jié)論還比較少。但是，有研究表明，一種復(fù)合益生菌產(chǎn)品VSL#3可以通過上調(diào)MUC2基因誘導結(jié)腸黏蛋白的產(chǎn)生。VSL#3是一種由4種乳酸桿菌、3種雙歧桿菌和1種鏈球菌組成的，當把這些益生菌菌株單獨進行評價發(fā)現(xiàn)，與雙歧桿菌和鏈球菌相比，乳酸桿菌在促進黏液分泌方面似乎更有效。然而，一項在老年人群中進行的研究顯示，補充羅伊氏乳桿菌和費氏丙酸桿菌4周對黏蛋白分泌沒有影響。這些數(shù)據(jù)表明，不同的益生菌菌株對黏蛋白的產(chǎn)生有不同的影響，這也可能在一定程度上解釋不同研究報道的益生菌對便秘療效的差異。

小結(jié)：腸道菌群及其發(fā)酵產(chǎn)物短鏈脂肪酸可以通過與腸道神經(jīng)系統(tǒng)相互作用影響腸動力，它們在便秘患者中是不平衡的。一些益生菌可能通過影響腸道菌群組成和短鏈脂肪酸的產(chǎn)生來改善腸動力和便秘。膽汁酸代謝和黏液分泌也有助于正常的腸動力，但是兩者似乎都在便秘患者中發(fā)生了改變。益生菌也可能通過影響膽汁酸代謝和黏液分泌來改善便秘。

3、益生菌可能通過影響免疫系統(tǒng)，從而影響腸動力和改善便秘

有證據(jù)表明，腸道黏膜炎癥與感覺和運動功能改變之間存在因果關(guān)系。

腸道病原體感染會對腸道黏膜免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，增加腸動力和誘導腹瀉。例如，巴西鉤蟲感染大鼠會導致腸道縱肌對激動劑的收縮反應(yīng)增加。通過使用皮質(zhì)類固醇抑制炎癥反應(yīng)，增加的肌肉收縮活動會減少。

旋毛蟲感染大鼠會導致細胞因子受體的表達增加，以及隨后平滑肌細胞中COX-2和PGE2表達上調(diào)，它們都參與腸道收縮性的增加。此外，通過免疫反應(yīng)激活肥大細胞與旋毛蟲感染大鼠腸動力障礙的發(fā)生之間有很強的相關(guān)性。在大鼠中，腸道肥大細胞可以改變神經(jīng)反射，調(diào)節(jié)腸腔內(nèi)刺激引起的內(nèi)分泌反應(yīng)。

也有人認為炎癥引起的腸動力改變可能是由于傳入神經(jīng)輸入的改變和自主神經(jīng)系統(tǒng)的不平衡引起的，腸道炎癥也被認為與神經(jīng)變化有關(guān)。事實上，在慢傳輸型便秘患者的直腸活檢中發(fā)現(xiàn)黏膜和粘膜下層腸道神經(jīng)系統(tǒng)中一種叫做物質(zhì)P的神經(jīng)肽水平降低。

對克羅恩病患者手術(shù)切除的空腸、回腸或結(jié)腸樣本的顯微觀察發(fā)現(xiàn)，炎癥可以導致腸道神經(jīng)的形態(tài)和功能變化，甚至在非炎癥的部位也是如此，因此，腸道某一部位的炎癥可能改變另一非炎癥部位的腸動力。

關(guān)于便秘的免疫系統(tǒng)表現(xiàn)的研究很有限。一項研究顯示，便秘患者的腸道通透性受到破壞，使用比沙可啶（一種增加水分吸收和腸動力的刺激性瀉藥）使排便頻次正?；?，可以恢復(fù)正常的腸道通透性。同樣，功能性便秘患者也表現(xiàn)出免疫激活，CD3+、CD4+、CD8+和CD25+ T細胞增多以及淋巴細胞增殖，表明T細胞免疫激活。

少數(shù)研究表明，一些益生菌，比如鼠李糖乳桿菌GG，可以調(diào)節(jié)黏膜免疫屏障，并使炎癥相關(guān)的腸動力障礙正?；?。副干酪乳桿菌可以產(chǎn)生拮抗性代謝產(chǎn)物刺激免疫細胞，比如谷胱甘肽；而布拉酵母菌可以改善腸道上皮細胞的重建。此外，補充乳雙歧桿菌的受試者IFN-α濃度增加，多形核細胞的吞噬能力增強。

小結(jié)：免疫系統(tǒng)可以影響腸動力，一些便秘患者存在明顯的炎癥反應(yīng)。益生菌可能對免疫系統(tǒng)的某些成分具有有益影響，從而影響腸動力，改善便秘。

總結(jié)

腸腔環(huán)境、免疫系統(tǒng)、腸道神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間密切聯(lián)系并控制腸動力，任何一個部分出現(xiàn)功能障礙都可能導致腸動力異常，從而導致便秘癥狀。使用某些特定的益生菌菌株可能通過改變腸腔環(huán)境、免疫系統(tǒng)和腸道及中樞神經(jīng)系統(tǒng)來影響腸動力和腸道分泌，從而為便秘患者提供益處。

許多動物研究表明，不同的益生菌菌株可能對腸動力和便秘有益；然而，人體研究的數(shù)據(jù)仍然有限，因此很難推斷哪種益生菌菌株可能最具臨床療效。一項對14個隨機對照試驗的系統(tǒng)回顧和薈萃分析調(diào)查了益生菌對成人功能性便秘的影響，總的來說，每日服用10^8~3×10^10 CFU的特定益生菌可使腸道運輸時間減少12 h，每周排便次數(shù)增加1.5次，并改善一些便秘相關(guān)癥狀。最重要的是，益生菌的作用具有菌株特異性，不同的益生菌菌株在改善腸道運輸時間、排便頻次和糞便硬度以及腸胃脹氣方面效果不盡相同。盡管迄今為止對于使用益生菌治療便秘癥狀并沒有明確的共識，但是一項對1830名初級保健專業(yè)人員的調(diào)查顯示，18%的人會建議便秘患者使用益生菌，這表明臨床醫(yī)生已經(jīng)開始在臨床實踐中將益生菌作為一種治療選擇。

當然，要充分建立腸腔環(huán)境、免疫系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)對腸動力和便秘的復(fù)雜相互作用，以及不同的益生菌菌株是如何影響它們的，還需要進行更深入的研究。需要進一步的研究來確定哪些益生菌菌株、多大劑量和多長治療時間對便秘特別有效，以及檢查任何潛在的益生菌-飲食相互作用和可能導致對益生菌不同反應(yīng)的個體間差異。即便如此，基于現(xiàn)有的研究結(jié)果，益生菌可以作為改善便秘的一種強有力的輔助手段。

圖片均來自網(wǎng)絡(luò)

參考文獻：Dimidi, E., et al. (2017). "Mechanisms of Action of Probiotics and the Gastrointestinal Microbiota on Gut Motility and Constipation." Adv Nutr 8(3): 484-494.

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