輻照以及大多數(shù)化療藥物作為主要的抗腫瘤手段，通過直接或間接地引起DNA損傷誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。異常調(diào)控的DNA損傷修復(fù)機(jī)制可能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)基因毒性物質(zhì)的超敏或耐受。靶向DNA損傷修復(fù)途徑可提高腫瘤對(duì)治療的敏感性。腫瘤細(xì)胞中增強(qiáng)的糖酵解與腫瘤的輻照抗性存在相關(guān)性。然而，糖酵解，特別是糖酵解代謝中間產(chǎn)物是否直接參與調(diào)控腫瘤細(xì)胞DNA損傷應(yīng)答的過程仍不清楚。

近日，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心 （生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所） 楊巍維 研究組在  Advanced Science 期刊在線發(fā)表了題為：Pyruvate facilitates FACT-mediated γH2AX loading to chromatin and promotes the radiation resistance of glioblastoma 的研究論文、

該研究揭示了 代謝物丙酮酸在腫瘤DNA損傷應(yīng)答中的新功能 ，并闡明了丙酮酸調(diào)控FACT介導(dǎo)γH2AX裝載于染色質(zhì)的新機(jī)制。

這項(xiàng)最新研究表明，糖酵解代謝產(chǎn)物丙酮酸可以通過促進(jìn)組蛋白伴侶FACT復(fù)合體介導(dǎo)γH2AX裝載于染色質(zhì)，加強(qiáng)DNA損傷信號(hào)的傳遞，促進(jìn)損傷DNA的修復(fù)，從而維持腫瘤細(xì)胞在DNA損傷條件下的存活。

機(jī)制上，在DNA損傷時(shí)，AKT1與PKM2產(chǎn)生相互作用并磷酸化PKM2第222位絲氨酸，此磷酸化誘導(dǎo)PKM2與FACT復(fù)合體相互作用。PKM2催化產(chǎn)生的丙酮酸直接結(jié)合于FACT的亞基SSRP1蛋白，并增加了FACT復(fù)合體與游離γH2AX的親和性，促使FACT將更多的γH2AX裝載至染色質(zhì)上，從而招募DNA損傷修復(fù)蛋白復(fù)合物，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞損傷DNA的修復(fù)以及細(xì)胞存活。

在DNA損傷時(shí)，AKT1磷酸化PKM2絲氨酸（S）222位點(diǎn)。磷酸化的PKM2與FACT復(fù)合物相互作用，并提供了局部的丙酮酸。丙酮酸與SSRP1直接結(jié)合，增強(qiáng)FACT復(fù)合物與游離γH2AX的親和性，促進(jìn)FACT將游離γH2AX裝載于染色質(zhì)，從而放大DNA損傷信號(hào)，促進(jìn)DNA損傷修復(fù)。

通過對(duì)大量膠質(zhì)瘤病人樣本進(jìn)行免疫組化分析，PKM2 S222磷酸化和膠質(zhì)瘤的等級(jí)成正相關(guān)，和膠質(zhì)瘤病人的預(yù)后成負(fù)相關(guān)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅建立了腫瘤代謝與DNA損傷應(yīng)答之間的新聯(lián)系，也為提高膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療方法的療效提供了新的策略。

分子細(xì)胞卓越中心楊巍維研究員和梁冀副研究員為該論文的共同通訊作者。楊巍維組博士研究生吳思楊、博士后曹銳修和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院陶幫寶副主任醫(yī)師為該論文的共同第一作者。

論文鏈接 ：

http://doi.org/10.1002/advs.202104055

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